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DMLA : ce que les anti-VEGF ont change
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DMLA : ce que les anti-VEGF ont change

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Dimanche des Quinze-Vingts, 21 janvier 2007

Dimanche des Quinze-Vingts, 21 janvier 2007

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  • Transcript

    • 1. Néovaisseaux sous rétiniens : ce que les anti-VEGF ont changé JF.Girmens *, C.Français, MH.Errera, C.Laurens, M.Ullern, JA.Sahel * Service IV & C.I.C.
    • 2. Traitement(s) de la DMLA <ul><li>NV extra-fovéolaires : laser </li></ul><ul><li>NV rétro-fovéolaires : </li></ul><ul><ul><li>Laser péri-fovéolaire </li></ul></ul><ul><ul><li>2000 : Thérapie photodynamique </li></ul></ul>TAP Study, Arch Ophthalmol 1999;117:1329-45 & 2002;120:1443-54 Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 3. Traitement(s) de la DMLA <ul><li>NV extra-fovéolaires : laser </li></ul><ul><li>NV rétro-fovéolaires : </li></ul><ul><ul><li>Laser péri-fovéolaire </li></ul></ul><ul><ul><li>2000 : Thérapie photodynamique </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Indiquée dans certaines formes cliniques </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>AV entre 1/10 et 5/10 </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Prédominance visible </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Occultes évolutifs </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>« Contre-indications » nombreuses </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Mixtes, lésion trop étendue, DEP </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Echecs </li></ul></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 4. Traitement(s) de la DMLA <ul><li>NV extra-fovéolaires : laser </li></ul><ul><li>NV rétro-fovéolaires : </li></ul><ul><ul><li>Laser péri-fovéolaire </li></ul></ul><ul><ul><li>2000 : Thérapie photodynamique </li></ul></ul><ul><li>2004 : Pegaptanib (Macugen®) </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>N Engl J Med. 2004;351(27):2805-16 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>FDA : Déc. 2004 </li></ul></ul><ul><ul><li>ATU Déc. 2005 puis AMM juin 2006 </li></ul></ul><ul><li>2006 : Ranibizumab (Lucentis®) </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>N Engl J Med. 2006;355(14):1419-31 & 32-44 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>FDA : Juin 2006 </li></ul></ul><ul><ul><li>ATU 4 déc. 2006 puis AMM juin 2007 (?) </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 5. Traitement(s) de la DMLA <ul><li>NV extra-fovéolaires : laser </li></ul><ul><li>NV rétro-fovéolaires : </li></ul><ul><ul><li>Laser péri-fovéolaire </li></ul></ul><ul><ul><li>2000 : Thérapie photodynamique </li></ul></ul><ul><li>2004 : Pegaptanib (Macugen®) </li></ul><ul><li>2006 : Ranibizumab (Lucentis®) </li></ul><ul><li>2005 : Bevacizumab (Avastin®) hors AMM </li></ul><ul><ul><li>Intra-veineux </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Ophthalmology. 2005;112(6):1035-47. </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Intra-vitréen </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Ophthalmic Surg Lasers Imaging. 2005;36(4):331-5 </li></ul></ul></ul></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 6. Angiogénèse <ul><li>Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux </li></ul><ul><ul><li>Cellules endothéliales normalement quiescentes </li></ul></ul><ul><ul><li>Angiogenèse si production de facteurs de croissance </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ischémie </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Réparation tissulaire </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Processus pathologique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Tumoral </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Dégénératif </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>inflammatoire </li></ul></ul></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 7. Processus complexe <ul><li>Vasodilatation des vx préexistants </li></ul><ul><li>Augmentation de perméabilité vasculaire </li></ul><ul><li>Dégradation de la matrice extracellulaire </li></ul><ul><li>Activation et prolifération de cellules endothéliales </li></ul><ul><li>Migration et constitution de colonnes </li></ul><ul><li>Différentiation des cellules </li></ul><ul><li>Maturation et remodelage </li></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 8. Historique <ul><li>1948: Hypothèse du facteur X (Michaelson) </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>1983: Facteur de perméabilité vasculaire </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>1989: Facteur angiogénique (VEGF) </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Ferrara N, Henzel WJ. 1989;161:851-858 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>1994: VEGF et pathologies oculaires </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA </li></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 9. VEGF <ul><li>Famille de facteurs de croissance </li></ul><ul><ul><li>A, B, C, D, E, PlGF </li></ul></ul><ul><li>Principal régulateur de l’angiogenèse : A </li></ul><ul><ul><li>121, 145, 165, 183, 189, 206 (aa) </li></ul></ul><ul><ul><li>121 & 165 les plus produites au niveau rétinien </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 10. Rôle dans la physiologie oculaire <ul><li>VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain </li></ul><ul><ul><li>Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2) </li></ul></ul><ul><ul><li>Fortes concentrations de VEGF dans l’EP </li></ul></ul><ul><li>Rôles : </li></ul><ul><ul><li>Développement embryologique de la vascularisation normale </li></ul></ul><ul><ul><li>Maintien d’un flux sanguin suffisant </li></ul></ul><ul><ul><li>Trophique pour la choriocapillaire </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Maintien de la fenestration </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Neuroprotecteur </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 11. Propriétés <ul><li>Stimulateur de l’angiogénèse </li></ul><ul><li>Inducteur de perméabilité vasculaire </li></ul><ul><ul><li>Altération des cellules endothéliales </li></ul></ul><ul><ul><li>Formation de fenêtres </li></ul></ul><ul><ul><li>Dissolution des jonctions étanches </li></ul></ul><ul><li>Effets pro-inflammatoires </li></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 12. VEGF & DMLA <ul><li>VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique </li></ul><ul><li>Inhibition par les anti-VEGF </li></ul><ul><ul><li>Du développement de NV sous-rétiniens </li></ul></ul><ul><ul><li>De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents </li></ul></ul><ul><li>VEGF présent dans les membranes néovasculaires de la DMLA </li></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 13. VEGF & DMLA <ul><ul><li>VEGF : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>principal stimulus angiogénique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>responsable de la néovascularisation </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Néovascularisation : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>principale cause de perte sévère d'acuité visuelle </li></ul></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 14. VEGF & DMLA <ul><ul><li>VEGF : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>principal stimulus angiogénique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>responsable de la néovascularisation </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Néovascularisation : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>principale cause de perte sévère d'acuité visuelle </li></ul></ul></ul><ul><li>VEGF est le principal responsable </li></ul><ul><li>de la perte de vision lors de la DMLA </li></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 15. Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13 Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 16. Cibles Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 17. Pegaptanib (Macugen®) <ul><li>Aptamer (28 nucléotides) </li></ul><ul><ul><li>Agit comme un anticorps </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Non immunogène </li></ul></ul></ul><ul><li>Haute affinité pour le VEGF 165 </li></ul><ul><ul><li>Pour l’empêcher de se fixer sur ses récepteurs </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 18. Blocage sélectif <ul><li>Blocage VEGF 165 </li></ul><ul><ul><li>Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 19. Blocage sélectif <ul><li>Blocage VEGF 165 </li></ul><ul><ul><li>Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective </li></ul></ul><ul><ul><li>Sans effet sur vascularisation physiologique </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Contrairement au blocage non sélectif </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52 </li></ul></ul></ul></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 20. Etude « VISION » Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 21. Préserver la vision Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 22. Quelle que soit la forme de néovaisseau Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 23. Evolution de l’AV Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 24. Tolérance Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 25. En bref... <ul><li>Elargissement des indications : </li></ul><ul><ul><li>Toutes AV </li></ul></ul><ul><ul><li>Toutes formes de néovascularisation </li></ul></ul><ul><ul><li>Toutes tailles de lésions </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 26. En bref... <ul><li>Elargissement des indications </li></ul><ul><ul><li>Toutes AV </li></ul></ul><ul><ul><li>Toutes formes de néovascularisation </li></ul></ul><ul><ul><li>Toutes tailles de lésions </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 27. Etudes en cours Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 28. Etudes en cours
    • 29. Ranibizumab (Lucentis®) <ul><li>Fragment d’anticorps monoclonal humanisé </li></ul><ul><ul><li>« Dérive » du bevacizumab (Avastin®) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>3 fois plus petit </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Affinité x 100 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Affinité pour toutes les isoformes du VEGF </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 30. Design Sham PDT Ranibizumab 0.3 mg (n=140) Ranibizumab 0.5 mg (n=140) Lecture centralisée des angiographies NV visibles prédominants (n=423) Randomisation 1:1:1 PDT Sham PDT Sham injection (n=143) Screening
    • 31. Calendrier Evaluation Groupe 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Groupe 3 Mois Groupe 2 0.5 mg ranibizumab 0.3 mg ranibizumab Sham injection Sham PDT PDT *selon diffusion angiographique * * * * * * * * * * * *
    • 32. Patients perdant moins de 15 lettres * P <0.0001 vs. PDT PDT (n=143) Ranibizumab 0.3 mg (n=140) Ranibizumab 0.5 mg (n=139) %* %* % of subjects %
    • 33. Patients perdant ≥ 30 lettres PDT (n=143) Ranibizumab 0.3 mg (n=140) Ranibizumab 0.5 mg (n=139) % of Subjects %* %* % * P <0.0001 vs. PDT
    • 34. Gain ≥15 Lettres % of Subjects PDT (n=143) Ranibizumab 0.3 mg (n=140) Ranibizumab 0.5 mg (n=139) % * % * % * P <0.0001 vs. PDT
    • 35. Gain ≥ 30 lettres % of Subjects PDT (n=143) Ranibizumab 0.3 mg (n=140) Ranibizumab 0.5 mg (n=139) % † % * % * P =0.0018 vs. PDT † P <0.0001 vs. PDT
    • 36. Evolution de l’AV ETDRS letters Note: Vertical bars are ± one standard error of the mean. PDT (n=143) – 9.5 Month
    • 37. Evolution de l’AV +11.3 +8.5 – 9.5 20.8 lettres 18.0 lettres * P < 0.0001 PDT (n=143) Ranibizumab 0.3 mg (n=140) Ranibizumab 0.5 mg (n=139) ETDRS letters Month
    • 38. Design Ranibizumab 0.3 mg (n=238) Ranibizumab 0.5 mg (n=240) “ Minimally classic” ou occultes (n=716) Lecture centralisée des angiographies Randomisation 1:1:1 Screening Sham (n=238)
    • 39. Calendrier Mois Ranibizumab 0.5 mg Sham 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 23 24 Visite finale Evaluation Ranibizumab 0.3 mg
    • 40. Primary endpoint: Patients perdant < 15 lettres *p <0.0001 vs sham Patients (%) Sham (n=238) Ranibizumab 0.3 mg (n=238) Ranibizumab 0.5 mg (n=240) * * 62.2% 94.5% 94.6% 0 50 100
    • 41. Patients perdant > 30 lettres * p <0.0001 vs sham Sham (n=238) Ranibizumab 0.3 mg (n=238) Ranibizumab 0.5 mg (n=240) Patients (%) 100 14.3% 0.8% 1.2% 0 20 40 * *
    • 42. Secondary endpoint Patients gagnant > 15 lettres * p <0.0001 vs sham Patients (%) Sham (n=238) Ranibizumab 0.3 mg (n=238) Ranibizumab 0.5 mg (n=240) * * 100 4.6% 24.8% 33.8% 0 10 20 30 40 50
    • 43. Evolution de l’AV * p < 0.0001 + 17.7 lettres + 17.0 lettres Sham (n=238) Ranibizumab 0.3 mg (n=238) Ranibizumab 0.5 mg (n=240) +6.5 +7.2 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 ETDRS letters 1 Mois Lettres ETDRS -10.5
    • 44. Tolérance ophtalmologique 1 (0.7%) 1 (0.7%) † 0 0 0 0 Presumed Endophthalmitis* Culture Positive Culture Not Done 0 1 (0.7%) 0 Vitreous Hemorrhage 0 0 0 Retinal Tear 0 0 0 Lens Damage 0 1 (0.7%) 1 (0.7%) ‡ Rheg. Retinal Detachment 1 (0.7%) † 0 0 Uveitis Ranibizumab 0.5 mg (n=140) Ranibizumab 0.3 mg (n=137) PDT (n=143) 0 2 (0.8%) † 0 1 (0.4%) 0 0 Presumed Endophthalmitis* Culture positive Culture negative 1 (0.4%) 1 (0.4%) 0 Vitreous hemorrhage 1 (0.4%) 1 (0.4%) 0 Retinal tear 1 (0.4%) 0 0 Lens damage 0 0 0 Rheg. retinal detachment 1 (0.4%) ‡ 2 (0.8%) 0 Uveitis Ranibizumab 0.5 mg (n=239) Ranibizumab 0.3 mg (n=238) Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 45. Tolérance systémique 6 (4.3%) 3 (2.2%) 3 (2.1%) Total 0 0 0 AVC hémorragique 1 (0.7%) 1 (0.7%) 1 (0.7%) AVC ischémique 3 (2.1%) 1 (0.7%) 1 (0.7%) Infarctus du myocarde 2 (1.4%) 1 (0.7%) 1 (0.7%) Décès Ranibizumab 0.5 mg (n=140) Ranibizumab 0.3 mg (n=137) PDT (n=143) Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 46. Tolérance systémique 4 (1.7%) 2 (0.8%) 2 (0.8%) Accidents thrombo-emboliques -4 / -1 -1 / -2 -2 / -2 Variations moyennes (mmHg) 1 (0.4%) 1 (0.4%) 1 (0.4%) Infarctus du myocarde 20 (8.4%) 20 (8.4%) 23 (9.7%) Hypertension 3 (1.3%) 1 (0.4%) 1 (0.4%) AVC 2 (0.8%) † 1 (0.4%)* 0 Décès Ranibizumab 0.5 mg (n=239) Ranibizumab 0.3 mg (n=238) Sham (n=236) Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 47. En bref... <ul><li>Efficace quel que soit le type de néovascularisation </li></ul><ul><li>Permet d’espérer une </li></ul><ul><li>AMELIORATION DE LA VISION </li></ul><ul><li>Tolérance ? </li></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 48. Bevacizumab (Avastin®) <ul><li>Ac monoclonal recombinant humanisé </li></ul><ul><ul><li>Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599 </li></ul></ul></ul></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 49. Bevacizumab (Avastin®) <ul><li>Ac monoclonal recombinant humanisé </li></ul><ul><ul><li>Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>AMM européenne (12 jan. 2005) : </li></ul><ul><ul><li>Traitement de première ligne </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>cancer colorectal métastatique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>en association à une chimio. intraveineuse </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>5-fluorouracile/acide folinique ± irinotécan </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>5mg/kg, 1 perf. IV tous les 15 jours. </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 50. Avastin IV en traitement DMLA ? <ul><li>Anti-VEGF intravitréens (ranibizumab+++) </li></ul><ul><ul><li>Résultats prometteurs </li></ul></ul><ul><ul><li>AMM : fin 2006 </li></ul></ul><ul><li>« Parenté » Bevacizumab – Ranibizumab </li></ul><ul><ul><li>Absence de barrière pour atteindre la cible </li></ul></ul><ul><li>Pathologie bilatérale </li></ul><ul><li>Risques des injections intravitréennes </li></ul><ul><li>Demi-vie plus longue en IV ? </li></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 51. Avastin IV Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 52. Acuité visuelle Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 53. Tolérance <ul><li>Aucun EI grave </li></ul><ul><li>Pas de BAV (perte > 1 lettre) </li></ul><ul><li>HTA : 7 patients </li></ul><ul><ul><li>Survenue retardée (S6) </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 54. 1 patient traité aux XV-XX © JFGirmens Krypton PDT Triamcinolone
    • 55. 1 patient traité aux XV-XX Krypton PDT Triamcinolone Début Janvier 2006 Score ETDRS = 30 (20/250) © JFGirmens
    • 56. 1 patient traité aux XV-XX © JFGirmens
    • 57. 17 jan. 2006 24 jan. 2006 (J+5) 31 jan. 2006 (J+12) Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 58. Avenir de l’Avastin en perfusion ? <ul><li>Effets maintenus à 6 mois </li></ul><ul><ul><li>Pas de perfusion supplémentaire </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Moshfeghi AA & al. Ophthalmology 2006 Nov;113(11):2002.e1-12 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Nécessité d’études supplémentaires </li></ul><ul><ul><li>Tolérance au long cours ? </li></ul></ul><ul><ul><li>Posologie ? </li></ul></ul><ul><ul><li>Risque d’effets secondaires systémiques </li></ul></ul>2006 Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 59. Effets indésirables <ul><ul><li>Etudes / patients cancers avancés </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cancer colo-rectal métastasé </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique (AMM) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>cancer du sein métastatique </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>cancer de la prostate hormono-résistant </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Carcinome rénal </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Etat général altéré, chirurgie </li></ul></ul><ul><ul><li>Association avec chimiothérapies </li></ul></ul><ul><ul><li>Posologie 5mg/kg tous les 15 jours </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Durée : plusieurs mois </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>D’autant plus qu’Avastin augmente significativement la survie ! </li></ul></ul></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 60. Effets secondaires <ul><li>Perforations gastro-intestinales </li></ul><ul><ul><li>Trouble de cicatrisation </li></ul></ul><ul><li>Hypertension artérielle </li></ul><ul><ul><li>Dose-dépendante ? </li></ul></ul><ul><ul><li>1 antihypertenseur le plus souvent </li></ul></ul><ul><li>Protéinurie </li></ul><ul><ul><li>Dose-dépendante ? </li></ul></ul><ul><ul><li>Asymptomatique le plus souvent </li></ul></ul><ul><ul><li>Mécanisme ? </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 61. Effets secondaires <ul><li>Hémorragies </li></ul><ul><ul><li>Associées aux tumeurs </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hémoptysies (K poumon à petites cellules) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cérébrales (métastases) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Hémorragies cutanéo-muqueuses bénignes </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>20 à 40 % </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Epistaxis, spontanément résolutives </li></ul></ul></ul><ul><li>Complications thrombo-emboliques </li></ul><ul><ul><li>Artérielles (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2% </li></ul></ul><ul><ul><li>Veineuses (TVP, EP…) </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 62. Avastin en IVT <ul><li>Mai 2005: premières injections aux USA </li></ul>Février 2006 79 patients Avril 2006 266 patients Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 63. Avastin en IVT aux XV-XX <ul><li>Décembre 2005 – Janvier 2006: </li></ul><ul><ul><li>Rédaction d’un « protocole » d’utilisation </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Indications </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Surveillance </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Précautions d’emploi </li></ul></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 64. Indications « compassionnelles » <ul><ul><li>Néovascularisation rétro-fovéolaire </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Active </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>baisse d’acuité visuelle récente documentée </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>diffusion angiographique </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>exsudation intra-rétinienne en OCT </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>secondaire à une DMLA </li></ul></ul><ul><li>ne pouvant bénéficier d’aucun autre traitement : </li></ul><ul><ul><li>NV visible ou occulte isolé avec AV <20/200, </li></ul></ul><ul><ul><li>Taille totale de la lésion > 5400µ </li></ul></ul><ul><ul><li>Décollement vascularisé de l’Epithelium Pigmentaire </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>anastomose chorio-rétinienne </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>AV inférieure ou égale à 20/50 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>NV « minimally classic » </li></ul></ul><ul><li>Echec ou échappements au traitement par PDT (2 séances) </li></ul><ul><ul><li>± injection intra-vitréenne de Kenacort® </li></ul></ul>(réunion mensuelle de validation) Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 65. Contre-indications ophtalmologiques <ul><li>Néovascularisation d’autre origine que DMLA </li></ul><ul><li>Atrophie ou fibrose rétro-fovéolaire de l’œil à injecter </li></ul><ul><li>Déchirure de l’épithélium pigmentaire dans l’œil à injecter </li></ul><ul><li>Hémorragie intra-vitréenne dans l’œil à injecter </li></ul><ul><li>Déhiscence périphérique </li></ul><ul><li>Inflammation intraoculaire active et antécédent d’uvéïte dans l’œil à injecter </li></ul><ul><li>Blépharite, conjonctivite, kératite infectieuses </li></ul><ul><li>Intervention chirurgicale récente (y compris chirurgie de la cataracte) < 1 mois </li></ul><ul><li>GCAO non contrôlé (TO > 30 mmHg) </li></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 66. Contre-indications systémiques <ul><li>HTA mal équilibrée </li></ul><ul><li>Antécédent d’accident thrombo-embolique </li></ul><ul><ul><li>phlébites </li></ul></ul><ul><ul><li>embolie pulmonaire </li></ul></ul><ul><li>Antécédent de pathologie cardio-vasculaire </li></ul><ul><ul><li>infarctus du myocarde ou d’angor </li></ul></ul><ul><ul><li>insuffisance cardiaque </li></ul></ul><ul><li>Antécédent d’accident vasculaire cérébral </li></ul><ul><li> Cs. Cardio. si doute </li></ul><ul><li>Intervention chirurgicale récente (moins de 1 mois) </li></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 67. Surveillance Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 68. Information / Consentement <ul><li>Acte invasif </li></ul><ul><li>Usage hors AMM </li></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 69. Avastin aux XV-XX: Préparation Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 70. Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 71. Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 72. Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 73. Résultats <ul><li>66 patients </li></ul><ul><ul><li>45 femmes, 21 hommes </li></ul></ul><ul><ul><li>78,5 ans (60 à 92 ans) </li></ul></ul><ul><li>Suivi moyen : 4,1 mois </li></ul><ul><li>1,6 injections </li></ul><ul><ul><li>1 tous les 2,5 mois </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 74. Acuité visuelle <ul><li>+ 2 lettres en moyennes </li></ul><ul><ul><li>De 38 à 40 (ETDRS) </li></ul></ul>© JFGirmens Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 75. Acuité visuelle <ul><li>60 (90,9%) perdent moins de 15 lettres </li></ul>© JFGirmens Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 76. Acuité visuelle <ul><ul><ul><li>45 (68,2%) gagnent 0 lettres ou plus </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>28 (42,4%) gagnent 5 lettres ou plus </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>18 (27,3%) gagnent 10 lettres ou plus </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>10 (15,2%) gagnent 15 lettres ou plus </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>5 (7,6%) gagnent 20 lettres ou plus </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>2 (3,0%) gagnent 25 lettres ou plus </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>2 (3,0%) gagnent 30 lettres ou plus </li></ul></ul></ul>© JFGirmens Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 77. Tolérance <ul><li>Toutes indications confondues: </li></ul><ul><ul><li>> 300 patients traités depuis février 2006 </li></ul></ul><ul><li>Aucun effet indésirable systémique </li></ul><ul><ul><li>Aucun décès </li></ul></ul><ul><ul><li>Aucun accident thrombo-embolique </li></ul></ul><ul><ul><li>Pas d’HTA </li></ul></ul><ul><li>Complications ophtalmologiques </li></ul><ul><ul><ul><li>Hémorragies sous-conjonctivales </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Kératites et ulcères de cornée : 8 cas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pseudo-endophtalmies : 2 cas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Déchirures de l’EP : 2 cas </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Aucun DR ni déchirure, aucune cataracte </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 78. Tolérance <ul><li>Absence de toxicité rétinienne </li></ul><ul><ul><li>Cultures cellulaires </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Retina 2006;26(5):512-8 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Histologique </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Retina 2006;26:257-61 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Electrophysiologique </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Animal </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Retina 2006;26:882-8 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Homme </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Retina 2006;26:270-4 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Profil de tolérance clinique </li></ul><ul><ul><li>Recueil des effets secondaires sur internet </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9 </li></ul></ul></ul></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 79. Tolérance Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 80. Tolérance <ul><li>Déclaration des effets secondaires sur internet : </li></ul><ul><ul><ul><li>70 centres </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>7.113 injections / 5.228 patients </li></ul></ul></ul><ul><li>EI liés à l’injection : </li></ul><ul><ul><li>11 érosions cornéennes (0,15%) </li></ul></ul><ul><ul><li>3 décollements de rétine (0,04%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 endophthalmie (0,01%) </li></ul></ul><ul><li>EI liés au médicament : </li></ul><ul><ul><li>15 HTA (0,21%) </li></ul></ul><ul><ul><li>10 cas d’inflammation (0,15%) </li></ul></ul><ul><ul><li>10 cas de BAV brutale (0,15%) </li></ul></ul><ul><ul><li>3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 HTO (0,01%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 OACR (0,01%) </li></ul></ul><ul><ul><li>1 décès (0,01%) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li> </li></ul></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 81. Ce que les anti-VEGF ont changé <ul><li>Traiter des patients que nous ne pouvions traiter jusqu’à présent </li></ul><ul><li>Amélioration de l’acuité visuelle </li></ul><ul><li>Beaucoup de questions... </li></ul><ul><ul><li>Quel traitement pour quel malade? </li></ul></ul><ul><ul><li>Quand réinjecter ? </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Éléments de décision (AV ? OCT ?) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Effets systémiques ? </li></ul></ul><ul><ul><li>Tolérance au long cours ? </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibition non sélective au long cours </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Avastin vs. Lucentis ? </li></ul></ul><ul><li>... Et quelques problèmes ! </li></ul><ul><ul><li>Organisation et lieu d’injection (2025 : 37.000) </li></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Korobelnik JF & al. IOVS 2006;47(10):4270-6 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Cout </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>De 50€ à 1350€ par injection ... </li></ul></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 82. Que VONT-ils changer ? <ul><li>Associations thérapeutiques </li></ul><ul><ul><li>Anti-VEGF + photothérapie dynamique </li></ul></ul><ul><ul><li>Plusieurs anti-VEGF (sélectivité) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Avastin® puis Macugen® ? </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54 </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Autres cibles </li></ul><ul><ul><li>(si)RNA : bevasiranib </li></ul></ul><ul><ul><li>VEGF trap </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibiteurs Tyrosine Kinase </li></ul></ul><ul><ul><li>Squalamine </li></ul></ul><ul><li>Autres voies d’administration </li></ul><ul><ul><li>Formes retard ? </li></ul></ul>Angiogénèse VEGF Anti-VEGF Aux XV-XX… Conclusion
    • 83. <ul><li>Patients traités par : </li></ul><ul><ul><li>PO. Barale </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Français </li></ul></ul><ul><ul><li>JF. Girmens </li></ul></ul><ul><ul><li>JP. Héligon </li></ul></ul><ul><ul><li>G. Jounda </li></ul></ul><ul><ul><li>C. Laurens </li></ul></ul><ul><ul><li>M. Ullern </li></ul></ul><ul><ul><li>Y. Ounnoughene </li></ul></ul><ul><ul><li>S. Scheer </li></ul></ul><ul><li>MH. Errera </li></ul><ul><ul><li>Recueil de données </li></ul></ul><ul><li>Hélène Nourry & la pharmacie </li></ul><ul><ul><li>Pour nous avoir permis de traiter > 300 patients. </li></ul></ul>Remerciements

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