Palivizumab: evaluacion economica_carta

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  • 1. Análisis de dos recientes modelos de evaluación económica en la profilaxis de la infección por virus respiratorio sincitial con palivizumabSr Editor:Tras la publicación de los dos ensayos clínicos con palivizumab para la inmunoprofilaxis en neonatos de 1,2riesgo , este fármaco ha sido objeto de diferentes estudios económicos para analizar su eficiencia, dadosu elevado coste. A estos estudios se suman los dos publicados en octubre de 2006, uno en Anales de 3Pediatría y otro en Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 4, cuyas características se comparanen la tabla anexa. Se trata de estudios de coste-efectividad sobre poblaciones de prematuros condiferente riesgo basal de morbi-mortalidad por bronquiolitis por virus respiratorio sincitial (VRS). El estudioespañol 3 se efectuó sobre una población de riesgo medio-bajo (32-35 semanas de gestación y dos o más 4factores de riesgo) y el estadounidense sobre una población de riesgo medio-alto (26-32 semanas degestación). Las conclusiones, contrapuestas, son un tanto sorprendentes: el primer estudio concluye queel palivizumab es coste-efectivo (menos de 30.000 €/AVAC -año de vida ajustado por calidad-) en lamayoría de los escenarios, considerados socialmente aceptables 3; el segundo, por el contrario, concluyeque es una terapia no coste-efectiva, valorada en más de 200.000 $ / AVAC en la mayoría de losescenarios, a pesar de basarse en población de mayor riesgo, en la que debería ser más coste-efectiva 4.¿Qué ha podido llevar a dos estudios aparentemente rigurosos a conclusiones tan opuestas?.Encontraremos la explicación al analizar las asunciones de los modelos diseñados, especialmente enrelación con la tasa de mortalidad, que origina grandes modificaciones en los cálculos de costes por año 4de vida ganado (AVG). Así, el estudio norteamericano no introduce este factor, al considerar que no estádemostrado que palivizumab reduzca la mortalidad; recordemos que en el único ensayo clínico efectuadoen tal contexto, Impact 1, se produjeron dos muertes, ambas en el grupo del fármaco, sin que la diferencia 3alcanzara significación estadística. La aportación original del estudio español es que introduce estecálculo de mortalidad aplicando los resultados de un estudio procedente de un registro sanitariocanadiense 5. Se trata de una cohorte de prematuros entre 32 y 35 semanas hospitalizados por probable oprobada infección por VRS y una cohorte control de 10 niños por caso; este estudio, además de encontrarmás problemas respiratorios en la cohorte con antecedente de ingreso por VRS, encontró también unamayor mortalidad (8,11% vs 1,58%) a expensas de un altísimo riesgo de muerte súbita de causadesconocida: 6,13% vs 0,30%. De este estudio se estima, a partir de una OR de 5,50 y un riesgo atribuibledel 80% (el 80% de las muertes son atribuidas al riesgo generado por el ingreso por bronquiolitis), que elriesgo de muerte asociado a la hospitalización es del 6,6% y se calcula la mortalidad del modelo paracasos tratados y no tratados. 5Pero veamos, por pasos, la evidencia que aporta el citado estudio canadiense según criterios paraevaluar un estudio sobre etiología:  Al inicio del estudio, las cohortes deberían ser representativas y homogéneas salvo para la exposición. Sin embargo, es posible que la cohorte de casos que ingresó por bronquiolitis, fuera
  • 2. una población con mayor riesgo de patología respiratoria (previa a la infección por VRS), y que el propio ingreso fuera una primera manifestación de ello. Por la misma razón, es posible que la cohorte control tuviera menor riesgo, hecho factible si tenemos en cuenta que, aunque pudiera haberse infectado por el VRS en época epidémica, esa infección no motivó hospitalización.  Debería existir una medición válida y objetiva de la exposición. Sin embargo, un porcentaje de los casos ingresados por bronquiolitis, podría no ser debido a VRS (los estudios que emplean PCR viral, identifican VRS en no más del 70% de las bronquiolitis) 6 .También es cuestionable asumir que el ingreso por bronquiolitis sea un indicador de exposición por VRS, pues podría serlo más bien de infección por VRS con expresión clínica más florida, por predisposición previa o mayor gravedad.  El efecto debería ser medido válida y objetivamente. Y lo es, pero sorprende que la causa de muerte no fuera homogénea entre ambos grupos, y que la mayoría de fallecimientos en la cohorte de expuestos fuera por muerte súbita de causa desconocida. Ahí se plantea la duda de si estas muertes pudieran deberse a algún problema respiratorio no identificado y si éste pudo estar relacionado con el hecho de haber ingresado por bronquiolitis y pertenecer al grupo expuesto.  Respecto al control de factores de confusión, aunque las dos cohortes fueron controladas por edad gestacional, sexo y provincia, otras posibles covariables no pudieron controlarse (nivel socieconómico, peso al nacimiento, problemas respiratorios previos…).  En cuanto a la asunción de causalidad que hacen los autores, parece dudosa, no sólo por la posible existencia de sesgo de selección (mayoría de casos de infección por VRS probable) y análisis (ausencia de control de otros factores de riesgo), sino también por la carencia de estudios similares en los que apoyar los resultados encontrados, o una justificación suficiente que explique el alto riesgo de muerte súbita observado. Según esto, ¿es razonable que el 80% de los fallecimientos de este grupo sean achacadas al ingreso por bronquiolitis y que se consideren evitables con palivizumab? 3,4Finalmente, ambos modelos hacen otra asunción todavía discutible: que la prevención de ingreso porbronquiolitis lleve implícita una reducción del desarrollo de asma. Sus estimaciones se basanprácticamente en los mismos estudios de cohortes, que presentan limitaciones similares a lasanteriormente descritas. Sin embargo, es discutible que se pueda achacar el mayor riesgo de asma alingreso por bronquiolitis, no habiéndose demostrado que el tratamiento con palivizumab reduzca eseriesgo.Es interesante comprobar como, con metodología y rigor similares, la asunción de premisas diferentesinfluye tan decisivamente en las conclusiones de un estudio. Este hecho ha sido destacado también en 7,8revisiones sistemáticas al analizar estudios con mayor o menor participación de la industria .En el marco de aumento de las necesidades sanitarias, pensamos que la reflexión expuesta no deberíaconsiderarse un mero ejercicio intelectual. En todo caso quiere ser una llamada de atención a la necesidadde una evaluación sistemática e independiente de este tipo de estudios en nuestro entorno sanitario,
  • 3. donde las diferentes perspectivas aporten luz a la difícil tarea de ofrecer a nuestros pacientes la mejorasistencia, orientando los recursos en la mejor dirección 9. Un ejemplo reciente es la revisión sistemáticasobre estudios de evaluación económica con palivizumab realizada por la Agencia de Evaluación Sanitariade Canadá 10, que concluye sobre la línea argumental de continuar abogando por el uso del palivizumaben población de elevado riesgo (en donde no podemos incluir al grupo de recién nacidos entre 32 y 35semanas).BIBLIOGRAFÍA 1. The Impact-RSV Study Group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. IMpact-RSV Study Group. Pediatrics. 1998; 102:531-7. 2. Feltes TF, Cabalka AK, Meissner C, Piazza FM, Carlin DA, Top FH Jr, et al. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. J Pediatr. 2003; 143: 532-40. 3. Lázaro y de Mercado P, Figueras Aloy J, Doménech Martínez E, Echaniz Urecelay I, Closa Monasterolo R, Word Word MA, Fitch Warner K. La eficacia (coste-efectividad) de palivizumab como profilaxis para la infección por virus respiratorio sincitial en prematuros de 32-35 semanas en España. 4. ElHassan NO, Sorbero MES, Hall CB, Stevens TP, Dick AW. Cost-effectiveness analysis of Palivizumab in premature infants without chronic lung disease. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006; 160: 1070-6. 5. Sampalis JS. Morbidity and mortality after RSV-associated hospitalizations among premature Canadian infants. J Pediatr. 2003; 143(5 Suppl): S150-6. 6. Henrickson KJ, Hoover S, Kehl S, Hua W. National disease burden of respiratory viruses detected in children by polymerase chain reaction. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23: S11-8 7. Kamal-Bahl S, Doshi J, Campbell J. Economic analyses of respiratory syncytial virus immunoprophylaxis in high-risk infants. A systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002; 156:1034-41. 8. Bell CM, Urbach DR, Ray JG, Bayoumi A, Rosen AB, Greenberg D, et al. Bias in published cost effectiveness studies: systematic review. BMJ, doi: 10.1136/bmj.38737.607558.80 (published 22 February 2006) 9. González de Dios J, Ochoa C. Fármacos biotecnológicos, farmacoeconomía y asistencia sanitaria basada en pruebas. An Pediatr (Barc). 2004; 60: 207-11. 10. Dunfield L, Mierzwinski-Urban M. Palivizumab prophylaxis against respiratory syncytial virus. Health Technology Assesment (HTA) Dabase. Technical Report Nº 80. [en línea] [fecha de consulta: 17- IV-2007] Disponible en: http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/ShowRecord.asp?View=Full&ID=32007000127
  • 4. TABLA: Comparación entre los dos estudios de evaluación económica sobre palivizumab en prematuros analizados en el texto Autores, año (referencia) Lázaro y de Mercado et al, 2006 (3) ElHassan et al, 2006 (4) Tipo de estudio Evaluación económica con modelo de Evaluación económica con dos modelos de decisión y análisis coste-efectividad decisión: M1,asumiendo no relación con asma (análisis coste-beneficio) y M2, asumiendo relación con asma (análisis coste-efectividad) Opciones comparadas Profilaxis con Pvz frente no profilaxis Profilaxis con Pvz frente no profilaxis Pacientes diana Prematuros de 32-35 sem y dos ó más Prematuros 26-32 sem sin enfermedad factores de riesgo (España) pulmonar crónica (Estados Unidos) Perspectiva Del SNS (costes directos) y social (costes Social (costes directos e indirectos) directos e indirectos) Horizonte temporal Toda la vida Un año en el análisis coste-beneficio y 8 años en el análisis coste-efectividad Tasa de descuento 3% para efectividad y costes indirectos 3% para costes y beneficios Año de referencia 2004 2002 Datos de efectividad AVAC y AVG AVAC Incluye prevención de asma y mortalidad. Incluye prevención de asma. Unidad de medida € / AVAC ó € / AVG $ / AVAC Análisis de sensibilidad Por probabilidad de ingreso, mortalidad En M1: por eficacia Pvz, costes de Pvz, (no consideran la ausencia de efecto pérdida de Pvz, costes de hospitalización sobre mortalidad; sólo varían los cálculos En M2: por eficacia Pvz, costes de Pvz, en relación a la hospitalización), estancia pérdida de Pvz, costes de hospitalización, hospitalaria, peso niño, nº dosis, pérdida incremento de riesgo de asma, duración del de Pvz, tasa de descuento riesgo de asma, calidad de vida en niños con asma Origen de los datos de Datos de la bibliografía, entre los que Datos de la bibliografía, entre los que costes destacan estudios FLIP-I y II, datos del destacan datos del US Bureau of Labor Instituto Nacional de Estadística-2004, y Statistics-2003 y el estudio de Weiss et al estimaciones promedio de tres hospitales para costes del asma españoles Financiación Laboratorios Abbot No Resultados La relación CEI es de 13.849 € /AVAC La relación CEI en el M2 varía con la edad con la perspectiva del SNS y 4.605 € / gestacional, entre 675.780 $/AVAC (29-30 AVAC con al perspectiva social. sem) y 1.855.000 (32 sem). En el análisis de sensibilidad, con la En el análisis de sensibilidad, con la perspectiva del SNS, el CEI osciló de perspectiva social, el CEI entre 199.529 $ / 5.351 € /AVC (escenario más favorable) a AVAC (escenario más favorable) a 23.276 € /AVAC (escenario menos 1.1.887.132 $ /AVAC (escenario menos favorable) favorable) Conclusiones de los Pvz es una terapia coste-efectiva Pvz es una terapia no coste-efectiva autoresAVAC: años de vida ajustados por calidad; AVG: años de vida ganados; CEI: coste-efectividad incremental; Pvz:palivizumab; SNS: Sistema Nacional de Salud€: euros; $: dólares