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ENFERMEDAD DE PARKINSON
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II-DROGAS QUE DISMINUYEN EL      TONO COLINÉRGICOO ANTICOLINÉRGICAS CENTRALES
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ENFERMEDAD DE PARKINSON:Tratamiento quirúrgico
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Clase nº 18   antiparkinsonianos
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  1. 1. FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA “ANTIPARKINSONIANOS” DOCTOR: Q.F. MATIAS G. MAGINO SUYONEXPOSITOR:  Portuguez Huamán, Carlos Eduardo
  2. 2. ENFERMEDAD DE PARKINSON:Aspectos históricos• 1817: James Parkinson. Ensayo sobre la Parálisis agitante.
  3. 3. ENFERMEDAD DE PARKINSON:Aspectos históricos• 1867: Ordenstein. Leves cambios en la sustancia negra• 1895: Brissaud describe la pérdida neuronal en ese núcleo. 1919 Confirmación por Tetriakoff.• 1913: Cuerpos de inclusión citoplasmática. Lewy.• 1957: Montagu descubre la dopamina en el cerebro de mamíferos.• Carlsson: Reversión de hipoquinesia por depleción estriatal con reserpina, con L-dopa.• 1962: Hornykiewicz y Birkmayer, emplean Levodopa por primera vez. EV.• 1967 Cotzias: Levodopa por via oral.
  4. 4. ANTIPARKINSONIANOSParkinson Es un transtorno neurológico que comprende una destrucción de las neuronas dopaminérgicas, las cuales se extienden desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado, participando allí en el control de los procesos motores extrapiramidales inhibiendo la actividad de las neuronas colinergicas. La enfermedad se debe a una falta de dopamina, con un exceso relativo de acetil colina. Los síntomas son : Rigidez muscular Acinesia Falta de movimiento Temblores.
  5. 5. ENFERMEDAD DE PARKINSON
  6. 6. Enfermedad de Parkinson• La enfermedad de Parkinson es una disfunción crónica de la función motora, de carácter progresivo cuyas características sintomatológicas fundamentales son el:• Temblor, la rigidez y la aquinesia (inmovil) o bradiquinesia (lentitud)
  7. 7. Enfermedad de Parkinson• El temblor, de carácter permanente, ocurre a pesar de la hipertonicidad de los músculos agonistas y antagonistas, por lo que losmovimientos se hacen lentos y dificultosos.• El temblor es estático o de reposo y por lo general desaparece durante un movimiento voluntario.
  8. 8. Enfermedad de Parkinson• La aquinesia se desarrolla al mismo tiempo que el temblor.• Los movimientos asociados, automáticos y los movimientos auxiliares involuntarios se reducen marcadamente con lo que la dificultad para moverse aumenta progresivamente.• El paciente tiende a permanecer inmóvil y cuando se mueve lo hace más lentamente que las personas normales.
  9. 9. Enfermedad de Parkinson• La rigidez, el otro signo específico también aparece y se intensifica con el tiempo.• Afecta principalmente los músculos del tronco.• La rigidez evoluciona progresivamente y determina que el paciente vaya adoptando poco a poco una posición de flexión (encorvado hacia adelante) con un desplazamiento delcentro de gravedad que lo obliga, progresivamente a caminar en puntas de pie, a pequeños pasos, flexionado hacia adelante.
  10. 10. Enfermedad de Parkinson• La pérdida de la función motora ocasiona los signos y síntomas más importantes:• Cara de máscara ( o máscara facial), – Sin movimientos,no hay parpadeo (mirada reptiliana).• Al mirar hacia un lado el paciente mueve los ojos pero no la cabeza.• Microfonia o casi afonía.• Microfagia (ingestión de bocados muy pequeños)• Al caminar lo hace sin balancear los brazos.
  11. 11. Enfermedad de Parkinson• Al mismo tiempo hay un desarrollo de síntomas autonómicos:• Sialorrea, (que ocasiona un “babeo” muy molesto),• Hiperhidrosis y• Seborrea.
  12. 12. Enfermedad de Parkinson• El paciente en las etapas avanzadas, ya no puede caminar, – Queda como congelado” en una silla de ruedas• con un temblor cada vez más intenso – Que hace que ya no pueda atender a sus necesidades diarias• Depende totalmente de la atención de sus familiares.• La esfera psíquica también se afecta marcadamente con el desarrollo de un cuadro de depresión de intensidad creciente, que puede llegar a ser muy grave.
  13. 13. Enfermedad de Parkinson• El principal trastorno de la enfermedad de Parkinson consiste en una afectación de la vía extrapiramidal, a nivel de los núcleos de la base.• El cuerpo estriado forma parte de un mecanismo inhibidor de la actividad motora, estando sus núcleos conectados con la sustancia negra desde donde llegan axones neuronales.• La sustancia negra hace sentir sus influencias al cuerpo estriado a través de la síntesis y liberación del neurotransmisor dopamina que interacciona en esa zona con receptores D2 principalmente.
  14. 14. Enfermedad de Parkinson• El globus pallidus, en cambio forma parte de un mecanismo excitador o estimulador de la actividad motora, siendo la acetilcolina, el neurotransmisor responsable de esta acción excitadora.• En el putamen, el caudado y el pallidus existen cantidades grandes de las enzimas colinacetilasa, aceticolinesterasa y de acetilcolina.
  15. 15. Enfermedad de Parkinson• La dopamina y acetilcolina se liberan coordinadamente, manteniendo la integración de los movimientos y el tono postural, a través de los mecanismos extrapiramidales.• Ladopamina inhibe la actividad de las neuronasdel estriado y la acetilcolina la facilita.
  16. 16. Enfermedad de Parkinson• En la enfermedad de Parkinson se ha demostrado claramente que por destrucción de la sustancia nigra se pierde la influencia inhibitoria de la dopamina, mientras permanece inalterada la acción estimulatoria de la acetilcolina.• Ocurre por una degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra.• Cuando la depleción de dopamina supera el 80-90% los síntomas de la enfermedad de Parkinson se hacen evidentes en forma progresiva.
  17. 17. ENFERMEDAD DE PARKINSON: Factores de Riesgo• Mayor espectativa de vida. Aumento de la incidencia con la edad. Pico de los 50 a 69 años. Declina en la octava década.• Raza: mayor prevalencia en población blanca del hemisferio norte. Menor en Asia y Africa. Factores socioeconómicos y ambientales.• Hereditario: Probable patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia reducida.• Tóxicos: exposición a metil-tetrahidropiridina.MPTP
  18. 18. DOPAMINA Detectada por vez primera en el SNC en 1958 Diversas alteraciones en la transmisión dopaminérgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos del SNC, tales como la indirectamenteenfermedad de Parkinson, trastornos psicóticos que incluyen a la esquizofrenia Parkinson y la dependencia a drogas como la anfetamina y la cocaína. Dopamina: neurotransmisor excitador del SNC
  19. 19. BIOSÍNTESIS DE CATECOLAMINAS
  20. 20. BIOSÍNTESIS Y METABOLISMO DE LA DOPAMINA
  21. 21. ESQUEMA DE LA SINAPSIS DOPAMINÉRGICA LIBERACIÓN ALMACENAMIENTO METABOLISMOALMACENAMIENTO RECAPTACIÓN UNIÓN A RECEPTORES
  22. 22. RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS En los años 70’s se estudió la distribución de los receptores para dopamina y se planteó la existencia de dos tipos de receptores dopaminérgicos, denominados D1 y D2, aunque no fue hasta 1988 cuando se clonó el primer receptor dopaminérgico, el subtipo D2. Los últimos años se han caracterizado por el uso de diferentes estrategias experimentales para el estudio in situ e in vivo de los sistemas dopaminérgicos, así como de las características farmacológicas y moleculares de los diferentes receptores para el neurotransmisor. D2 D3 D4 D1 D5Al presente han sido descriptos 5 tipos de receptores dopaminérgicos (GPCRs divididos en dos familias D1 y D2. GPCRs), D2Familia D1 (subtipos D1 y D5) acoplados a proteínas Gαs y estimulan la formación de AMPc. D5Familia D2 (D2, D3 y D4) inhiben la formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca2+ a D4través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados también por proteínas G (Gαi y Gαo).
  23. 23. FARMACOS DOPAMINÉRGICOS ANTAGONISTAS AGONISTAS DIRECTOS INDIRECTOSNEUROLÉPTICOSESQUIZOFRENIA ANTIPARKINSONIANOS ANTIEMÉTICOS FENOTIAZINAS TIOXANTENOS BUTIROFENONAS DIFENILBUTILPIPERIDINAS ORTO-METOXIBENZAMIDAS DIBENZOHETEROAZEPINAS
  24. 24. Enfermedad de Parkinson• El tratamiento farmacológico de la E de P, se lleva a cabo a través de 2 tipos de grupos farmacológicos:• 1. DROGAS DOPAMINÉRGICAS: – Incrementan la actividad dopaminérgica disminuida en los núcleos de la base.• 2. DROGAS ANTICOLINÉRGICAS CENTRALES: – Disminuyen la actividad de la acetilcolina.
  25. 25. CARBIDOPA Mecanismo de Acción Precursor inmediato de la dopamina, neurotransmisor escencial del SNC.Sus efectos se deben a sudescarboxilación para poder asíestimular los receptores D1 y D2de los ganglios basales yrestaurar la actividad colinérgica ydopaminérgica alteradas en elparkinsonismo
  26. 26. CARBIDOPA Mecanismo de AcciónLa carbidopa inhibe la descarboxilación de lalevodopa para lograr una mayor concentraciónplasmática y prolongar la vida media. En consecuencia una proporción más elevada de la levodopa atraviesa la barrera hematoencefálica, se convierte en dopamina y llega a su sitio de acción , los receptores dopaminérgicos de los núcleos basales del SNC
  27. 27. CARBIDOPA C inéticaSe absorbe moderadamente después deadministración oralSe metaboliza en hígadoSe elimina por orinaEl 95% se absorbe en el intestino y el 1%atraviesa el SNC .
  28. 28. CARBIDOPA IndicacionesEnfermedad de Parkinson. Parkinsonismo posencefálico y aterosclerótico.
  29. 29. Carbidopa ContraindicacionesHipersensibilidad a Levodopa.Enfermedades cardiacas y mentalesgraves.Glaucoma de ángulo cerrado.Úlcera péptica.Melanoma maligno.Transtornos convulsivos.Embarazo y lactancia .
  30. 30. Carbidopa InteraccionesAltera control de glucosa en diabeticos.Disminuye efectos de: Reserpina Fenotiazinas Butilofenonas Benzodiacepinas Inhibidores de la MAOAumenta efectos de diversos adrenérgicosLos anticolinérgicos aumentan su eficaciaterapéutica
  31. 31. Carbidopa Reacciones AdversasNausea y Vómito. Priapismo.Estreñimiento. Disinecias.Ansiedad Anorexia.Euforia Diarrea.Confusión Anemia hemolítica. HTADepresión mental. Oscurecimiento de la orina .Hipotensión ortostática .
  32. 32. Carbidopa Vía Administración y Dosis.Adultos: Madia tableta (12.5mg de carbidopa y 125mg de levodopa) una o dos veces al día. Se aumenta cada 2 o 3 días según la necesided y la tolerancia.
  33. 33. Carbidopa PresentacionesRecovel: tabletas c/u contiene 250mg delevodopa y 25mg de carbidopa. Envasecon 100 tabletas.Sinemet: tabletas c/u contiene 250mg delevodopa y 25mg de carbidopa. Envasecon 100 tabletas y/o 50.
  34. 34. DROGAS DOPAMINÉRGICAS• La dihidroxifenilalanina o DOPA es el precursor inmediato de la dopamina en el proceso biosintético de las catecolaminas.• Su administración clínica constituye actualmente el tratamiento primordial de la enfermedad de Parkinson.
  35. 35. DROGAS DOPAMINÉRGICAS• Otras drogas de acción dopaminérgica son:• La amantadina, que produce un incremento de la liberación de dopamina en los núcleos de la base,• La bromocriptina y derivados que son agonistas de los receptores dopaminérgicos• El deprenil que es un inhibidor de la MAO-B, que inhibe la degradación dela dopamina y facilita su repleción en las neuronas.
  36. 36. DROGAS QUE AUMENTAN EL TONO DOPAMINÉRGICO• L-DOPA o LEVODOPA• La L-Dopa es un profármaco que en el organismo se transforma en dopamina, que es el metabolito activo, cuya deficiencia provoca la enfermedad de Parkinson.• La dopamina puede unirse a diversos receptores: a, ß y dopaminérgicos.
  37. 37. L-DOPA o LEVODOPA• Si la levodopa se administra sola, la mayor parte es transformada periféricamente por la Dopadecarboxilasa a dopamina (y no atraviesa la barrera hematoencefálica) alcanzando el SNC sólo una pequeña parte.• Debido a esto se han desarrollado agentes inhibidores de la Dopadecarboxilasa periférica que no atraviesan la BHE: – La carbidopa y la benserazida.• La administración de cualquiera de ellos en combinación con levodopa, resulta en un significativo aumento de la vida media de levodopa, ya que la misma no se metaboliza, o lo hace escasamente, a nivel periférico.
  38. 38. L-DOPA o LEVODOPA• Beneficios de esta unión:• Dosis de L-Dopa mucho menor, permitiendo que la mayor parte ingrese al SNC.• Se hace más prolongada la vida media de la L-Dopa (1-3 hs).• Se reduce la incidencia de efectos adversos de la dopamina a nivel periférico principalmente cardiovasculares y digestivos.
  39. 39. L-DOPA o LEVODOPA• EFECTOS FARMACOLÓGICOS:• La levodopa mejora rápidamente la bradiquinesia y la rigidez y en menor grado el temblor.• Con la continuidad del tratamiento, mejora progresivamente la actividad motora del paciente, su capacidad funcional, los movimientos asociados, el habla, la marcha, la escritura, la deglución y la expresión facial.• El tratamiento debe comenzar con dosis bajas de levodopa, a fin de minimizar los efectos adversos iniciales.
  40. 40. L-DOPA o LEVODOPA• EFECTOS FARMACOLÓGICOS:• A medida que progresa el tratamiento, los efectos de la levodopa también se extienden al área psíquica.• Mejora la apatía, el interés personal, el vigor general, la función mental y los síntomas depresivos.
  41. 41. L-DOPA o LEVODOPA• EFECTOS ADVERSOS.• Los efectos adversos más comunes de la terapéutica con levodopa en las primeras semanas de tratamiento son nauseas, vómitos e hipotensión ortostática.• Las nauseas y vómitos se producen por estímulo de la dopamina en la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) en el piso del cuarto ventrículo cuyas neuronas estimulan el centro del vómito.• Estos síntomas pueden ser controlados con la administración de domperidona, que bloquea los receptores D2en la ZQG• Luego de algunos meses de tratamiento, el desarrollo de tolerancia a los efectos adversos mencionados, permite suspender la administración de domperidona.
  42. 42. L-DOPA o LEVODOPA• EFECTOS ADVERSOS• Los trastornos psíquicos mas frecuentes son la confusión mental, alucinaciones sobre todo visuales, paranoia, episodios maníacos y trastornos de la conducta.• Algunos enfermos desarrollan progresivamente una demencia de muy difícil tratamiento y reacciones psicóticas graves.• Se han observado algunos síntomas premonitorios de las reacciones psicóticas, como pesadillas, sueños vívidos y trastornos del sueño.
  43. 43. L-DOPA o LEVODOPA• EFECTOS ADVERSOS• Las disquinesias del tratamiento crónico del Parkinson con levodopa, tiene a veces carácter bifásico con la característica del desarrollo de episodios de disquinesia - mejoría - disquinesia• Otro efecto adverso descripto es el fenómeno on - off, en el cuál se alternan periodos de disquinesias y movilidad (on) con periodos de completa aquinesia (off).• El fenómeno denominado “freezing” (congelado) consiste en la aparición de episodios de completa aquinesia sin periodos previos de disquinesia.• Estos fenómenos son impredecibles y no se conoce su mecanismo de producción.
  44. 44. FÁRMACOS QUE AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA (agonistas indirectos):• AMANTADINA• La amantadina es un agente antiviral utilizado para la profilaxis del virus de la Influenza tipo A2, que posee efectos antiparkinsonianos.• Produce un aumento de la liberación de dopamina de los depósitos neuronales.• Posee también propiedades anticolinérgicas.• la amantadina puede ser de indicación en los primeros estadíos de la enfermedad, para retardar el comienzo de la terapéutica con L-Dopa
  45. 45. FÁRMACOS QUE AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA (agonistas indirectos):• AMANTADINA• Este agente actúa sobre el temblor, la aquinesia y la rigidez.• Sus acciones antiparkinsonianas tienden a declinar en 8 a 12 sem de tratamiento continuo, por ello se emplea sólo por 2-3 semanas.• La suspensión brusca de amantadina puede producir graves exacerbaciones del Parkinson.
  46. 46. INHIBEN LA DEGRADACIÓN DE DOPAMINA (IMAO-B)• DEPRENIL O SELEGILINA• Al inhibir selectivamente la MAO-B evita la degradación intracerebral de dopamina• Algunos clínicos empiezan el tratamiento con selegilina cuando diagnostican la enfermedad de Parkinson y reservan la administraciónde L-Dopa cuando los síntomas son incapacitantes.• Se puede administrar en conjunto con L-Dopa-carbidopa en aquellos pacientes donde se producen fluctuaciones, para disminuir los efectos “on-off” y prolongar la eficacia del la L- Dopa.
  47. 47. AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRECTOS– BROMOCRIPTINA– LERGOTRILO– LISURIDA– PERGOLIDA se utilizan como tratamiento coadyuvante con L-Dopa en pacientes que presentan fluctuaciones motoras.
  48. 48. AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRECTOS• BROMOCRIPTINA• La bromocriptina es un derivado de los alcaloidesdel ergot, agonista potente de los receptores de dopamina (D2) en el SNC• ejerce un poderoso efecto sobre la hipófisis anterior, donde la dopamina inhibe la liberación de prolactina.• La bromocriptina se comporta como la L-Dopa con efectos farmacológicos y colaterales similares.• Su duración de acción es más prolongada.
  49. 49. AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DIRECTOS• LISURIDA• Es agonista D2 y antagonista D1,• es efectiva en revertir todos los síntomas mayores del parkinsonismo y se ha utilizado sola en los primeros estadíos de la enfermedad y también como coadyuvante a L-Dopa cuando la eficacia de ésta diminuye.• puede disminuir en este caso la severidad de las fluctuaciones motoras, los movimientos involuntarios anormales y distónicos que aparecen con el tratamiento crónico con L-Dopa.
  50. 50. II-DROGAS QUE DISMINUYEN EL TONO COLINÉRGICOO ANTICOLINÉRGICAS CENTRALES
  51. 51. Orfenidina Mecacnismo de AcciónRelaja el musculo esqueléticopor acción sobre el sistemanervioso central, donde producecierto grado de depresión einhibe los refeljospolisinápticos. Tienepropiedades anticolinérgicas yanalgésicas . Por su efecto anticolinergico se emplea en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson donde disminuye la rigidez y hace que aumente la fuerza muscular.
  52. 52. Orfenidina CinéticaSe absorbe rapidamente sobre lamucosa gastrointestinal y alcanzaconcentraciones plasmáticasmáximas a las 2 hrs que persistenpor 4 a 6 hrs.Se metaboliza en el higado 90% ytres de sus metabolitos másimportantes se excretan por laorina.Su vida media es de 14 hrs.
  53. 53. Orfenidina Indicaciones Alivio del dolor asociado aespasmo del músculoesquelético. Terapia adjunta en elparkinsonismo.
  54. 54. Orfenidina Reacciones adversasResequedad de boca Cefalea.Visión borrosa. Nausea y Vómito.Taquicardia. Erupción cutánea.Retención o urgencia Exitación.urinaria. Irritabilidad.Midriasis Dificultad para dormir.Aumento TIO Temblor.Estreñimiento. Anemia aplásica.Debilidad.
  55. 55. Orfenidina ContraindicacionesHipersensibilidadGlaucoma de ángulo abierto.Miastenia grave.Obstrucción pilórica o duodenal.Úlcera peptica.Hipertrofia prostática.Disfunsión hepática o renalObstrucción del cuello de la vejiga.Embarazo y lactancia.
  56. 56. Orfenadina InteraccionesAumenta efectos Alcohol. Anestésicos generales Hipnóticos Tranquilizantes Narcóticos Antidepresivos Depresores del sistema nervioso central. Levodopa. Reserpina. Neurolépticos.
  57. 57. Orfenadina Vía de Administración y DosisAdultos: 60 mg y si es nescesario repetir cada 12 hrs. Intramuscular: su efecto se presenta de 1 a 5 minutos y persiste de 1 a 2 hrs.
  58. 58. DROGAS QUE DISMINUYEN EL TONO COLINÉRGICO• Estos agentes fueron la terapéutica más importante para el Parkinson antes que se descubriera la L-Dopa.• son útiles para controlar el temblor y la rigidez, pero no la aquinesia.• Son problemáticos para su utilización en la enfermedad de Parkinson, por lo que sólo son utilizados como coadyuvantes, sobre todo para disminuir el temblor y el babeo.
  59. 59. DROGAS QUE DISMINUYEN EL TONO COLINÉRGICO• Efectos colaterales: colaterales• Con mayor frecuencia son centrales:• confusión, alucinaciones, delirio, alteración de la memoria reciente, psicosis tóxica e hipertermia,• sobre todo en pacientes geriátricos pueden producir sequedad bucal, visión borrosa, empeoramiento del glaucoma, constipación, retención urinaria y taquicardia,.
  60. 60. DROGAS QUE DISMINUYEN EL TONO COLINÉRGICO• Algunos antihistamínicos bloqueantes del receptor H1 suelen emplearse en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, sobre todo en pacientes que no toleran los anticolinérgicos más potentes.• por sus efectos anticolinérgicos, reducen el temblor y son débiles sedantes si se administran al acostarse.
  61. 61. ENFERMEDAD DE PARKINSON:Tratamiento quirúrgicoCirugía Lesiva:Talamotomía del núcleo ventral intermedio. Unilateral. Mejora el temblor.Palidotomía Medial. Unilateral. Mejora la bradicinesia contralateral y reduce las disquinesias inducidas por L- dopa.Subtalamotomía. Uni o Bilateral. Reduce temblor, rigidez y disquinesias inducidas por L-dopa.
  62. 62. ENFERMEDAD DE PARKINSON:Tratamiento quirúrgico
  63. 63. ENFERMEDAD DE PARKINSON:Tratamiento quirúrgicoEstimulación Cerebral ProfundaEstimuladores eléctricos de alta frecuencia que producen inhibición de la actividad neuronal. Posibilidad de cirugía bilateral y reversibilidad.Transplantes Neurales.En fase experimental. Implantes de células mesencefálicas.
  64. 64. En resumen…• El uso racional de los fármacos disponibles, si bien no lleva a una curación, permite sin embargo un control efectivo de la enfermedad.• La combinación de las droga antiparkinsonianas,basada en el conocimiento de sus mecanismos de acción a nivel molecular, permite un manejo terapéutico beneficioso para el paciente.
  65. 65. En resumen…• La estrategia terapéutica de la enfermedad de Parkinson, correctamente orientada, contando con el arsenal terapéutico actual y las nuevas perspectivasde tratamiento, aunque no conduzcan a una curación, permiten alcanzar los objetivos que el médico puede aspirar por el momento:• 1- Aliviar positivamente al enfermo, mejorar la condiciones clínicas, físicas y mentales del mismo y a sus familiares del sufrimiento asistencial.• 2- Evitar definitivamente el progreso de la enfermedad para no alcanzar el estado final de parálisis agitante.• 3- Mejorar la calidad de vida de todos.
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