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Ruboxistaurine / Arxxant : bibliographie recente
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Ruboxistaurine / Arxxant : bibliographie recente Presentation Transcript

  • 1. Bibliographie Ruboxistaurine (RBX) – Arxxant® 22 février 2007
  • 2. INDIANAPOLIS, Aug. 18 /PRNewswire-FirstCall/ -- Eli Lilly and Company announced today that it received an approvable letter from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for ruboxistaurin mesylate (proposed trade name Arxxant(TM), pronounced, ark-ZONT), its investigational oral therapy being studied for treatment of diabetic retinopathy (DR), a diabetic eye disease. In its letter, the FDA has requested submission of additional data to support the clinical evidence presented by Lilly in its new drug application (NDA). Lilly plans to meet with the FDA to determine whether this request can be satisfied with data from an ongoing study or whether a new study is required. "We will be working closely with the FDA to address issues outlined in the approvable letter and to define the pathway forward," said Dr. Timothy R. Franson, Vice President of Global Regulatory Affairs, Eli Lilly and Company. About Arxxant Arxxant is an investigational therapy for the treatment of moderate to severe non-proliferative diabetic retinopathy. It works by limiting the overactivation of protein kinase C beta (PKC b), a naturally occurring enzyme that has been linked to the development of diabetic retinopathy. It is the first of a new class of compounds being investigated for the treatment of moderate to severe non-proliferative diabetic retinopathy. Lilly submitted a new drug application (NDA) to seek approval from the U.S. Food and Drug Administration for ruboxistaurin for the treatment of moderate to severe non-proliferative diabetic retinopathy in February 2006.
  • 3. Eli Lily to review Arxxant development after FDA request Saturday, September 30, 2006 8:17:20 AM ET newratings.com NEW YORK, September 30 (newratings.com) – Eli Lily & Co (LLY.NYS) Friday announced that the US Food and Drug Administration (FDA) had asked the company to submit additional effectiveness data on ruboxistaurin mesylate before considering approving the drug for the treatment of moderate to severe diabetic retinopathy. The FDA had granted an approvable letter for the drug, Arxxant, in August this year. Eli Lily said the additional data required by the FDA will be available only after the completion of a five-year clinical trial . The company added that it will have to review the feasibility of continuing the drug’s development. Arxxant would be the first oral drug to treat diabetic retinopathy, a major cause of blindness among working age adults.
  • 4. NEW YORK, Nov 13 (Reuters) - Eli Lilly and Co. (LLY.N: Quote, Profile, Research) on Monday said its once-daily experimental pill Arxxant reduced vision loss by 40 percent , compared with placebo, in a 3-year late-stage trial of patients with moderate-to-severe diabetic retinopathy. Diabetic retinopathy, an eye-threatening condition in which diabetes damages small blood vessels in the retina, affects more than 4 million Americans age 40 and older. It is the leading cause of blindness among working-age adults. Indianapolis-based Lilly said vision loss -- defined as a three-line loss on a standard eye chart that continues for at least 6 months -- occurred in 5.5 percent of patients treated with Arxxant, the chemical name for which is ruboxistaurin. That compared with 9.1 percent of patients given placebos during the study. The 40 percent reduced risk for Arxxant in the 685-patient trial was statistically significant.
  • 5. Revue de Presse Ruboxistaurine (RBX) 7 février 2006 JFGirmens
  • 6.  
  • 7. Diabetes. 2005 Jul;54(7):2188-97.                         
  • 8.
    • But
    • Evaluer la ruboxistaurine chez des sujets avec RDNP modérément sévère (47B) à très sévère (53E)
      • Efficacité
        • Progression de la RD
        • Acuité visuelle
      • Tolérance
    Diabetes. 2005 Jul;54(7):2188-97.                         
  • 9.
    • Matériel et méthode
    • Multicentrique, randomisée, double aveugle, contrôlée
    • 252 sujets
      • Placebo
      • RBX 8 mg/j
      • RBX 16 mg/j
      • RBX 32 mg/j
    • 36 à 46 mois
    Diabetes. 2005 Jul;54(7):2188-97.                         
  • 10.
    • Critères inclusion
    • Diabètes de type I ou II
      • HbA1c entre 5,1 et 13%
    • RDNP sévère
      • 47B à 53E
    • AV > 20/125 (44 lettres ETDRS)
    • Pas d’ATCD de photocoagulation
    Diabetes. 2005 Jul;54(7):2188-97.                         
  • 11.
    • Résultats
    Diabetes. 2005 Jul;54(7):2188-97. Pas de différence significative en terme de progression de la RD                         
  • 12.
    • Différence significative pour survenue BAV
      • MVL : Diminution AV ≥ 15 lettres
      • SMVL : Diminution AV ≥15 lettres durable (2 v. consécutives)
    Diabetes. 2005 Jul;54(7):2188-97. Résultats                         
  • 13.
    • Discussion/Conclusion
    • RBX 32mg/j semble inefficace pour prévenir évolution RD
      • Activation PKc β est précoce
      • Inhiber PKc β n’inhibe pas directement le VEGF
    • Retarde la survenue de BAV
      • En évitant l’aggravation d’un OM
      • En augmentant la viabilité cellulaire
    • D’autant plus qu’existe un OM
    • Bien tolérée
    Diabetes. 2005 Jul;54(7):2188-97.                         
  • 14. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Oct;46(10):3855-8.
  • 15.
    • But
    • Etudier les effets de la RBX sur la perméabilité de la barrière hémato-rétinienne
      • patients avec œdème maculaire diabétique
    Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Oct;46(10):3855-8.
  • 16.
    • Matériel et méthode
    • Randomisée, double-aveugle, contrôlée contre placebo
    • 41 patients
      • Œdème maculaire diabétique non cliniquement significatif
      • RD < 47A
      • RBX 4, 16, ou 32 mg/j, placebo
    • Fluorométrie M3, M12, M18
      • Rupture BHE
    Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Oct;46(10):3855-8.
  • 17. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Oct;46(10):3855-8. - 30% Résultats
  • 18. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Oct;46(10):3855-8. 3xN Résultats
  • 19.
    • Conclusion
    • RBX, chez des patients avec OMD
      • Réduction de la diffusion
      • D’autant plus qu’elle était importante
    • Bénéfice du traitement pourrait être plus important chez des patients avec un OM avéré
    Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005 Oct;46(10):3855-8.
  • 20. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Jan;47(1):86-92.
  • 21.
    • But
    • Etudier les effets de la RBX
      • Paramètres hémodynamiques rétiniens
      • Tolérance
    • Patients diabétiques
    Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Jan;47(1):86-92.
  • 22.
    • Matériel et méthodes
    • Randomisée, double-aveugle, contrôlée vs placebo,
    • 29 patients diabétiques
      • Sans RD ou RDNP minime
    • RBX per os
      • 8 mg x2/j
      • 16 mg x1/j
      • 16 mg x2/j
      • Placebo
    • « Mean Retinal Circulation Time » (RCT)
    • « Retinal Blood Flow » (RBF)
    • 28 jours
    Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Jan;47(1):86-92.
  • 23. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Jan;47(1):86-92. Résultats
  • 24.
    • But
    • Evaluer l’effet de la ruboxistaurine
      • Initialement sur la progression du stade de RD
      • Amendement : proportion de « sustained Moderate Visual Loss »
        • Perte de ≥ 15 lettres, durant ≥ 6 mois
    • Matériel et méthodes
    • Phase III
    • Multicentrique, randomisée, double aveugle, contrôlée
      • 70 sites
    • 685 patients
      • RBX 32 mg/j, 1 fois par jour
      • Placebo
    • 3 ans
    Ophthalmology. 2006 Dec;113(12):2221-30.
  • 25.
    • Critères inclusion
    • Patient diabétique
      • HbA1c < 13%
      • Tas < 190 mmHg / TAd <105 mmHg
    • AV ≥ 0.16 (score ETDRS ≥ 45)
    • Rétinopathie diabétique non proliférante
      • modérée à pré-proliférante
      • Stade ETDRS de 47A à 53 E
    • Pas d’antécédent de PPR
      • ATCD de laser maculaire autorisé
    Ophthalmology. 2006 Dec;113(12):2221-30.
  • 26.
    • Résultats
    Ophthalmology. 2006 Dec;113(12):2221-30. sMVL 9.1 % sous placebo 5.5% sous RBX Diminution du risque de 40 %
  • 27.
    • Résultats
    Ophthalmology. 2006 Dec;113(12):2221-30.
  • 28.
    • Résultats
    Ophthalmology. 2006 Dec;113(12):2221-30. + 2 lettres
  • 29.
    • Résultats
    • Réduction progression OM
    • Réduction de l’utilisation de photocoagulation maculaire
    Ophthalmology. 2006 Dec;113(12):2221-30.
  • 30.  
  • 31.
    • RBX est (?) le premier traitement ORAL
    • efficace sur la maculopathie diabétique
  • 32.  
  • 33.  
  • 34.
    • Objectif primaire :
      • Déterminer si ruboxistaurine ralentit la progression de l’œdème maculaire diabétique mesuré en OCT
    Etude « EYES »
    • Multicentrique (220 patients)
    • Randomisée, double insu vs. placebo
      • Traitement oral : 1 cp/j. (32mg)
    • Durée : 18 mois
      • Screening et randomisation (V1 V2):1 mois ½
      • M3, M6, M12, M18
  • 35.
    •  > 18 ans
    • Diabète type I ou II
    • AV corrigée  6/10
    • RD non proliférante
      • Modérée à sévère
      • (stade 35b à 53e)
    • OM cliniquement significatif
    Etude « EYES »
  • 36.
    • Exsudats et/ou épaississement maculaire
      • entre 100 µ et 500 µ de la foveola
      • ET/OU
      •  1 DP
      • ET <1500µ de la foveola
    Œdème maculaire « cliniquement significatif » 1500µ 3000µ 500 μm 300 μm
  • 37. Inclusion
    • Exsudats
    • Dans les 500µ
    • Zone d’épaississement
    • > 1 DP
    • < un DP du centre
  • 38. Inclusion
  • 39. Critères de non-inclusion (pour l’œil étudié)
    • RD proliférante
    • Antécédent de laser
      • maculaire (focal ou grille)
      • PPR
    • Traitement de l’OM < 6 mois
      • dont IVT corticoïde
    • Chirurgie < 6 mois
      • dont PKE, laser YAG
    • Hémorragie intra-vitréenne
    • Antécédent de V3V
    • Risque de GFA
    • Rétinophotographies impossibles (langue…)
  • 40. Critères de non-inclusion (médicaux)
    • Diabète et HTA (très ;-) mal contrôlés
      • HbA1c>11%
      • TAS>170mmHg
    • Insuffisance hépatique
    • Insuffisance rénale
    • Cancer en cours de traitement
    • Femme en âge de procréer sans contraception
      • grossesse
  • 41. Critères de non-inclusion (médicaments)
    • Médicaments interdits:
      • Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
        • Diamox ® , Trusopt ® , Cosopt ® , Azopt ®
      • Hydroxychloroquine
      • Thioridazine
      • Canthaxantine
      • Tamoxifene
      • Deferoxamine
      • Didanosine
      • Clofazimine
      • Vitamine B6
    • Précautions d’emploi avec inducteurs Cytochromes P450
      • Fluconazole, ritonavir, saquinavir…