Tratamientos biologicos en artritis reumatoide


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Resumen de los farmacos biologicos usados en ele tratamiento de la Artritis Reumatoide en la actualidad

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  • Activated T-cells release cytokines including IL-2 IFN-  , TNF-  , IL-3 and TNF-  . TNF-  , plays a key role in the pathology of rheumatoid arthritis. TNF-  stimulates the macrophages, which produce TNF-  , IL-1 and IL-6. TNF-  is also a potent stimulator of IL-1, IL-6, and IL-8, which stimulate chondrocytes, osteoclasts and fibroblasts that release metalloproteinases (e.g., MMP-1 and MMP-3), ultimately leading to the erosion of bone and cartilage. 1-3 TNF-  is at the apex of the inflammatory cascade promoting downstream mediators that lead to bone erosion and inflammation in RA. 1,4 Blocking TNF-  inhibits the production of IL-1, IL-6, and IL-8 and may have a more global effect versus blocking other cytokines further down the cascade. 3,5 Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol . 1996; 14:397-440. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nature Review . 2002; 2:364-371 Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med . 2001;344:907-916. Smith JB, Haynes MK. Rheumatoid arthritis – a molecular understanding. Ann Intern Med . 2002;136:908-922. Issekutz AC, Meager A, Otterness I, Issekutz TB. The role of tumor necrosis factor-alpha and IL-1 in polymorphonuclear leukocyte and T lymphocyte recruitment to joint inflammation in adjuvant arthritis. Clin Exp Immunol . 1994; 97:25-32.
  • RA results when an imbalance in the cytokine network develops, either from excess production of pro-inflammatory cytokines or from inadequate presence of natural anti-inflammatory mechanisms. 1 A key step in the treatment of rheumatoid synovitis is restoring the balance between pro-inflammatory cytokines (TNF-  , granulocyte-macrophage colony stimulating factor [GM-CSF], IFN-  , IL-1, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17, and IL-18) and anti-inflammatory cytokines (IL-4, IL-10, IL-11, IL-13). Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum . 2001; 45:101-106.
  • In the normal interaction between an inflammatory cytokine and its receptor, the cytokine binds to its receptor and inflammatory effector molecules are produced. Examples of such inflammatory cytokines include TNF-  , IL-1, and IL-6. A cytokine can be neutralized, either by a soluble receptor or by a monoclonal antibody, so that it cannot bind to its cell-surface receptor. Examples of this mode of inhibition are the soluble TNF-receptor fusion protein (eg, etanercept), the soluble IL-1 receptor, and the monoclonal antibodies against TNF-  (infliximab) and IL-6. A second method of interrupting the cytokine pathway is blocking the cytokine from binding to its receptor with a competitive receptor antagonist or by a monoclonal antibody against the cytokine receptor. Examples are the recombinant IL-1-receptor antagonists or the monoclonal antibody against the IL-6 receptor. The activation of anti-inflammatory cytokines also can counteract the activity of pro-inflammatory cytokines such as IL-4 and IL-10. 1 Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med . 2001;344:907-916.
  • One approach to TNF inhibition has been the development of artificial constructs created by fusing two recombinant soluble TNF receptor molecules with the Fc portion of human immunoglobulin. Such constructs bind soluble TNF-  and TNF-  , but do not bind and neutralize membrane-bound TNF-  . 1   Enbrel prescribing information.
  • Another approach to TNF inhibition has been to develop therapeutic monoclonal antibodies against TNF-  that are highly specific for TNF-  . They bind both soluble and receptor-bound TNF-  .
  • This slide shows a typical injection site reaction seen with Kineret ® (anakinra).
  • References: D ö rner T, Burmester GR. The role of B cells in rheumatoid arthritis: mechanisms and therapeutic targets. Curr Opin Rheumatol 2003;15:246–252. Edwards JC, Cambridge G, Abrahams VM. Do self-perpetuating B lymphocytes drive human autoimmune disease? Immunology 1999;97:188 – 96. Gause A, Berek C. The role of B cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: potential implications for treatment. BioDrugs 2001;15:73 –7 9. Shaw T, Quan J, Totoritis MC. B-cell therapy for rheumatoid arthritis: the rituximab (anti-CD20) experience. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl. 2);55–9.  Takemura S, Klimiuk PA, Braun A, Goronzy JJ, Weyand CM. T cell activation in rheumatoid synovium is B-cell dependent. J Immunol 2001;167:4710–4718. Zhang Z, Bridges SL. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Role of B lymphocytes. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:335-53.
  • Tratamientos biologicos en artritis reumatoide

    1. 1. Dr JL Marenco
    2. 2. Concepto de Tratamiento biológico Se refiere a la utilización de substancias producidas por un organismo vivo Reproducen funciones normales del sistema inmune Bloquean, amplifican o reducen la respuesta inmune
    3. 3. Anticuerpos monoclonales Fundamentales para el diagnóstico y tratamiento de un gran número de enfermedades Alta especificidad Capacidad de producción en altas cantidades Partes 1. Determinante antigénico 2. Fracción variable 3. Fracción constante
    4. 4. El hibridoma
    5. 5. Tipos de anticuerpos monoclonalesTNF quimérico Murino/Humano Infliximab (IgG1)Anti-TNF humano Adalimumab/Golimumab (IgG1)Anti-TNF humano (PEG) Certolizumab (PEG)Receptor TNF p75-IgG1 Amgen - “Etanercept” (Prot. Fusión – IgG) Componente no humano
    6. 6. Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001. Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996. Gravallese EM et al. Arthritis Rheum. 2000
    7. 7. IL-1RaProinflammatory sIL-1R1 TGF-β mAb to TNF IL-6 sTNF-R IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 IL-18 BP Potential Therapeutic IL-1 TNF-α Targets GM-CSF IFN- γ IL-8 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 Autoimmune diseases Anti-inflammatory
    8. 8. Normal Interaction Neutralization of Cytokines Inflammatory Monoclonal Cytokine Antibody Cytokine Soluble Receptor Receptor Inflammatory No Signal Signal Activation of Receptor Blockade Anti-inflammatory Pathways Monoclonal Antibody Anti- inflammatory Receptor Cytokine Antagonist Suppression of No Signal Inflammatory CytokinesAdapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.© 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
    9. 9. Mecanismos de inhibición citoquinas Receptores  Etanercept Antagonista del receptor  IL1-Ra. Anakinra Anticuerpos monoclonales  Infliximab  Adalimumab  Golimumab  Certolizumab
    10. 10. Soluble TNF-α Soluble TNF-β Soluble receptor construct Receptor-bound TNF-αEnbrel prescribing information.
    11. 11. Inhibición IL-1. Anakinra Asociación MTX menor eficacia TNF Pacientes refractarios TNF no eficacia Eficacia en AIJ. Especialmente formas sistémicas. Still adulto Uso limitado
    12. 12. Terminología Terminaciones  MAB indica Ac monoclonal  CEPT indica receptor (Etanercept)  MUMAB indica Ac monoclonal humano (Adalimumab)  IXIMAB indica Ac monoclonal quimérico (Infliximab)  ZUMAB indica Ac monoclonal humanizado (Tocilizumab)
    13. 13. Screening previo uso TNF(común) Rx tórax Mantoux. Booster Serología virus By C hepatitis Vacunas Antecedentes de enf. Desmielinizante
    14. 14. Carácterísticas anti-TNF Etanercept  Posología. Reducción de dosis  Precio  Supervivencia  Precauciones 
    15. 15. Carácterísticas anti-TNF Infliximab
    16. 16. Carácterísticas anti-TNF Adalimumab
    17. 17. Carácterísticas anti-TNF Golimumab Certolizumab
    18. 18. Dianas terapéuticas Terapia anti-citokinas  IL-1  Anakinra  Kanakinumab  Rilonacept  TNF  Infliximab  Etanercept  Adalimumab  IL-6  Tocilizumab
    19. 19. Otros biológicos Actuación sobre Células B  Depleción mediada por Anticuerpos  Rituximab  Epratuzumab  Inhibir estimulación células B  Belimumab  Atacicept Actuación sobre Células T  Depleción mediada por anticuerpos. Anti-CD4  Interacción B-T. Abatacept  Interacción CD54-CD154
    20. 20. Puntos de IntervenciónNO CELULARES CELULARES Citokinas  Células B  TNF-α  Depleción  TACE (Aprastatat)  NF-κB  Supervivencia  MAP-K  BAFF(BLyS) Belimumab  IL-1  TACI (TACI-Ig, Atacicept)  IL-6  Coestimulación  IL-10  IL-15  Abatacept Inducción tolerancia  Células dendríticas  Receptores toll-like
    21. 21. RituximabAnti-CD20Ac Quimérico murino anti-CD20Aprobado en LNH en 1.997Depleciona Linfocitos B selectivamente Citotoxicidad mediada por complemento Cito-toxicidad celular Apoptosis CD-20Fosfoproteína (33–35 kD) marcador Cell BNo hay ligandos naturales conocidos para CD20No en las células progenitoras ni plasmáticas.
    22. 22. MADURACION DE CELULAS B Stem Pro B Pre B Immature ActivatedAntígenosMemory PlasmaCD10CD19CD20CD24CD38CD39
    23. 23. Papel de las células B en AR Secrecion de citoquinas proinflamatorias B cell B cell B cell Presentación antigénica Dendritic cell Plasma IL-6 TNF-α IL-10 T cell cell Activación células T TNF-α RF Macrophage RF RF RF RF Producción anticuerpos IL-1 Fix complement IL-10 IL-6 TNF-α Inflammatory damage Inflamed synovia Cartilage loss
    24. 24. Depleción células B
    25. 25. RESULTADOS FRGrupos RTX: rapidodescenso FR, que semantiene A la semana 24.•Grupo MTX: Descensoinicial atribuido a ciclo deesteroides
    26. 26. CONCLUSIONES estudio IIa Papel central de células B en la patogenia de la AR Depleción de células B rápida y prolongada asociada a una respuesta terapéutica notable en la AR Rituximab tiene efectos sobre la inmunoregulación B/T Rituximab no tiene efectos sobre la inmunidad humoral “de memoria” y no se acompaña de un riesgo elevado de infección en adultos
    27. 27. Experiencias iniciales RTX en AREdwards JC, Cambridge G. Sustained improvementin rheumatoid arthritis following a protocol designedto deplete B lymphocytes.Rheumatology Oxford 2001;40:205-11. 5 Pacientes con AR refractaria •Corticoides 100 mg iv previo infusión ,60 mg oral 1ª semana, 30 mg 2ª semana •Ciclofosfamida (750mg X 2 semanas intervalo), •Rituximab (1 g dos veces, 2 semanas intervalo ). •Todos consiguen respuesta ACR50, y 4 de 5 ACR70.
    28. 28. Papel patogénico de la célula T en AR Activación Cel T Cel T inactiva activada Macrofago Activado Cel B Fibroblasto activada TNF-α IL-6 MMPs Autoanticuerpos FR, anti-CCP Inflamación y Destrucción articular
    29. 29. Abatacept CPA Cel T MHC TCR CD28 C D 80 /8 6 Abatacept CTLA4-Ig CTLA-4 se expresa normalmente en células T activadas para evita activación excesiva
    30. 30. Tocilizumab. Anti-IL6-R mIL-6R IL-6R mIL-6 gp130 Tocilizumab IL-6 NO SEÑAL SEÑAL IL-6R s
    31. 31.  Estudios controlados 6000 pacientes  5 estudios en AR inicio MTX-naive  6 estudios AR establecida fallo MTX Eficacia: ACR 70  AR precoz 20 % MTX / 33 a 40 % MTX+TNF  AR establecida ACR-70< 5% MTX/10-27% MTX+TNF  Retraso progresión Rx AR inicio/establecida TNF+MTX más eficaz que monoterapias
    33. 33. Estructura AbataceptAbatacept: CTLA4-Ig fracciónextracelular receptor de origenrecombinante humano unida a fragmentoIgG1 modificado IgG no fija complemento
    34. 34. Dudas respecto al uso a-TNF Son eficaces en todos los pacientes? Existen diferencias?  Ausencia estudios enfrentados  Posología, supervivencia Más eficaz que combinacion DMARDs?. Sólo un estudio comparativo BeSt Seguridad  Cáncer. No recomendado en líneas generales  Ca mama y etanercept  Anticuerpos mayor frecuencia 1 metanálisis  No incluía receptor.  No confirmado por registros nacionales  Infecciones.  Tbc.  Virus hepatitis  Vacunaciones
    35. 35. Bloqueo de IL-6 Papel IL-6 en artritis  Niveles elevados suero y art. IL-6 y receptor soluble. Correlación actividad clínica, PCR, anemia  Actividad de pirógeno endógeno  Estimula funciones T y B. maduración a plasmáticas  Favorece producción moleculas adhesión  Proliferación sinovial pannus  Maduración y actividad osteoclástica. Papel osteoporosis Estudios animales  Ratones knockout no artritis colageno inducida  Requieren IL-6 y el receptor soluble  Bloqueo CIA anti-IL-6R
    36. 36. Tocilizumab Anti-IL-6R humanizado  Eficacia ACR 20 8 semanas después de 1 dosis Eficacia en AIJ Estudios AR fase II Japonés y Europeo diseño 7 brazos  MRA 2-4-8, monoterapia +/- MTX vs placebo  PCR normalizada 8mg  ACR 20 50 70 63/73 41/53 16/37
    37. 37. Tocilizumab Estudio CHARISMA efectos adversos  Aumento enzimas hepática  Hiperlipemia. Indice aterogénico no modificado  Neutropenia rara  Infecciones. 2 sepsis  Reacciones infusionales  Hipersensibilidad Maini RN, CHARISMA Study Group, Arthritis Rheum 2006,.
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