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1 Ritmos Biologicos
 

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    1 Ritmos Biologicos 1 Ritmos Biologicos Document Transcript

    • RITMOS BIOLOGICOS Y MELATONINA RITMOS BIOLÓGICOS 1. RITMOS BIOLOGICOS: DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN Periodicidad Biofísica y Periodicidad Biológica Clasificación de los ritmos biológicos. Parámetros de los ritmos biológicos Tipos de ritmos en función del periodo/frecuencia Ritmos biológicos y ritmos endógenos. El reloj biológico 2. RITMOS CIRCADIANOS. Características y propiedades de los ritmos circadianos Sincronización (‘entrainment’, encarrilamiento). Efecto de la luz. Efecto de la alimentación. Curvas de respuesta de fase Estructura molecular del reloj circadiano El sistema circadiano de los mamíferos El núcleo supraquiasmático del hipotalamo Entrada de información fótica y no fótica Vías de salida de información circadiana. Melatonina.
    • RECONOCIMIENTO DEL TIEMPO EN LOS SERES VIVOS Ciclos circadianos: Luz-oscuridad y temperaturas (Rotación terrestre. P. 24 horas). Ciclos lunares: Alternancia de las mareas, luminosidad del cielo nocturno (Traslación lunar. P. 28 Ciclos circanuales: Diferencias en la intensidad de días). luz, fotoperiodo y temperatura (Traslación terrestre. P. 1 año). Factores cíclicos medioambientales: FOTOPERIODO, Temperatura, Depredadores, Disponibilidad de alimento, Hábitos sociales, etc Organismos Variables biológicas de carácter cíclico: ritmos biológicos Actividad locomotora Ciclos sueño/vigilia Alimentación Reproducción etc Los ritmos biológicos más estudiados son los ritmos circadianos y los anuales
    • Ritmo biológico: variación cíclica de un parámetro biológico que se repite a intervalos regulares de tiempo, siendo por tanto previsible.. Periodo: intervalo de tiempo entre dos acontecimientos idénticos, es decir, es la duración de un ciclo completo. Se denomina como T (periodo del ritmo manifiesto) o t (periodo del ritmo endógeno). Amplitud: diferencia entre el mesor y el valor máximo alcanzado por la variable durante un periodo Mesor: valor medio de la variable a lo largo de un periodo. Acrofase: valor máximo de la variable a lo largo de un periodo. Batifase: valor mínimo de la variable a lo largo de un periodo. Ritmos en Fase: describe la relación temporal entre dos ó más ritmos. Tipos de ritmos biológicos: Según su frecuencia (periodo) Ritmos ULTRADIANOS. Alta frecuencia. T seg< 20 h electroencefalograma, electrocardiograma, respiracion, secreción hormonal pulsatil, fases del sueño. Ritmos CIRCADIANOS. Frecuencia media, 20h< T >28h sueño vigilia, reposo-actividad, componentes de la sangre y orina, procesos metabólicos, secreción hormonal Ritmos INFRADIANOS. Baja frecuencia. T > 28 h ciclo mensutrual. Ritmos CIRCANUALES o ESTACIONALES. T = 325 días reproducción, hibernación CIRCANUAL
    • Según el origen y su relación con los ritmos geofísicos Ritmos NO ENDÓGENOS: el ritmo es respuesta pasiva a las variaciones de un factor ambiental. En su ausencia no hay ritmo. Ritmos ENDOGENOS: generados por estructuras internas del individuo: -Ritmos no geofísico dependientes: ciclos breves (actividad neuronal, latido cardiaco, respiración, secreciones hormonales pulsatiles, fases del sueño,..) -Ritmos geofísico-dependientes: ciclos medios: diarios, semanales, mensuales ciclos largos: estacionales o anuales. En general el término CIRCA- se asocia a la presencia de un ritmo endógeno geofísico-dependiente. Pruebas de un ritmos CIRCA-: Evidencia de la endogenia: el ritmo no es consecuencia pasiva de la oscilacion ambiental Reloj biológico que mantiene la oscilación Parámetros hemáticos Ritmos diarios en fisiología de mamíferos: Parámetros cardiovasculares Bioquímica sanguínea Ciclo sueño:vigilia Ciclo actividad:reposo Ejemplo: parámetros hemáticos Temperatura corporal Digestión y metabolismo Producción de orina Secreción hormonal
    • Ejemplo: parámetros cardiocirculatorios Ejemplo: parámetros digestivos
    • Ejemplo: parámetros metabólicos/hormonales Ejemplo: parámetros metabólicos/hormonales
    • Ejemplo: ritmo de sueño-vigilia/ temperatura corporal Ejemplo: ritmos de secreción hormonal
    • Ritmos diarios de secreción hormonal: alteraciones Ritmos mensuales en fisiología (humanos): Ejemplo: ciclo menstrual en la mujer
    • Ritmos anuales o estacionales en animales Reproducción Ejemplo: reproducción en estacional Crecimiento, masa corporal en especies de fotoperiodo corto Ingesta de alimento Hibernación Ejemplo: hibernación/ ingesta/masa corporal Ciclo reproductivo anual en la oveja Cambios anuales en la ardilla: hibernación, ingesta, masa corporal RITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS Y NO ENDOGENOS RELOJ BIOLOGICO Escherichia coli Ritmo geofísico o Drosophila melamogaster: Ojos ambiental Mamíferos: NSQ Mayoría de peces estudiados: Órgano pineal Ritmos biológicos endógenos Ritmos biológicos no endógenos Vías de salida del reloj Vías de retorno
    • RITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS: aquellos que permanecen en condiciones ambientales constantes. Los ritmos son originados por estructuras/mecanismos endógenos conocidos como relojes/osciladores/marcapasos. Breve historia del reloj biológico Hasta edad media: variaciones rítmicas → cambios en factores ambientales y astronómicos. 1729: D’ortous de Mairan demuestra ritmos independientes del ciclo L:O. Ritmos intrínsecos al individuo, reloj interno De Candolle: Ritmos de duración 22-23 h; Inversion de ritmos S XX: fundación de la Society for Biological Rhythms. Nace la cronobiología Ritmos Circadianos -Periodo (t) próximo a 24 h -Asociados a cambios ambientales derivados de la rotación de la Tierra Propiedades: 1. Persistencia en condiciones ambientales constantes: -ritmos endógenos o ritmos en free-running T : periodo del ritmo bajo condiciones ambientales cambiantes (presencia de un agente que ajusta el ritmo. t (tau) : periodo del ritmo en condiciones constantes, periodo del reloj circadiano. Valor próximo a 24 h, normalmente entre 22-26 horas. T t T t
    • Ej. Ritmos circadiano de actividad locomotora En el laboratorio los ritmos más monitorizados son los ritmos de actividad locomotora. Son ritmos claramente endógenos. Registros: Actogramas Periodogramas Actograma de doble plot Evidencias de la endogenia: ritmo persiste en condiciones constantes (D:D; L:L). T (periodo del ritmo ajustado) se transforma en t (periodo del ritmo endógeno). t valor ≠ a 24, aunque cercano: si t < 24 ritmo en avance de fase si t >24 h ritmo en retardo de fase T = 24 Dia subjetivo t = 23.2 Noche subjetiva Ritmo en ‘free running’ o ‘libre curso’ Si t < 24 h : ritmo evoluciona con avance de fase Si t > 24 h : ritmo evoluciona con retardo de fase
    • Propiedades de los ritmos endógenos 2. Ajuste o encarrilamiento: mecanismo por el cual un ritmo endógeno puede ser encarrillado (modificado) por un agente denominado ‘zetigeber’. Presencia del encarrillador (sincronizador) o ‘zeitgeber: ajusta el ritmo t (periodo del ritmo endógeno) → T (periodo del ritmo ajustado) La luz (alternancia diaria luz:oscuridad) es el zeitgeber más potente. Su acción encarrila la actividad del reloj circadiano de forma que la duración de su periodo se ajusta exactametne a la duración del ciclo lumínico impuesto (24 h). El ciclo L:O limita el tiempo de actividad a la fase diaria o nocturna (oscuridad → animal nocturno; luz → animal diurno) Un zeitgeber potente (ciclo L:O) puede comprimir la actividad interna de reloj a una fase concreta del dia. El reloj tiene una cierta capacidad de memoria de la exposición previa al zeitgeber
    • Límites al encarrilamiento interno por un zeitgeber externo: El ajuste es posible siempre que T = t ± 2h Si se sobrepasa ese límite arritmia y/o desincronizacion interna Ejemplo de desincronizacion interna en el humano Un solo pulso de luz provoca cambios de fase en el reloj circadiano
    • Curvas de Respuesta de Fase: definen la respuesta diferencial del reloj circadiano (avances o retardos de fase de distinta duración) al dar pulsos de luz en momentos distintos a un individuo que está en condiciones constantes (D:D). Las CRF en respuesta a la luz son universales. Todos los organismos vivos responden de forma similar. Indican que ritmos dependen de la activdad de un reloj endógeno. Los estímulos no fóticos también provocan CRF, pero son inversas a las de la luz
    • La acción encarrilladora de la luz puede aprovecharse para provocar avances o retardos de fase del reloj circadiano. Ello puede contribuir a que su ajuste al ambiente externo sea más rápido. Ejemplo: ajuste diferencial por la luz (con avances o retardos de fase) del ritmo endógeno en roedores. L L L L Si un individuo presenta retardo de fase, su ajuste ocurre por luz aplicada al final de la noche. Si está en avance de fase, su ajuste ocurre por luz aplicada al inicio de la noche.
    • Ejemplo: ajuste por la luz del ritmo de melatonina plasmática en pacinetes con Sindrome Depresivo estacional. Zeitgebers no fóticos para el sistema circadiano en los peces El ciclo luz : oscuridad diario es el zeitgeber más importante para todos los seres vivos. Su presencia permite ajustar el periodo del reloj circadiano a 24 h. Dicho ajuste predomina sobre la influencia de otros zeitgebers que puedan estar presentes. Existen muchos otros zeitgebers que se han agrupado bajo el término ‘NO FOTICOS’. El alimento (acceso a la comida) se ha propuesto como un potente zeitgeber que puede: -encarrilar ritmos diarios -interactuar con los ritmos diarios encarrillados por el ciclo L:O En base a las experiencias, se ha propuesto que en los peces podrían existir dos osciladores circadianos: -encarrillados por la luz (light entrained oscillator; LEO) -encarrilados por el alimento (feeding entrained oscillator; FEO) ‘No hay pruebas concluyentes de la existencia de un oscilador autónomo encarrilable por el alimento ’
    • Ejemplo: la restricciones de alimento como potencial zeitgeber Propiedades: 3. Los ritmos circadianos presentan independencia térmica 4. Los ritmos circadianos están determinados genéticamente Drosophila: gen per Ratón: gen per1 / per2
    • ESTRUCTURA MOLECULAR DEL RELOJ CIRCADIANO GENES RELOJ: su expresión es rítmica y condiciona la aparición de ritmos finales en el individuo. Son la maquinaria molecular del reloj. Entre estos genes destacan el per, frq, clock, bmal, cry, tim,….. Su ritmicidad parece fundada en la existencia de bucles de retroalimentación entre las proteínas resultantes de la transcripción del gen y un efecto represor/activador de las mismas sobre la expresión de los genes reloj. Se generan ritmos de expresión con un periodo similar al del ritmo final, es decir 24 horas (ambiente fluctuante, L:D) o próximo a 24 h (ambiente constate, DD) Modelos de osciladores moleculares
    • • Circadian clock molecular network in vertebrates Citoplasma Núcleo Ckiε CKIε Clock CLOCK BMAL1 (IV) Bmal1 (III) REV-ERBα Rev-erbα (I) Cry1 CRY2 CRY1 Cry2 PER 1/2 P Per1 + Per2 - (II) GCR El modelo del reloj molecular en mamíferos propone que el dímero CLOCK-BMAL1 activa la transcripción de los genes Per y Cry (I). Las proteínas CRY y PER forman multímeros que translocan al núcleo e inhiben la activación de la transcripción inducida por CLOCK-BMAL1 (II). La retroalimentación negativa de las proteínas CRY y PER sobre la transcripción de sus propios genes es retrasada por la fosforilación de las proteínas PER por acción de CKlε (III). La transcripción de Rev- erbα es también activada por CLOCK-BMAL1 e inhibida por el complejo PER-CRY, produciendo una oscilación en los niveles de REV-ERBα, una proteína que, a su vez, inhibe la transcripción de Bmal1 (IV). El resultado de estos ciclos de retroalimentación es la oscilación en los niveles de ARNm y proteínas de varios de los genes reloj y de genes controlados por el reloj. • Circadian clock molecular network in vertebrates La luz directa o indirectamente actúa sobre las estructuras que contienen los genes reloj, modificando la fase de los ritmos circadianos
    • EL SISTEMA CIRCADIANO CICLOS AMBIENTALES (luz, Tª, alimentación, interacciones sociales, etc.) ENTRADAS de información: mediante los transductores MARCAPASOS CIRCADIANO DEL ORGANISMO Genes reloj SALIDAS del marcapasos: neurales o humorales (PK2,TGF-α, melatonina, etc.) RITMOS MANIFIESTOS (ritmos de actividad locomotora, ritmos de alimentación...) MODELOS DE ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA CIRCADIANO
    • Estructura de sistema circadiano de los mamíferos Ritmos manifiestos [actividad locomotora, alimentación, ritmos hormonales (melatonina)] Ritmos ambientales Mecanismo detector Reloj Vias de salida del factor ambiental biólógico LOCALIZACION ANATOMICA DEL RELOJ CIRCADIANO Invertebrados: estructuras ópticas o relacionadas con la detección lumínica. Peces: Retina Órgano pineal Estructura hipotalámica (?) Anfibios y Reptiles: Retina Órgano pineal Hipotalámo (?) Aves: Retina Órgano Pineal Hipotalámo Mamíferos: Retina Núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo: reloj principal La extirpación o alteración funcional de alguna de estas estructura va a comprometer en mayor o menor medida a la expresión de los ritmos circadianos. En estas estructuras se manifiestan actividades neurales y/o endocrinas rítmicas. La luz es capaz de ajustar esos ritmos Se expresan genes reloj con ritmos circadianos que responden a la luz.
    • Bases neurales de la ritmicidad: Núcleo supraquiasmático Localización: base del hipotálamo, dorsalmente al quiasma óptico Núcleo pequeño: aprox. 10.000 neuronas. Lesiones del NSQ eliminan los ritmos SNQX Transplantes con tejido fetal conteniendo los NSQ restauran los ritmos circadianos de actividad motora perdidos por lesión previa del área. Las neuronas del NSQ presentan ritmos circadianos de actividad eléctrica La función del marcapasos es intrínsica a las neuronas del NSQ
    • Alrededor de un 10% de las neuronas del NSQ expresan genes reloj de forma rítmica. Estos ritmos son endógenos y son encarrilados por la luz.
    • Entradas de información al NSQ: a) El tracto retinohipotalámico: vía fótica Neurotransmisores: Glu, SP La estimulación de estas vías genera alteraciones en la fase de los ritmos circadianos con CRF similares a las de la luz. Es la principal vía para la sincronización de los ritmos circadianos. b) Laminilla intergeniculada lateral: via fótica y no fótica c) Núcleos del Rafe : información no fótica. Neurotansmisor serotonina d) Otras: diferentes áreas hipotalámicas, talámicas y mesencefálicas
    • Salida de información desde el reloj del NSQ