NEUROINTERVENCIONISMO Revisión de los Estudios de Trombolisis Intra-Arterial Superselectiva en el Tratamiento del Evento Cerebral Vascular Isquémico Agudo ( Mayo 2012 )

4. Trombolisis Intra-arterial : Estudios
Aleatorizados Controlados
• Solamente 3 Estudios (PROACT-I, PROACT-II,
y MELT) son aleatorizados [Clase I]; los
restantes son estudios prospectivos de Brazo
Unico
• Los estudios PROACT y MELT investigaron los
vasos ACM (M1 y M2) , mientras que los otros
incluyeron estos mismos vasos asi como las
arterias carótida interna terminus, vertebral y
basilar

5. del Zoppo G J et al. Stroke 1998;29:4-11

6. del Zoppo G J et al. Stroke 1998;29:4-11

7. TAC sin contraste basal (A) y 8 días después (B) en masculino de 70 años con hemiparesia
aguda derecha y afasia sometido a angiografía 3.4 hrs post-inicio de síntomas
Viejo infarto lacunar en el putamen Nuevo infarto en el núcleo lentiforme izquierdo
derecho y hemisferio izquierdo normal. pero el resto del territorio de la ACM izquierda
Evidencia sutil de edema en el núcleo es normal
lentiforme izquierdo del Zoppo G J et al. Stroke 1998;29:4-11

8. Angiogramas seriados (proyecciónes frontales ) basal (A), basal con la colocación del catéter
inicial (B), 60 minutos post - infusión (C), y 120 minutos post - infusion (D) de rpro-UK en el
paciente de la figura anterior
Colocación del
Angiograma basal de la microcatéter basal. La
ACI izquierda. Oclusión punta del catéter (flecha)
ha sido dirigida hacia el
del tercio medio de la
trombo. Durante la
ACM, adelante de la inyección manual , el
rama temporal anterior contraste delimita un gran
trombo llenando las
ramas hemisféricas del
segmento distal de M1 y
orígenes de M2
Angiograma de la ACI
Inyección por izquierda a 2 hrs
microcatéter 60 post-infusión de
minutos después de la rpro-UK. Nótese la
infusión de r rpro-UK. lisis completa del
La punta del catéter trombo y la
(flecha) permanece en normalización del
localización similar. Se flujo de las ramas
demuestra lisis parcial hemisféricas de la
comparada con el ACM en el segmento
angiograma basal distal de M1 y
orígenes de M2
del Zoppo G J et al. Stroke 1998;29:4-11

9. JAMA. 1999 Dec 1;282(21):2003-11.

10. • Eficacia clínica y seguridad de la prourokinasa Intra-
arterial recombinante
• n=180
• Se administra IA proUK + 4 hrs de heparina IV a dosis
bajas, o bien solamente dosis bajas de Heparina IV
• Uso IA de proUK mostró un incremento clinicamente
significativo en el porcentaje de pacientes con buenos
resultados (90 días = mRS ≤ 2) (40% vs 25%)
Furlan A, Higashida R, Wechsler L, et al.: Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The
PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.
JAMA 1999, 282:2003–2011.

11. Ogawa A et al. Stroke 2007;38:2633-2639

12. Ogawa A et al. Stroke 2007;38:2633-2639

13. Middle Cerebral Artery Embolism Local
Fibrinolytic Intervention (MELT) Trial
• n=114 (estudio terminó prematuramente después de la aprobación
del rt-PA IV en Japón)
• Oclusión angiográfica de los segmentos M1 o M2 de la ACM
• Infusión IA de urokinasa o placebo en la primeras 6 hrs del inicio de
los síntomas; la disolución mecánica del trombo fue permitida
solamente con el uso de un microalambre guía
• No alcanzó su objetivo final primario (90 días = mRS ≤ 2)
probablemente por el tamaño pequeño de la muestra, pero la
tendencia fue favorable (49.1% vs 38.6%, valor de p = 0.345 )
• Resultado funcional excelente (90 días = mRS ≤ 1) y fue
significativamente mayor 42.1% vs 22.8% (valor de p = 0.045).
Ogawa A, Mori E, Minematsu K, et al.: Randomized trial of intra-arterial infusion of
urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke: the Middle Cerebral Artery
Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial (MELT) Japan. Stroke 2007, 38:2633–2639.

14. DISTRIBUCION DE LA ESCALA DE RANKIN MODIFICADA
EN EL SEGUIMIENTO A 90 DIAS
Distribución de mRS en su evaluación al seguimiento a 90 días. Scores de 0, 1, y 2 (sombreados) en la
escala mRS indican resultado favorable (objetivo final primario). Scores de 0 y 1 (encasillados con bordes
negros) en la escala mRS indican resultados excelentes (objetivo final secundario).
Ogawa A et al. Stroke 2007;38:2633-2639

15. Resultados de las Oclusiones M1/M2
JAMA 1999, 282:2003–2011
PROACT
N = 121 40% 35% 25%
mRS 0-2
Placebo
N = 59 25% 48% 27%
Stroke 2007, 38:2633–2639 mRS 3-5
MELT
N = 57 49% 46% 5%
Placebo mRS 6
N = 57 39% 58% 3%

16. FACTORES QUE MODULAN LA ESTRATEGIA DE LA
TROMBOLISIS CEREBRAL INTRA-ARTERIAL LOCAL
(1) Localización de la oclusión
- mecanismos anatómicos de ACVIA más devastadores
incluyen la oclusión total de la carótida interna ó basilar
(2) Cuántas ramas perforantes se encuentran ocluídas
- arterias lenticuloestriadas directamente ocluídas (ventana
terapéutica 1 a 6 hrs)
- vasos corticales ventana de rescate 8 a 24 horas
(dependiendo del aporte de las colaterales piales )
(3) Qué tan adecuadas son las colaterales piales
- dependerá de lo adecuado de la circulación colateral al
tronco principal de la Arteria Cerebral Media
(4) Cuál ha sido la duración de la oclusión

17. .
Meta-Análisis: Fibrinolisis Intra-Arterial en el Evento Cerebral
Vascular Isquémico Agudo, Muerte o Dependencia en el Seguimiento
a Largo Plazo
Resultados de los Estudios de Trombolisis Intra-Arterial (PROACT-I,
PROACT-II, y MELT) aleatorizados [Clase I] favoreciendo el Tratamiento
Saver J L Stroke 2007;38:2627-2628

18. Resultados Comparativos en Pacientes tratados con Fibrinolisis IA y
controles después de ECV Isquémico Agudo
(A).- Buen resultado: Score de Rankin modificado de 0 a 2
Favorece Control Favorece Fibrinolisis IA
(B).- Excelente resultado: Score de Rankin modificado de 0 a 1
Favorece Control Favorece Fibrinolisis IA
Lee M et al. Stroke 2010;41:932-937 Noguiera et al, AJNR 2009;30:859-75.

19. Estudios de Trombolisis Intra-arterial
Intervención Trial n Basal Recanali MRS<=2 a 3 Mortalidad
NIHSS zación meses a 3 meses
Proact II 1999 IA pro-UK RCT 180 17 66 vs 40 vs. 25% 25 vs. 27%
18%
EMS 1999 IA vs IV+IA RCT 37 11 vs 16 50vs mrs 1.5 vs 3 6 vs 25%
81%*
MELT 2007 IA UK RCT 114 14 74% 49 vs. 39% 5 vs. 4%
IMS I 2003 IV+IA tpa POL 80 18 56% 43% 16%
IMS II 2007 IV+IA EKOs POL 81 19 58% 46% 16%
Jung 2011 IA, MT, o ambos Open 106 19 70% 33% 40%
Bas A solamente
Kwon 2011 IAT +tirofibran Open 16 81%*** 50% 19%
Jung 2011 IAT bas A Open 106 19 70% 33% 41% solo 1
SICH
SYNTHESIS Iv vs ia Abiert 350? ? Completo

25. Ekos Endowave
• Remoción acelerada del Trombo con
Ultrasonido
• Baja Energía, alta frecuencia (2 Mhz)
• Longitud total del catéter de Infusión (6-
50 cm)
• Sin fragmentación de Trombo
• Incrementa la permebailidad del
Trombo
• El Poder y la Temperatura Local son
controlados automáticamente

26. Ekos Endowave
Braaten J, et al., Thromb Haemost, 1997
Sin Ultrasonido Con Ultrasonido
Mecanismo de Acción Primario
• Reduce el diámetro de las tiras de fibrina ± 44%
• 65% mas de las tiras de fibrina son visibles
• Sin evidencia de rompimiento de las tiras de fibrina
• permeabilidad del trombo exponiendo los receptores Plasminógeno

27. Ekos Endowave
Mecanismo de Acción Secundario
• Las ondas pasan a través del trombo : penetran las
valvas venosas
• Ondas ayudan a mantener el lítico en la zona de Rx
• Trombo expuesto al ultrasonido
- 48% mas t-PA en 1 hora
- 84% mas t-PA en 2 horas
- 89% mas t-PA en 4 horas

28. Orificio de
Enfriamiento
Central
Cor del
Alambre
Ultrasónico
3 Orificios
para Entrega
de Drogas
Par Termoeléctrico
( termoconector )
• Longitud de Trabajo, 106 cm ( 5.2 Fr )
• Dos marcadores radio-opacos abrazan la zona de Rx
• Zonas de Tratamiento : 6, 12, 18, 24, 30, 40 and 50 cm

33. Complete Recanalization with the Use of Power-Motion Transcranial Doppler Ultrasonography.
. Complete Recanalization with the Use of Power-Motion Transcranial Doppler Ultrasonography. Spectral wave forms from the proximal middle cerebral
artery (MCA) were obtained at a depth of 58 to 60 mm (left-hand image, arrow) from the left transtemporal window. A minimal, grade 1, signal as
measured on the TIBI scale, with absent diastolic flow is seen on power-motion Doppler images (top) and spectral-transcranial Doppler images (bottom)
obtained before the administration of a t-PA bolus. Thirty minutes after the t-PA was given, TIBI grade 3 dampened signals (i.e., cycles with positive
end-diastolic flow) indicate the beginning of the recanalization of the proximal middle cerebral artery. TIBI grade 3 signals remain at 60 and 90 minutes.
At 120 minutes, embolic tracks are shown by power-motion Doppler display (top, arrows), followed by restoration of low-resistance normal flow in both
proximal and distal parts of the middle cerebral artery. Normal flow through the unaffected middle cerebral artery is shown in the far right-hand image for
comparison. Corresponding National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores are provided below each frame. (In the general population with
stroke, scores range from 0 to 34, with higher scores indicating greater neurologic deficits.) At 24 hours, this patient had an NIHSS score of 4. At three
months, he had no residual neurologic deficits, and his modified Rankin score was 0.
Alexandrov AV et al. N Engl J Med 2004;351:2170-2178.

34. Rate of Sustained Complete Recanalization within Two Hours after Administration of a t-PA Bolus.
Rate of Sustained Complete Recanalization within Two Hours after Administration of a t-PA Bolus. A trend toward the achievement of complete
recanalization was observed over time with active treatment with the use of transcranial Doppler ultrasonography. Complete recanalization had
occurred at 30 minutes after the t-PA bolus in 4 patients in the control group (6 percent; 95 percent confidence interval, 1.8 to 15.5) and in 11 patients in
the target group (18 percent; 95 percent confidence interval, 9.0 to 29.1). At 60 minutes, 8 patients in the control group (13 percent; 95 percent
confidence interval, 5.6 to 23.5) and 17 in the target group (27 percent; 95 percent confidence interval, 16.6 to 39.7) had complete recanalization. At 90
minutes, 7 patients in the control group (11 percent; 95 percent confidence interval, 4.6 to 21.6) and 16 in the target group (25 percent; 95 percent
confidence interval, 15.3 to 27.9) had complete recanalization. At 120 minutes, 8 patients in the control group (13 percent; 95 percent confidence
interval, 5.6 to 23.5) and 24 in the target group (38 percent; 95 percent confidence interval, 26.1 to 51.2) had complete recanalization. All 63 patients
per group were accounted for at each time point.
A 120 minutos, 8 pacientes en el grupo control (13 %;
95 % intervalo de confianza, 5.6 a 23.5) y 24 en el
grupo tratado (38 %; 95 % intervalo de confianza,
26.1 a 51.2) tuvieron recanalización completa
Alexandrov AV et al. N Engl J Med 2004;351:2170-2178.

35. N Engl J Med 2004;351:2170-2178.

36. Lancet Neurology
2009 8 (9) : 802 -809

37. Lancet Neurology
2009 8 (9) : 802 -809

39. Gpo I con Alteplase In ( Feb 2002 a Marzo 2007 ) vs
Gpo II Alteplase IV + Endovascular ( Abril 2007 a Octubre 2008 )
Resultados favorecieron al Rx Alteplase IV + Endovascular ( Lazo 4 mm o
Angioplastía con Balón )
Hospital Bichat, Paris
Mazighi M, Amarenco P y cols

40. Lancet Neurology
2009 8 (9) : 802 -809

41. Lancet Neurology
2009 8 (9) : 802 -809

42. Lancet Neurology
2009 8 (9) : 802 -809

43. Lancet Neurology
2009 8 (9) : 802 -809

44. Lancet Neurology
2009 8 (9) : 802 -809

45. Lancet Neurology
2009 8 (9) : 802 -809

46. Consultar la siguiente Transparencia …

48. SYNTHESIS expansion: design of a nonprofit, pragmatic, randomized, controlled
trial on the best fast-track endovascular treatment vs. standard intravenous
alteplase for acute ischemic stroke
Int J Stroke. 2011 Jun;6(3):259-65. doi: 10.1111/j.1747-4949.2011.00587.x. Epub 2011 Mar 18
Ciccone A, y cols. The SYNTHESIS Investigators. Intra-arterial or intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke?
The SYNTHESIS pilot trial. J NeuroInterv Surg 200910.1136/jnis.2009.001388. published online October 30.

49. SYNTHESIS expansion: design of a nonprofit, pragmatic, randomized, controlled
trial on the best fast-track endovascular treatment vs. standard intravenous
alteplase for acute ischemic stroke
Int J Stroke. 2011 Jun;6(3):259-65. doi: 10.1111/j.1747-4949.2011.00587.x. Epub 2011 Mar 18
Ciccone A, y cols. The SYNTHESIS Investigators. Intra-arterial or intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke?
The SYNTHESIS pilot trial. J NeuroInterv Surg 200910.1136/jnis.2009.001388. published online October 30.

50. Galimanis A et al. Stroke 2012;43:1052-1057

51. Galimanis A et al. Stroke 2012;43:1052-1057

52. Mediana Basal del National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), resultados a 3 meses (Escala
de Rankin Modificada [mRS] 0–2, supervivencia), y (%) de tasas de recanalización acorde a
trombolisis en infarto miocárdico (TIMI) 2 a 3 en diferentes categorías del sitio de oclusión
Galimanis A et al. Stroke 2012;43:1052-1057

53. Sangrado Sintomático Intracraneal (sICH) comparado con colaterales observadas en la
angiografía por substracción digital
Galimanis A et al. Stroke 2012;43:1052-1057

54. CONCLUSIONES (1)
Síntomas de ECV isquémico agudo de 6 h duración, (B) con sospecha
de oclusión de una gran arteria y (C ) sin evidencia de Hemorragia
Intracraneal
 Unicos 3 estudios aleatorizados de Trombolisis Intra-Arterial son :
PROACT-I, PROACT-II y MELT
 Los resultados de estos 3 estudios aleatorizados favorecieron el
tratamiento con fibrinolisis intra-arterial en el ECV agudo

55. CONCLUSIONES ( 2 )

56. CONCLUSIONES ( 3 )
 Interventional Management of Stroke III Trial (IMS III)
Data and Safety Monitoring Board ( DSMB ) –canceló el
reclutamiento de pacientes en el Interventional
Management of Stroke III Trial (IMS III). Los datos
colectados hasta mayo 2012 en 587 pacientes no
mostraron diferencias en resultados clínicos al comparar
el tratamiento con IV tPA sola versus aquellos tratados
con IV tPA + Fibrinolisis intra-arterial. No ocurrieron
problemas de seguridad

57. CONCLUSIONES ( 4 )
 En el Estudio SYNTHESIS expansion : la meta es determinar si el
tratamiento endovascular ( trombolisis intra-arterial con
alteplase – si es necesario, asociado o substituído por
destrucción mecánica del trombo y / o recuperación ),
comparado con trombolisis intravenosa sistémica con
alteplase, administrado acorde a las normas Europeas,
aumenta la proporción de supervivientes independientes a 3
meses

58. CONCLUSIONES ( 5 )
 En el estudio de Galimanis de 623 pacientes con Stroke de la
circulación anterior el estudio determinó los indicadores de
resultados en aquellos tratados con trombolisis intra-arterial,
revascularización mecánica o ambos. A diferencia de los
estudios de trombolisis intravenosa, el tiempo al tratamiento
fue un indicador de resultados solamente cuando las
colaterales fueron excluídas del modelo estadístico, indicando
el papel importante de las colaterales para decidir la ventana
terapéutica en cada enfermo.

59. CONCLUSIONES ( 6 )
Como podemos ver con todos estos últimos resultados, quedan
muchos problemas todavía por resolver


60. CONCLUSIONES ( 7 )
Como podemos ver con todos estos últimos resultados, quedan muchos
problemas todavía por resolver
 A la luz de los hallazgos del Interventional Management of Stroke III
Trial (IMS III) la ausencia en diferencia entre resultados clínicos
al comparar el tratamiento con IV tPA sola versus aquellos
tratados con IV tPA + Fibrinolisis intra-arterial dejan muchas
dudas acerca de cual será la mejor ruta de administración de los
fibrinolíticos
 Los Estudios como el SYNTHESIS expansion siguen tratando de determinar
determinar si el tratamiento endovascular ( trombolisis intra-arterial con
alteplase solo o asociado con destrucción mecánica del trombo y / o
trombectomía ), comparado con trombolisis intravenosa sistémica con
alteplase aumenta la proporción de supervivientes independientes
 Galimanis buscó cual de las estrategias : trombolisis intra-arterial,
revascularización mecánica o ambos pudiera ser mas efectiva ?