AntiVEGF DU angiographie 2008

Anti-VEGF : leur efficacité, leur usage Dr. JF. Girmens CHNO des Quinze-Vingts CIC & Service d’Ophtalmologie (Pr. Sahel) D.U. Angiographie et Pathologie Rétinienne : Séminaire 4 | Maculopathies liées à l’age

Chronologie 1982 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20 05 2006 2007 TAP Study VISION MARINA ANCHOR PIER FOCUS SAILOR Laser Macular Photocoagulation Study Senile Macular Dgeneration study

TAP : données à 5 ans

VEGF et physiologie
VEGF : principal stimulus de l’angiogénèse

Angiogenèse
A distinguer de la vasculogenèse
Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse
Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux
Cellules endothéliales normalement quiescentes
Angiogenèse si production de facteurs de croissance
Ischémie
Réparation tissulaire
Processus pathologique
Tumoral
Dégénératif
inflammatoire
Pathologie
Oph
DMLA, diabète...
Cancer
Effets bénéfiques
Remodelage cardiaque
Cicatrisation

Historique
1948: Hypothèse du facteur X (Michaelson)
Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80
1983: Facteur de perméabilité vasculaire
Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985
1989: Facteur angiogénique (VEGF)
Ferrara N, Henzel WJ. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858
1994: VEGF et pathologies oculaires
Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87
1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA

VEGF
Famille de facteurs de croissance
A, B, C, D, E, Placental GF
Principal régulateur de l’angiogenèse : A
Plusieurs isoformes (nombre d’acides aminés)
121, 145, 148, 162, 165, 183, 189, 206 (aa)
121 & 165 les plus produites au niveau rétinien
Isoforme ≥ 165 aa : 2 domaines
Liaison aux récepteurs du VEGF
Présent dans toutes les isoformes
Liaison à l’héparine
Absent dans les isoformes diffusibles < 165 aa
Clivable par la plasmine -> VEGF 110

3 récepteurs au VEGF
VEGFR-1 (Flt-1)
VEGFR-2 (KDR/Flk-1)
Principal médiateur de l’effet angiogénique
Activation d’un domaine tyrosine-kinase intracellulaire
Survie, prolifération, migration des cellules endothéliales vasculaires
Augmentation de perméabilité vasculaire
Effet pro-inflammatoire
VEGFR-3 (Flt-4)

Propriétés
Inducteur de perméabilité vasculaire
Altération des cellules endothéliales
Formation de fenêtres
Dissolution des jonctions étanches
Effets pro-inflammatoires
Récepteurs au VEGF présents sur les cellules inflammatoires
Cellules inflammatoires fabriquent et relarguent du VEGF
Participation des cellulles inflammatoires à la rupture de la BHE
Stimulateur de l’angiogenèse…

Rôle dans la physiologie oculaire
VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain
Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2)
Fortes concentrations de VEGF dans l’EP
Rôles :
Développement embryologique de la vascularisation normale
Maintien d’un flux sanguin suffisant
Trophique pour la choriocapillaire
Maintien de la fenestration
Essentiel pour son développement
Marneros AG & al . Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1451-9
Neuroprotecteur
Storkebaum E & al. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004;26:943-954.

VEGF en pathologie
VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique
Inhibition par les anti-VEGF
Du développement de NV sous-rétiniens
De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents
VEGF présent dans les membranes néovasculaires
DMLA
Rétinopathie diabétique
Niveau corrélé à la gravité de la RD

ANTI - VEGF…

Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13

Cibles

Pegaptanib (Macugen®)
Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa
Agit comme un anticorps
Non immunogène
Couplé à 2 chaines de polyéthylène glycol
Augmenter la demi-vie
Haute affinité pour le VEGF 165
Fixation sur le domaine de liaison du VEGF à l’héparine
L’empêche de se fixer sur ses récepteurs

Blocage sélectif
Blocage VEGF 165
Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective

Blocage sélectif
Blocage VEGF 165
Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective
Sans effet sur vascularisation physiologique
Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9
Contrairement au blocage non sélectif
Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52

Passage systémique ?
Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) :
Demi-vie plasmatique : 10 jours
Concentration plasmatique max : 80 ng/ml
Siddiqui MA, Keating GM. Drugs 2005;65:1571–7.

VISION | design

VISION | résultats

VISION | analyse secondaire
A 2 ans :
Pas de progression de zones d’AEP
Pas d’atteinte du nerf optique
Altaweel, ARVO 2007, #3369

VISION | sous-groupes
Groupe 1
Petite taille (< 2 SP)
Absence d’atrophie/fibrose
BAV modérée (AV > 54 lettres ETDRS)
Absence de traitement antérieur
Groupe 2
NVO récents
Absence d’exsudation
Gonzales CR. Retina, 2005;25:815-27 Gains AV > 3 lignes : 12-20% (VISION : 6%) BAV sévère : 3 % (VISION : 10%)

VISION | Tolérance

Administration toutes les 6 semaines
0,3 mg / 90 µl
Seringue préremplie / Aiguille préfixée
Conservation 2 – 8 °C
FDA : Déc. 2004
ATU : Déc. 2005
AMM : février 2006
Remb. Mai 2006

Traitements combinés ?

Traitement combiné
VERITAS
PDT + triamcinolone (4 mg ou 1 mg)
Vs.
PDT + Macugen

Traitement combiné
LEVEL
Traitement d’entretien ?
211 patients
pegaptanib sodium /6 semaines, 1an,
En relai d’un “traitement efficace”

Ranibizumab (Lucentis®)
Fragment d’anticorps monoclonal humanisé
« Dérive » du bevacizumab (Avastin®)
3 fois plus petit (48 kDa)
Affinité x 100
Pénétration de toutes les couches rétiniennes
Affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A

Passage systémique après IVT
Etudes préclinique (singe)
Demi-vie dans le vitré : 3 jours
Niveau plasmatique max : 150 ng/ml
Demi-vie 3,5 jours
Geaudrault J & al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726-33
1 heure après IVT 0.3 mg
< 0.300 ng/ml chez 73 % des patients
Moyenne : 1.01 ng/ml
28 jours après IVT 0.3 mg
< 0.300 ng/ml chez 96 % des patients
IVT 0.5 mg mensuelle
Concentrations plasmatique < seuil d’activité anti-VEGF
Haughney PC & al. ARVO 2005

MARINA & ANCHOR | design Ranibizumab 0,3 mg n=238 Ranibizumab 0,5 mg n=240 Néovaisseaux choro ïdiens mixtes ou occultes purs (n=716) Randomisation 1:1:1 Recrutement des patients par les investigateurs Injection simulée n=238 Sham PDT 0,3 mg Ranibizumab n=140 0,5 mg Ranibizumab n=140 Sham PDT Injection simulée n=143 Néovaisseaux choro ïdiens à prédominance visible (n=423) Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Recrutement des patients par les investigateurs Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Randomisation 1:1:1 PDT avec vertéporfine Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

MARINA & ANCHOR | design Résultats à 2 ans Mois Ranibizumab Groupe contr ôle 0 1 12 24 Résultats à 1 an 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Résultats à 1 an 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 Groupe contr ôle Mois Ranibizumab Lucentis ® 0,5 mg Placebo PDT PDT par Vertéporfine 1 injection tous les 3 mois en cas de présence ou persistance de diffusion néovasculaire en angiographie 13 - 23 Dernière visite Lucentis ® 0,5 mg Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44 Injection simulée Injection simulée

MARINA & ANCHOR | résultats 90% Vs 66% 41% Vs 66% Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

MARINA & ANCHOR | résultats Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

MARINA & ANCHOR
… au prix d’injections répétées :
24 injections en 2 ans,
systématiques
Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44

Administration toutes les 4 semaines
10 mg / ml
Flacon 3 mg / 0.3 ml
Dose=0.5 mg/0.05ml
Conservation 2 – 8 °C
FDA : Juin 2006
ATU 4 déc. 2006
AMM janvier 2007
Remb. : 2 mai 2007

Rythme d’administration ?

PIER | but
Période initiale de traitement mensuel
(3 mois)
Injections trimestrielles
(systématiques)

PIER | design Ranibizumab 0,3 mg (n=60) Ranibizumab 0,5 mg (n=61) Tirage au sort 1:1:1 Inclusions des patients NVC Visibles minoritaires ou occultes NVC à prédominance visible (N=184) Placebo (n=63)

PIER | design Mois Ranibizumab Placebo 0 1 2 3 5 8 11 12 1 ers résultats PDT à la discrétion du médecin si : Si transformation en NVC à prédominance visible ou Si perte ≥ 20 lettres sur une période de 3 mois (au moins deux visites consécutives) Si surface de la lésion ≤ 4 DA Si la lésion néovasculaire est active

PIER | résultats Regillo CD & al. AJO 2008;145:239-48

PrONTO | but
OCT permet-il de diminuer
le nombre d’injections ?
Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

PrONTO | design
40 patients
non contrôlée
3 injections initiales
OCT/mois, angiographie/3mois
Réinjection si :
Augmentation épaisseur maculaire de 100µ
Persistance de fluide
Baisse d’acuité visuelle de plus de 5 lettres
Apparition d’hémorragie
Progression de neovaisseaux visibles
Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

PrONTO | retraitements Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83 — — — — 30 Persistent fluid following last injection — 1 0 0 7 New classic CNV 1 — 4 5 12 New-onset hemorrhage 0 4 — 4 12 Increase in central retinal thickness ≥100 microns 0 5 4 31 Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT New classic CNV New-onset hemorrhage Increase in central retinal thickness ≥100 microns Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT Only one criterion observed for retreatment Retreatment criteria

PrONTO | résultats Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 1 patient 7 (17,5%) Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83

Intérêt des OCT “Spectral-Domain”?
Meilleure résolution
Rapidité
Nombre coupes

« Inject & Extend » ?
Réduire non seulement le nombre d’injections…
mais aussi le nombre de visites !
Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80

Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem.

Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem.

Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem.

Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem. +10 sem.

Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem. +6 sem.

Existe-t-il des facteurs pronostiques ?
Tous les types de lésions répondent
Quelle que soit l’AV initiale
D’autant plus qu’elle est basse (“plafond” ?)
Quelle que soit la taille
D’autant plus qu’elles sont petites
Quel que soit l’âge
D’autant plus que les patients sont jeunes
Quelle que soit l’ancienneté
Boyer & al. Ophthalmology 2007;114(2):246-52 Kaiser & al. AJO 2007;144(6):850-7

Tolérance | ophtalmologique 1 0 0 Cataracte traumatique 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.4%) HdV 1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 Déhiscence 0 1 (0.2%) 2 (0.4%) DR 4 (0.9%) 3 (0.7%) 0 Uvéite 5 (1.1%) 2 (0.5%) 0 Endophtalmie Lucentis 0.5 mg (440) Lucentis 0.3 mg (434) Sham PDT (441)

Tolérance | systémique 8 (1.8%) 8 (1.8%) 8 (1.8%) Décès 7 (1.6%) 4 (0.9%) 3 (0.7%) AVC 6 (1.4%) 7 (1.6%) 5 (1.1%) Infarctus 52 (11.8%) 48 (11.1%) 55 (12.5%) HTA Ranibizumab 0.5 mg (440) Ranibizumab 0.3 mg (434) Sham PDT (441)

Lucentis | SAILOR
Analyse intermédiaire
Lucentis 0,3 / 0,5 mg
Risque AVC x4
1,2% vs 0,3% (p=0,02)
Antécédents d’AVC

Lucentis | SAILOR
Bascom Palmer Eye Institute’s Angiogenesis, Exudation, and Degeneration 2008
phase 3b, suivi 1 an
Cohorte 1 (2.378 patients/4.300 patients)
DMLA exsudative rétrofovéolaire, tous types
Lucentis 0.3 mg ou 0.5 mg
Tendance à augmentation du risque (P=0,21)
1.2% (0,5 mg) vs. 0.7% (0.3 mg)
Patients avec ATCD AVC :
9.6% (0,5 mg) vs 2.7% (0,3 mg)

Blue Mountains Eye Study
3954 patients > 49 ans
2335 à 5 ans
1952 à 10 ans
< 75 ans et maculopathie liée à l’âge :
Mortalité par infarctus x 2 à 10 ans
< 75 ans et DMLA compliquée :
Mortalité par infarctus x 5 à 10 ans
Mortalité par AVC x 10 à 10 ans
Tan JS & al. Br J Ophthalmol 2008 Feb 29

Facteurs de risque communs ?
Athérosclérose, inflammation, stress oxidatif interviennent dans la pathogénie de la DMLA et des pathologies vasculaires
Inflammation : facteur de risque de DMLA et de mortalité « cardio-vasculaire »
Polymorphisme CFH et DMLA
Activation C augmente le risque d’AVC

FOCUS Antoszyk AN & al. AJO 2008; 145(5):862-74

PROTECT | but
PDT (tous les 3 mois) + Lucentis initial
PDT si besoin par la suite
Sans possibilité de recours à nouvelle injection
M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 0

PROTECT | résultats
1 seule PDT supplémentaire
Amélioration fonctionnelle initiale
...perdue au bout de quelques mois
 Stratégie inférieure à Lucentis seul

SUMMIT clinical trial program
DENALI
Lucentis en monothérapie
Vs.
Lucentis + PDT
Fluence standart ou diminuée
MONT-BLANC
Lucentis en monothérapie
Vs.
Lucentis + PDT

Bevacizumab (Avastin®)
Ac monoclonal recombinant humanisé
Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF
Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR
L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599

Avastin en IVT
Mai 2005: premières injections aux USA
Février 2006 79 patients Avril 2006 266 patients

... Et dès février 2006 aux XV-XX...
Salle blanche
Sous hotte
Flux laminaire
Seringues préremplies
1.25 mg / 0.1 ml
Dose « empirique »
Poids molaire
0.05 ml = 1.25 mg
Conservation 15 jours (4°)
Bakri SJ & al. Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal into a syringe and refrigeration or freezing). Retina 2006;26(5):519-22

Tolérance
Absence de toxicité rétinienne
Cultures cellulaires
Retina 2006;26(5):512-8
Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21
Histologique
Retina 2006;26:257-61
Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82
Electrophysiologique
Animal
Retina 2006;26:882-8
Homme
Retina 2006;26:270-4
Profil de tolérance clinique
Recueil des effets secondaires sur internet
Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9

Tolérance

Avastin IVT
70 centres
USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche
7.113 injections / 5.228 patients
EI liés à l’injection :
11 érosions cornéennes (0,15%)
3 décollements de rétine (0,04%)
1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%)
1 endophthalmie (0,01%)
EI liés au médicament :
15 HTA (0,21%)
10 cas d’inflammation (0,15%)
10 cas de BAV brutale (0,15%)
3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%)
1 HTO (0,01%)
1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%)
1 OACR (0,01%)
1 décès (0,01%)
Fung AE & al. Br J Ophthalmol. 2006 Nov;90(11):1344-9

Efficacité vs mauvaise pénétration ?
Etude chez primate, 25µg
Mauvaise pénétration intra-rétinienne après inj. intra-vitréenne d’Ac (IgG)
Développement du ranibizumab
Mordenti & al. Toxicol Pathol 1999;27:536-44
... Pourtant efficacité semble comparable au ranibizumab ?

Efficacité vs mauvaise pénétration ?
Meilleure perméabilité de la rétine âgée
DSR ?
sang ?
Dose injectée
50x plus élevée
Absence de MLI /fovea humaine
Absence de couche plexiforme interne
Imperméable au molécules >76kD
Shahar R & al. Retina 2006;26:262-269

Effets indésirables systémiques
Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmenterait le risque d’effets systémiques
Perfusion répétées d’Avastin :
En association à chimiothérapie
5 à 15 mg/kg par perfusion
Hypertension artérielle
Hémorragies
Protéinurie
Accidents thrombo-emboliques
Artériels (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2%
Veineux (TVP, EP…)
Avastin IV en monothérapie :
Néovascularisation (DMLA / Myopie forte)
5 mg/kg
HTA (7/9 patients), controlée par monothérapie
Michels S & al. Ophthalmology 2005;112:1035-47
Nguyen QD & al. Br J Ophthalmol 2005;89:1368-70

Avastin Bakri SJ & al. Ophthalmology 2007;114(12):2179-82

Avastin et œil adelphe Bakri SJ & al. Ophthalmology 2007;114(5):855-9 Avery RL & al. Ophthalmology 2006;113(10):1695-705

Avastin vs. Lucentis ?
Aucune étude comparative directe à ce jour
Résultats des études pilotes souvent meilleurs /
études randomisée...
Affinité VEGF : Avastin < Lucentis
Demi vie : Avastin > Lucentis
Dose Avastin arbitraire
Pas d’étude pharmacocinétique
(Diffusion intra-rétinienne)

Blocage sélectif vs non-sélectif ?
Pas d’étude comparative directe
Etudes randomisées non comparables
Groupes de malades différents
Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace...
MAIS...
VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse
Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours
Recul max. actuel = 2 ans.
Lucentis®/Avastin® puis Macugen® ?
Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54

Blocage sélectif vs non-sélectif ?
Pas d’étude comparative directe
Etudes randomisées non comparables
Groupes de malades différents
Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace...
MAIS...
VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse
Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours
Recul max. actuel = 2 ans.
Lucentis®/Avastin® PUIS Macugen® ?
Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54

Efficacités comparées
Directe
Ranibizumab vs. PDT (visibles) ANCHOR
PDT + ranibizumab vs. PDT FOCUS
PDT + ranibizumab vs. Ranibizumab DENALI & MONT-BLANC
VEGF-Trap vs. Ranibizumab
Indirecte
PDT vs. Ranibizumab VIO & MARINA
Ranibizumab vs. Pegaptanib ANCHOR+MARINA & VISION

Conclusion
Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies
Efficacité
Engouement important
Incertitudes nombreuses
Rythme et durée d’administration
Tolérance au long cours & effets secondaires potentiels
Locaux
Neuroprotection et homéostasie rétiniennes
Systémiques
Rôles physiologiques du VEGF
Problème de la répétition et nombre d’injections
Formes retard ?
Autres formes d’administrations ?

Conclusion
Comparaison de l’efficacité des traitements
CATT Study (US)
Modalités d’administration
GEFAL (Fr)
MAAM (Avastin Versus Macugen)
Place des autres approches anti-VEGF ?
Traitements combinés ?
Plusieurs anti-VEGF / anti-angiogéniques ?

Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .

Autres voies thérapeutiques
Lutter contre l’inflammation ?
Phase II randomisée :
Infliximab (Remicade®)
Anti-TNF α
Diminue expérimentalement NV
Exprimé dans membranes NV / DMLA
Sirolimus (MacuSight)
Immunosuppresseur (inh. mTOR)
Délivrance intra-vitréenne
Daclizumab
Ac monoclonal anti-IL-2R α

Autres voies thérapeutiques
Inhiber la cascade du complément
C3a et C5 ds drusen favorise développement d’une néovascularisation
Rôle du polymorphisme du CFH
POT-4
Inhibiteur du C3
Phase I en cours
Dispositif intravitréen (EOS insert)
Autres
ARC1905 : aptamer inhibant C5
Jerini : antagoniste du récepteur au C5a
Eculizimab : anticorps anti-C5
Thérapie génique ?

cicoph.org/wiki

http://oph.girmens.fr	870
http://www.girmens.fr	159
http://www.slideshare.net	7

AntiVEGF DU angiographie 2008

by Jean-Francois GIRMENS on Jun 22, 2008

Accessibility

Categories

Upload Details

Usage Rights

3 Embeds 1,036

Statistics

AntiVEGF DU angiographie 2008 Presentation Transcript