Tema08 cápsulas

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Formulation of hard and soft capsules

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Tema08 cápsulas

  1. 1. 1. Cápsulas: Introducción 1.1. Definiciones Farmacopea Preparaciones sólidas, con una cubierta que puede ser dura o blanda y tener forma y capacidad variables, y que generalmente contienen una única dosis de un p.a. Las cubiertas de las cápsulas son de gelatina u otras sustancias, cuya consistencia puede adaptarse por Cápsulas / Capsules adición de sustancias como glicerol o sorbitol. También pueden añadirse otros como tensioactivos, opacificantes, conservantes, edulcorantes, colorantes y aromatizantes. Las cápsulas pueden llevar inscripciones en su superficie. El contenido puede ser de consistencia sólida, líquida o pastosa. Está constituido por uno o más p.a.(s), con o sin excipientes tales como disolventes, diluyentes, lubricantes y disgregantes. El contenido no causa deterioro de la cubierta. Ésta, sin embargo, es atacada por los jugos digestivos, liberando el contenido. Se pueden distinguir varios tipos: - cápsulas duras - cápsulas blandas - cápsulas gastrorresistentes - cápsulas de liberación modificada ENSAYOS Uniformidad de contenido: Salvo indicación contraria o excepción justificada y autorizada, las cápsulas cuyo contenido de p.a. sea menor que 2 mg o menor que el 2% de la masa total satisfacen el ensayo B de uniformidad de contenido para preparaciones en dosis unitarias. Uniformidad de masa Disolución: Si se prescribe un ensayo de disolución, puede no ser necesario ensayo de disgregación. ETIQUETADO: indicar el nombre de conservantes antimicrobianos que se hayan añadido. CONSERVACIÓN: En envase bien cerrado, a una temperatura no superior a 30 ºC. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache1.2. Tipos de cápsulasCápsulas duras: cubiertas formadas por dos partes cilíndricas prefabricadas, en 1.3. Capsules: generalitieslas cuales uno de los extremos es redondeado y está cerrado y el otro está abierto.El principio o pa(s), generalmente en forma sólida (en polvo o granulados) se The capsule can be viewed as a container dosage form...introducen en una de las partes de la cubierta, que se cierra por deslizamiento sobreella de la otra parte. La seguridad del cierre puede reforzarse por medios - Odorlessadecuados. - Tasteless - Easily swallowedCápsulas blandas: cubiertas más gruesas que las de cubierta dura. Las cubiertasconstan de una sola pieza y son de formas variadas. La fabricación de las cápsulas, - Elegantel llenado y el cierre se realizan normalmente en una sola operación. El material deque se compone la cubierta puede contener un p.a. Los líquidos pueden Gelatin capsules (hard or soft)encapsularse directamente; los sólidos generalmente se disuelven/dispersan en unexcipiente adecuado, para dar una disolución o suspensión de consistencia más omenos pastosa. Dependiendo naturaleza de los materiales y de las superficies en Some shell capsules are made from materials other than gelatin...contacto, puede producirse una migración parcial del contenido hacia la cubierta y - Starch hydrolysate: "Capill"viceversa. - Hydroxypropyl methyl cellulose ("Vegicaps" and others)Cápsulas gastrorresistentes: Se preparan llenando las cápsulas con Such alternatives to gelatin will be of interest to those who,granulados o partículas que tengan una cubierta gastrorresistente o bien for religious, cultural or other reasons wish to avoid capsulesrecubriendo cápsulas duras o blandas con una cubierta gastrorresistente made from animal derived components(cápsulas entéricas).Cápsulas de liberación modificada: Las cápsulas de liberación modificadaincluyen cápsulas de liberación prolongada y cápsulas de liberación retardada. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache
  2. 2. Hard Gelatin vs Soft Gelatin "Softgels" Capsules 2. Hard gelatin capsules Criterion Soft gelatin Hard Gelatin Advantages of Hard Gelatin Capsules Capsules Capsules Rapid drug release possible Shell Plasticized (glycerin, Not plasticized Flexibility of formulation propylene glycol, sorbitol) - Easily compounded Content Usually liquids or suspensions Usually dry solids (liquids/ - No need to form a compact that must stand up to handling (dry solids possible) semi-solid matrices possible) - Unique mixed fills possible Manufacture Formed/filled in one Shells made in one operation - Role in drug development / Role in clinical tests operation and filled in a separate Sealed HGCs are good barriers to atmospheric oxygen. process Disadvantages of Hard Gelatin Capsules Closure Hermetically sealed Traditional friction-fit; Very bulky materials are a problem (inherent) mechanical interlock, Filling equipment slower than tableting banding and liquid sealing Generally more costly than tablets, but judge on a case-by-case basis possible Concern over maintaining proper shell moisture content Sizes and Many Limited - Shell should have moisture content of 13-15% Shapes If too dry – become brittle/easily fractured Formulation Liquids Solids It to moist – become too soft and can get sticky Technology - Unprotected capsules are best stored at 45-65% RH Fill Accuracy 1-3% 2-5% (with modern - Caution using strongly hygroscopic drugs automatic machines) Cross-linking can affect soft/hard gelatin capsules, gelatin coated tablets Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache 2.1. Hard capsules: sizes and capacities 2.2. Composition of Hard Gelatin Shells Composition hard capsules Size Volume Capacity a. Gelatin (mL) (mg) Bone Gelatin (Type B, alcaline gelatin; pI: 4.7-5.1) 000 1.37 1096 Skin Gelatin (Type A, acidic gelatin; pI: 7-9) 00 0.91 728 Bloom strength (Poder gelificante): a measure of relevance to cohesive strength of gelatin film 0 0.68 554 The weight in g required to depress a plunger 12.7 mm diameter 4 mm into 1 0.50 400 a 6.67% gel held for 17 hours at 10 degrees (O.T. Bloom, 1925) 2 0.37 296 Typically for hard capsules: 200-260 "bloom-grams" 3 0.30 240 Viscosity: single most important factor controlling shell thickness 4 0.21 168 Capillary viscometer; 6.67% soln. 5 0.10 104 Typical range 25-45 millipoise.Capacity (mg) at packing density=0.8 g/mL b. WaterSpecials “containers” c. Dyes and other colorants: 00el: 1.02 mL, 816 mg http://www.capsugel.com/amer/color/catalog.php 0el: 0.78 mL, 624 mg d. Opaquing agent (TiO2) e. Preservative: no necessary if work under GMP conditions water content of 13-16%: no possibility for microbial contamination Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache
  3. 3. 2.3. Hard capsules manufactureThe Dipping Process of Making Hard Gelatin Capsules:similar process to that patented in 1846 a. Metalic mouds are dipped in a warm gelatin bath b. A film of gelatin is formed around c. Dry process of gelatin d. Extraction e. Cutting at the desiring size f. Sealing and positive closure Tamper resistance/tamper evidence Prevents inadvertent separation on handling/shipping Makes liquid/semi-solid filling of hard gelatin capsules possible Sealed capsules are excellent barriers to O2Shionogi QualicapsCapsugel div. PfizerPharmaphil (Canada) Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache Types of hard gelatin capsules: mechanically interlocking Caps and Bodies Interlocking rings or bumps molded into the cap and body side-walls Coni-Snap® (Capsugel) Posilok (Shionogi): two-piece gelatin capsule with its mechanical lock made by indentations in the cap and body. The vented cap indentation allows air to escape when capsule is closed on high-speed filling machines. Snap-Fit and Coni-Snap® (Capsugel) Lox-it (Pharmaphil) Traditional Prefit Locked Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache
  4. 4. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache Types of hard capsules Sealing and Welding Methods Quali-V® (HPMC) Shionogi Qualicaps / VCaps (Capsugel): multifunctional two- Bandingpiece hard shell capsule derived from non-animal sources, which satisfy vegetarian Original banded hard gelatin capsule - Parke Davis "Kapseal"and cultural needs. Additional benefits: chemical stability and low moisture content –making it an attractive alternative for hygroscopic formulations. Modern banding process - Shionogis Qualiseal Licaps® Capsules: gelatin capsules for containment of liquids and semi-solids. Liquid sealing PCcaps™ Capsules: very small size gelatin capsules that are ideal for oral Capsugels Licapsdosage to rodents in pre-clinical studies. Press-fit® Gelcaps: high-gloss gelatin coating that encases a caplet core. Theycombine the best qualities of a gelatin capsule with the density of a tablet. DBcaps® Capsules: two-piece gelatin capsules that are designed for double-blind clinical trials. The shorter length facilitates ease of swallowing. Licaps DBcaps Licaps Press-fit Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache
  5. 5. Lubricants 2.4. Formulation of hard capsules Glidants (colloidal silicas such as Cab-O-Sil, Aerosil) Optimum concentration generally <1%, typically 0.25-5.0%.Active Ingredient True Lubricants and Antiadherents (e.g. Metallic stearates, stearic acid)Highly water soluble drugs exhibit few formulation problems in terms of drug release Best lubricants are hydrophobicfrom either tablets or capsules. – Increasing concentrations usually retard dissolution.Micronization of poorly soluble drugs can improve dissolution from tablets and – Blending time an issue with laminar lubricants.avoid overmixingcapsules. Effect is exacerebated at higher degrees of compaction. Affect on flow and mixing – Adsorption to surfaces of filler particles (a form ordered mixing) may help Effective surface area may be reduced by agglomeration of micronized particles Disintegrants (4-8%): sodium starch glycolate; croscarmellose sodium – Addition of a wetting agents (surfactants) may help. Speed up drug dissolution by... Promoting liquid penetration (wicking) Promoting deaggregationFiller (Diluent) Efficiency often improves with increased tamping force.Fillers include lactose, starch, dicalcium phosphate, Starch 1500 Forms modified for direct compression tableting are useful for flow/compactibility Crospovidone not as effective in capsules at equivalent concentrations - especially important for plug forming machines.Consideration the solubility of drug in selecting a filler. Surfactants: sodium docusate (0.1-0.5%); sodium lauryl sulfate (1-2%) Water soluble fillers are preferred for poorly soluble drugs: In certain instances, a large Speed up dissolution by... Increasing wetting of powder mass (can overcome the percent of soluble filler in the formulation has slowed the dissolution of a soluble drug. waterproofing effect of hydrophobic lubricants)Possible incompatibilities Classic example: Tetracycline formulated with calcium phosphate. Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache 2.5. Manufacturing steps 2.5.1. Capsule filling machines Output Capacities of Some Capsule Filling Machines Semi-automatic No. 8 Machine 120,000-140,000/Shift Fully Automatic Zanasi Z-5000/R3 150,000/h MG2 G100 100,000/h Bosch GKF 3000 180,000/h Osaka R-180 165,000/h TODAY, HARD GELATIN CAPSULES ARE MOST OFTEN FILLED BY AUTOMATIC MACHINES WHICH RESEMBLE TABLET PRESSES TO THE EXTENT THAT - THEY FORM POWDER PLUGS BY COMPRESSION, AND EJECT THEM INTO EMPTY CAPSULE BODIES Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache
  6. 6. Dosator Principle MG2 Futura Dosator Machine 36,000 caps/hFarmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulasUniversidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. IracheDosing Disc Principle Bosch GKF 1500 Dosing Disc Machine 90,000/hFarmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulasUniversidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache
  7. 7. 2.5.2. Manual coaters Capsule-filling Banding machine machine Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache 2.6. Ensayos cápsulasDisgregación 3. Soft gelatin capsules (Softgels)Cápsulas duras: Utilizar agua R. Si justificado, puede emplearse ácido clorhídrico 0,1 M, o jugogástrico artificial R. Si las cápsulas flotan en la superficie del agua, puede añadirse disco. Hacerfuncionar aparato durante 30 min, salvo excepción, y examinar el estado de las cápsulas. Lascápsulas satisfacen el ensayo si las 6 se disgregran. Similar to hard gelatin shell, except plasticizer isCápsulas blandas: Utilizar agua R. Si justificado, puede emplearse HCl 0,1 M, o jugo gástrico incorporated (sorbitol, propylene glycol, glycerin)artificial R. Añadir un disco a cada tubo. Hacer funcionar el aparato durante 30 min, salvoexcepción, y examinar el estado de las cápsulas. Si las cápsulas no satisfacen el ensayo debido a Usually filled with liquids or suspensions (dry solidsque se adhieren a los discos, repetir el ensayo en otras 6, omitiendo los discos. Las cápsulas are possible)satisfacen el ensayo si las 6 se disgregran.Cápsulas gastroresistentes: Utilizar HCl 0,1 M y hacer funcionar el aparato durante 2 h sin losdiscos. Examinar el estado de las cápsulas. El tiempo que las cápsulas resisten el medio ácido Advantages of Soft Gelatin Capsulesvaría dependiendo formulación, siendo su valor normal 2-3 h. Nunca menor de 1 h. Ninguna High Accuracy/precision possiblecápsula muestra señales de disgregación o fisuras que permitan la salida de su contenido.Reemplazar por disolución tampón de fosfato a pH 6,8 R. Cuando se justifique, puede emplearse Hermetically sealed (inherently)una disolución tampón a pH 6,8 con polvo de páncreas (Ej., 0,35 g de polvo de páncreas R por 100 Possible bioavailability advantagesml). Añadir un disco a cada tubo. Hacer funcionar el aparato durante 60 min y examinar el estadode las cápsulas. Si las cápsulas no satisfacen el ensayo debido a que se adhieren a los discos, Reduced dustiness; lack of compression stage inrepetir el ensayo omitiendo los discos. Las cápsulas satisfacen el ensayo si se disgregran las 6. manufacture Possible reduced gastric irritancy compared toDisolución. tablets and hard shell capsulesCápsulas gastroresistentes: Para cápsulas preparadas a partir de granulados o partículas conrecubrimiento gastrorresistente, se efectúa ensayo adecuado que demuestre liberación del p.a(s). Special packages available Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache
  8. 8. Softgel sizes and shapes Disadvantages of Soft Gelatin Capsules Generally, product is contracted out to a limited number of specialty houses,e.g. Scherer, Banner. Generally more costly to produce than tablets or hard shell capsules More intimate contact between the shell and contents than with dry-filled hard shell capsules - stability a concern. Not adaptable to incorporation of more than one kind of fill into the same capsule (compare with hard shell capsules)Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulasUniversidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache 3.1. Formulation of soft capsules Gelatin: Bloom strength 150 - 200 bloom grams Pure liquids, mixtures of miscible liquids, or solids dissoved or suspended in a liquid vehicle. Vehicles Water immiscible non-volatile liquids vegetable oils Mineral oil not recommended for drug formulations. Water-miscible, non-volatile liquids Low molecular weight PEGs Nonionic surfactants such as polysorbate 80 Limitations of liquid contents Water can not exceed 5% of contents pH must be between 2.5 and 7.5 Low molecular weight water soluble and volatile compounds must be excluded Aldehydes, in general, must be excluded (Cause cross-linking) Contents must flow under gravity at < 35ºC Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache
  9. 9. e. Medicine Filling Pump: Before the capsule can be formed and sealed, it must be 3.2. Soft capsules manufacture filled. The material to be filled flows by gravity and is injected between dies Individual plungers pull a precise amount of material Original Rotary Die Process (R.P. Scherer: 1933) f. Capsule Forming & Filling – After the 2 halves of gelatin have been cooled and Only for pumpable fills lubricated, they meet together at the forming and filling station. Dies that contain small Accogel Process (Stern Machine) - Lederle: 1948 pockets in the shape and size of the capsule to be made help form and seal. While the A rotary die process for filling powders/granules into soft capsules capsule is being filled, it is also simultaneously being sealed and cut from the ribbon. g. Drying: capsules are very soft due to the high moisture content. Reduce to 6-10%a. Blending powdered gelatin and other ingredients with warm water in a gelatin h. Polishing (for printing)melting tank: i. Packaging: bulk containers, bottles or blister packaging after hydration the powder becomes a thick “syrup” called a gelatin mass. the key to mixing gelatin is to heat, blend and deaerate quicklyb. Filtration and store in portable heated stainless steel tanks 1. Gelatin ribbon gelatin mass should be kept at 65º Cc. Spreader Boxes - The gelatin mass is applied to both sides of the machine 2. Rotary diesimultaneously by a set of spreader boxes which regulates the gelatin thickness 3. Filling Wedgefrom 0.6 to 0.7 mm as it is spread on the cooling drum. The gelatin is cooled while 4. Filled capsulethe thin layer of gelatin rotates with the cooling drum. 5. Webbingd. Lubrication System – Prior to encapsulation the ribbon must be coated with athin layer of oil to prevent sticking during the filling and sealing process. 6. Pumping mechanism lubricants are: digestible mineral oil, fractionated coconut oil, Miglyol 812 Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache Rotary Die process Referencias Textos Generales – Vila Jato, J. L. (1997). Tecnología Farmacéutica. Formas Farmacéuticas. Vol. II, Ed. Síntesis, Madrid. – Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form design. Churchill Livingstone, New York – Real Farmacopea Española. 2005. Cápsulas – Shionogi Qualicaps: http://www.qualicaps.com/ – Capsugel: http://www.capsugel.com/ – Pharmaphil: http://www.pharmaphil.ca/ – Laboratorios Juste: http://www.juste.es/ Aparatos para ensayos – Electrolab: http://www.scientificdealers.com/electrolab/ – Erweka: http://www.erweka.com/EN/index.php – PharmaAlliance: http://www.pharma-alliance.net/index.php – Quantachrome Instruments: http://www.quantachrome.com/index.htm – Sotax: http://www.sotax.com/index3.html Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Universidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache
  10. 10. Referencias ReferenciasExcipientes • Máquinas para dosificación de cápsulas – Basf Pharma: http://www.basf-pharma.com/ – Axus: http://www.axus.cc/ – Beghin-Say: http://www.beghin-say.fr/pharmafr/ – Bosch: http://www.boschpackaging.com/site/home/index.aspx – Borculo Domo Ingredients: http://www.borculodomo.com/milk/lactosaesp/ – CapPlus Technologies: http://www.capplustech.com/ – Brenntag NV: http://www.brenntag.be/ – Colorcon: http://www.colorcon.com/ – Torpac: http://www.torpac.com/filling_machines.htm – Degussa Pharma: http://www.degussa4pharma.com/ – Karisma Pharma Machines: http://www.karishmapharmamachines.com/ http://www.aerosil.com – Health Star: – DMV International: http://www.dmv-international.com/default.asp http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.healthstar.net/images/ – FMC Biopolymer: http://www.fmcbiopolymer.com/ UsedMachines/Large/28352-289-01.jpg – Friesland Foods Domo: http://www.domo.nl/ – Zhejiang Fuchang Machinery: http://www.chinafuchang.com – International Specialty Products (ISP): http://www.ispcorp.com/ – Maneklal: http://www.maneklalexports.com/English/PharmaMc.htm – JRS Pharma: http://www.jrspharma.com/ – Merck Farma y Química, SA: http://www.merck.de/servlet/PB/menu/1378040/index.html – Meggle Pharma: http://www.meggle-pharma.de/es/ – PFormulate: http://www.pformulate.com/ – Roquette Pharma: http://www.roquette-pharma.com/Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulas Farmacia y Tecnología Farmacéutica Formas Sólidas Oral: cápsulasUniversidad de Navarra Juan M. Irache Universidad de Navarra Juan M. Irache

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