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AntiVEGF DU angiographie 2008
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AntiVEGF DU angiographie 2008

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  • Transcript

    • 1. Anti-VEGF : leur efficacité, leur usage Dr. JF. Girmens CHNO des Quinze-Vingts CIC & Service d’Ophtalmologie (Pr. Sahel) D.U. Angiographie et Pathologie Rétinienne : Séminaire 4 | Maculopathies liées à l’age
    • 2. Chronologie 1982 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 20 05 2006 2007 TAP Study VISION MARINA ANCHOR PIER FOCUS SAILOR Laser Macular Photocoagulation Study Senile Macular Dgeneration study
    • 3. TAP : données à 5 ans
    • 4. VEGF et physiologie
      • VEGF : principal stimulus de l’angiogénèse
    • 5. Angiogenèse
      • A distinguer de la vasculogenèse
        • Formation de vaisseaux pendant l’embryogenèse
      • Processus complexe aboutissant à la formation de vaisseaux
          • Cellules endothéliales normalement quiescentes
        • Angiogenèse si production de facteurs de croissance
          • Ischémie
          • Réparation tissulaire
          • Processus pathologique
            • Tumoral
            • Dégénératif
            • inflammatoire
      • Pathologie
        • Oph
          • DMLA, diabète...
        • Cancer
      • Effets bénéfiques
        • Remodelage cardiaque
        • Cicatrisation
    • 6. Historique
      • 1948: Hypothèse du facteur X (Michaelson)
              • Michaelson IC. Trans Ophthalmol Soc UK. 1948;68:137-80
      • 1983: Facteur de perméabilité vasculaire
              • Senger DR & al. Science. 1983;219:983-985
      • 1989: Facteur angiogénique (VEGF)
              • Ferrara N, Henzel WJ. Biochem Biophys Res Commun 1989;161:851-858
      • 1994: VEGF et pathologies oculaires
              • Aiello LP & al. N Engl J Med. 1994;331:1480-87
      • 1999: premiers essais des anti-VEGF chez des patients atteints de DMLA
    • 7. VEGF
      • Famille de facteurs de croissance
        • A, B, C, D, E, Placental GF
      • Principal régulateur de l’angiogenèse : A
        • Plusieurs isoformes (nombre d’acides aminés)
          • 121, 145, 148, 162, 165, 183, 189, 206 (aa)
        • 121 & 165 les plus produites au niveau rétinien
      • Isoforme ≥ 165 aa : 2 domaines
        • Liaison aux récepteurs du VEGF
          • Présent dans toutes les isoformes
        • Liaison à l’héparine
          • Absent dans les isoformes diffusibles < 165 aa
        • Clivable par la plasmine -> VEGF 110
    • 8. 3 récepteurs au VEGF
      • VEGFR-1 (Flt-1)
      • VEGFR-2 (KDR/Flk-1)
        • Principal médiateur de l’effet angiogénique
          • Activation d’un domaine tyrosine-kinase intracellulaire
          • Survie, prolifération, migration des cellules endothéliales vasculaires
        • Augmentation de perméabilité vasculaire
        • Effet pro-inflammatoire
      • VEGFR-3 (Flt-4)
    • 9. Propriétés
      • Inducteur de perméabilité vasculaire
        • Altération des cellules endothéliales
        • Formation de fenêtres
        • Dissolution des jonctions étanches
      • Effets pro-inflammatoires
        • Récepteurs au VEGF présents sur les cellules inflammatoires
        • Cellules inflammatoires fabriquent et relarguent du VEGF
        • Participation des cellulles inflammatoires à la rupture de la BHE
      • Stimulateur de l’angiogenèse…
    • 10. Rôle dans la physiologie oculaire
      • VEGF et récepteurs présents dans l’œil sain
        • Récepteurs à la surface des cellules endothéliales (VEGF FR1 & 2)
        • Fortes concentrations de VEGF dans l’EP
      • Rôles :
        • Développement embryologique de la vascularisation normale
        • Maintien d’un flux sanguin suffisant
        • Trophique pour la choriocapillaire
          • Maintien de la fenestration
          • Essentiel pour son développement
              • Marneros AG & al . Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1451-9
        • Neuroprotecteur
              • Storkebaum E & al. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection. Bioessays. 2004;26:943-954.
    • 11. VEGF en pathologie
      • VEGF est nécessaire et suffisant pour produire une néovascularisation pathologique
      • Inhibition par les anti-VEGF
        • Du développement de NV sous-rétiniens
        • De la croissance de NV sous-rétiniens déjà présents
      • VEGF présent dans les membranes néovasculaires
        • DMLA
        • Rétinopathie diabétique
          • Niveau corrélé à la gravité de la RD
    • 12. ANTI - VEGF…
    • 13. Cibles JAMA 2005;293(12):1509-13
    • 14. Cibles
    • 15.  
    • 16. Pegaptanib (Macugen®)
      • Aptamer (28 nucléotides), 50 kDa
        • Agit comme un anticorps
          • Non immunogène
        • Couplé à 2 chaines de polyéthylène glycol
          • Augmenter la demi-vie
      • Haute affinité pour le VEGF 165
        • Fixation sur le domaine de liaison du VEGF à l’héparine
        • L’empêche de se fixer sur ses récepteurs
    • 17. Blocage sélectif
      • Blocage VEGF 165
        • Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective
    • 18. Blocage sélectif
      • Blocage VEGF 165
        • Pas de différence entre inhibition du VEGF 164 et inhibition non sélective
        • Sans effet sur vascularisation physiologique
              • Ishida S. & al. J Exp Med 2003;198:483-9
          • Contrairement au blocage non sélectif
              • Inai T & al. Am J Pathol 2004;1:35-52
    • 19. Passage systémique ?
      • Après IVT 3 mg (10x la dose utilisée) :
        • Demi-vie plasmatique : 10 jours
        • Concentration plasmatique max : 80 ng/ml
              • Siddiqui MA, Keating GM. Drugs 2005;65:1571–7.
    • 20. VISION | design
    • 21. VISION | résultats
    • 22. VISION | résultats
    • 23. VISION | résultats
    • 24. VISION | analyse secondaire
      • A 2 ans :
      • Pas de progression de zones d’AEP
      • Pas d’atteinte du nerf optique
      Altaweel, ARVO 2007, #3369
    • 25. VISION | sous-groupes
      • Groupe 1
        • Petite taille (< 2 SP)
        • Absence d’atrophie/fibrose
        • BAV modérée (AV > 54 lettres ETDRS)
        • Absence de traitement antérieur
      • Groupe 2
        • NVO récents
        • Absence d’exsudation
      Gonzales CR. Retina, 2005;25:815-27 Gains AV > 3 lignes : 12-20% (VISION : 6%) BAV sévère : 3 % (VISION : 10%)
    • 26. VISION | Tolérance
    • 27.
      • Administration toutes les 6 semaines
      • 0,3 mg / 90 µl
        • Seringue préremplie / Aiguille préfixée
        • Conservation 2 – 8 °C
      • FDA : Déc. 2004
      • ATU : Déc. 2005
      • AMM : février 2006
      • Remb. Mai 2006
    • 28.
      • Traitements combinés ?
    • 29. Traitement combiné
      • VERITAS
      • PDT + triamcinolone (4 mg ou 1 mg)
      • Vs.
      • PDT + Macugen
    • 30. Traitement combiné
      • VERITAS
      • PDT + triamcinolone (4 mg ou 1 mg)
      • Vs.
      • PDT + Macugen
    • 31. Traitement combiné
      • LEVEL
      • Traitement d’entretien ?
      • 211 patients
      • pegaptanib sodium /6 semaines, 1an,
      • En relai d’un “traitement efficace”
    • 32.  
    • 33. Ranibizumab (Lucentis®)
      • Fragment d’anticorps monoclonal humanisé
        • « Dérive » du bevacizumab (Avastin®)
          • 3 fois plus petit (48 kDa)
          • Affinité x 100
          • Pénétration de toutes les couches rétiniennes
        • Affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A
    • 34. Passage systémique après IVT
      • Etudes préclinique (singe)
          • Demi-vie dans le vitré : 3 jours
          • Niveau plasmatique max : 150 ng/ml
            • Demi-vie 3,5 jours
              • Geaudrault J & al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:726-33
      • 1 heure après IVT 0.3 mg
          • < 0.300 ng/ml chez 73 % des patients
          • Moyenne : 1.01 ng/ml
      • 28 jours après IVT 0.3 mg
          • < 0.300 ng/ml chez 96 % des patients
      • IVT 0.5 mg mensuelle
          • Concentrations plasmatique < seuil d’activité anti-VEGF
              • Haughney PC & al. ARVO 2005
    • 35. MARINA & ANCHOR | design Ranibizumab 0,3 mg n=238 Ranibizumab 0,5 mg n=240 Néovaisseaux choro ïdiens mixtes ou occultes purs (n=716) Randomisation 1:1:1 Recrutement des patients par les investigateurs Injection simulée n=238 Sham PDT 0,3 mg Ranibizumab n=140 0,5 mg Ranibizumab n=140 Sham PDT Injection simulée n=143 Néovaisseaux choro ïdiens à prédominance visible (n=423) Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Recrutement des patients par les investigateurs Un centre de lecture confirme la possibilité d’inclure suivant l’aspect en angiographie Randomisation 1:1:1 PDT avec vertéporfine Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44
    • 36. MARINA & ANCHOR | design Résultats à 2 ans Mois Ranibizumab Groupe contr ôle 0 1 12 24 Résultats à 1 an 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Résultats à 1 an 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 Groupe contr ôle Mois Ranibizumab Lucentis ® 0,5 mg Placebo PDT PDT par Vertéporfine 1 injection tous les 3 mois en cas de présence ou persistance de diffusion néovasculaire en angiographie 13 - 23 Dernière visite Lucentis ® 0,5 mg Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44 Injection simulée Injection simulée
    • 37. MARINA & ANCHOR | résultats 90% Vs 66% 41% Vs 66% Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44
    • 38. MARINA & ANCHOR | résultats Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44
    • 39. MARINA & ANCHOR
      • … au prix d’injections répétées :
      • 24 injections en 2 ans,
      • systématiques
      Rosenfeld PJ & al | Brown DM & al. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-44
    • 40.
      • Administration toutes les 4 semaines
      • 10 mg / ml
        • Flacon 3 mg / 0.3 ml
          • Dose=0.5 mg/0.05ml
        • Conservation 2 – 8 °C
      • FDA : Juin 2006
      • ATU 4 déc. 2006
      • AMM janvier 2007
      • Remb. : 2 mai 2007
    • 41.
      • Rythme d’administration ?
    • 42. PIER | but
      • Période initiale de traitement mensuel
      • (3 mois)
      • Injections trimestrielles
      • (systématiques)
    • 43. PIER | design Ranibizumab 0,3 mg (n=60) Ranibizumab 0,5 mg (n=61) Tirage au sort 1:1:1 Inclusions des patients NVC Visibles minoritaires ou occultes NVC à prédominance visible (N=184) Placebo (n=63)
    • 44. PIER | design Mois Ranibizumab Placebo 0 1 2 3 5 8 11 12 1 ers résultats PDT à la discrétion du médecin si : Si transformation en NVC à prédominance visible ou Si perte ≥ 20 lettres sur une période de 3 mois (au moins deux visites consécutives) Si surface de la lésion ≤ 4 DA Si la lésion néovasculaire est active
    • 45. PIER | résultats Regillo CD & al. AJO 2008;145:239-48
    • 46. PrONTO | but
      • OCT permet-il de diminuer
      • le nombre d’injections ?
      Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83
    • 47. PrONTO | design
      • 40 patients
      • non contrôlée
      • 3 injections initiales
      • OCT/mois, angiographie/3mois
      • Réinjection si :
      • Augmentation épaisseur maculaire de 100µ
      • Persistance de fluide
      • Baisse d’acuité visuelle de plus de 5 lettres
      • Apparition d’hémorragie
      • Progression de neovaisseaux visibles
      Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83
    • 48. PrONTO | retraitements Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83 — — — — 30 Persistent fluid following last injection — 1 0 0 7 New classic CNV 1 — 4 5 12 New-onset hemorrhage 0 4 — 4 12 Increase in central retinal thickness ≥100 microns 0 5 4 31 Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT New classic CNV New-onset hemorrhage Increase in central retinal thickness ≥100 microns Vision loss (≥5 letters) associated with fluid detected by OCT Only one criterion observed for retreatment Retreatment criteria
    • 49. PrONTO | résultats Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83
    • 50. PrONTO | nombre de traitements 20 (50%) 1 patient 7 (17,5%) Fung AE & al. AJO 2007; 143(4):566-83
    • 51.
      • Intérêt des OCT “Spectral-Domain”?
      • Meilleure résolution
      • Rapidité
      • Nombre coupes
    • 52. « Inject & Extend » ?
      • Réduire non seulement le nombre d’injections…
      • mais aussi le nombre de visites !
      Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80
    • 53. « Inject & Extend » ?
      • Réduire non seulement le nombre d’injections…
      • mais aussi le nombre de visites !
      Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem.
    • 54. « Inject & Extend » ?
      • Réduire non seulement le nombre d’injections…
      • mais aussi le nombre de visites !
      Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem.
    • 55. « Inject & Extend » ?
      • Réduire non seulement le nombre d’injections…
      • mais aussi le nombre de visites !
      Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem.
    • 56. « Inject & Extend » ?
      • Réduire non seulement le nombre d’injections…
      • mais aussi le nombre de visites !
      Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +4 sem.
    • 57. « Inject & Extend » ?
      • Réduire non seulement le nombre d’injections…
      • mais aussi le nombre de visites !
      Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem.
    • 58. « Inject & Extend » ?
      • Réduire non seulement le nombre d’injections…
      • mais aussi le nombre de visites !
      Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem. +10 sem.
    • 59. « Inject & Extend » ?
      • Réduire non seulement le nombre d’injections…
      • mais aussi le nombre de visites !
      Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem.
    • 60. « Inject & Extend » ?
      • Réduire non seulement le nombre d’injections…
      • mais aussi le nombre de visites !
      Spaide R. AJO 2007; 143(4):679-80 +6 sem. +8 sem. +6 sem.
    • 61. Existe-t-il des facteurs pronostiques ?
      • Tous les types de lésions répondent
      • Quelle que soit l’AV initiale
      • D’autant plus qu’elle est basse (“plafond” ?)
      • Quelle que soit la taille
      • D’autant plus qu’elles sont petites
      • Quel que soit l’âge
      • D’autant plus que les patients sont jeunes
      • Quelle que soit l’ancienneté
      Boyer & al. Ophthalmology 2007;114(2):246-52 Kaiser & al. AJO 2007;144(6):850-7
    • 62. Tolérance | ophtalmologique 1 0 0 Cataracte traumatique 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.4%) HdV 1 (0.2%) 1 (0.2%) 0 Déhiscence 0 1 (0.2%) 2 (0.4%) DR 4 (0.9%) 3 (0.7%) 0 Uvéite 5 (1.1%) 2 (0.5%) 0 Endophtalmie Lucentis 0.5 mg (440) Lucentis 0.3 mg (434) Sham PDT (441)
    • 63. Tolérance | systémique 8 (1.8%) 8 (1.8%) 8 (1.8%) Décès 7 (1.6%) 4 (0.9%) 3 (0.7%) AVC 6 (1.4%) 7 (1.6%) 5 (1.1%) Infarctus 52 (11.8%) 48 (11.1%) 55 (12.5%) HTA Ranibizumab 0.5 mg (440) Ranibizumab 0.3 mg (434) Sham PDT (441)
    • 64. Lucentis | SAILOR
      • Analyse intermédiaire
        • Lucentis 0,3 / 0,5 mg
        • Risque AVC x4
          • 1,2% vs 0,3% (p=0,02)
        • Antécédents d’AVC
    • 65. Lucentis | SAILOR
      • Bascom Palmer Eye Institute’s Angiogenesis, Exudation, and Degeneration 2008
        • phase 3b, suivi 1 an
        • Cohorte 1 (2.378 patients/4.300 patients)
          • DMLA exsudative rétrofovéolaire, tous types
          • Lucentis 0.3 mg ou 0.5 mg
      • Tendance à augmentation du risque (P=0,21)
        • 1.2% (0,5 mg) vs. 0.7% (0.3 mg)
        • Patients avec ATCD AVC :
          • 9.6% (0,5 mg) vs 2.7% (0,3 mg)
    • 66. Blue Mountains Eye Study
        • 3954 patients > 49 ans
          • 2335 à 5 ans
          • 1952 à 10 ans
      • < 75 ans et maculopathie liée à l’âge :
        • Mortalité par infarctus x 2 à 10 ans
      • < 75 ans et DMLA compliquée :
        • Mortalité par infarctus x 5 à 10 ans
        • Mortalité par AVC x 10 à 10 ans
      Tan JS & al. Br J Ophthalmol 2008 Feb 29
    • 67. Facteurs de risque communs ?
      • Athérosclérose, inflammation, stress oxidatif interviennent dans la pathogénie de la DMLA et des pathologies vasculaires
      • Inflammation : facteur de risque de DMLA et de mortalité « cardio-vasculaire »
      • Polymorphisme CFH et DMLA
      • Activation C augmente le risque d’AVC
    • 68. FOCUS Antoszyk AN & al. AJO 2008; 145(5):862-74
    • 69. PROTECT | but
      • PDT (tous les 3 mois) + Lucentis initial
      • PDT si besoin par la suite
      • Sans possibilité de recours à nouvelle injection
      M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8 M9 0
    • 70. PROTECT | résultats
      • 1 seule PDT supplémentaire
      • Amélioration fonctionnelle initiale
      • ...perdue au bout de quelques mois
      •  Stratégie inférieure à Lucentis seul
    • 71. SUMMIT clinical trial program
      • DENALI
      • Lucentis en monothérapie
      • Vs.
      • Lucentis + PDT
      • Fluence standart ou diminuée
      • MONT-BLANC
      • Lucentis en monothérapie
      • Vs.
      • Lucentis + PDT
    • 72.  
    • 73. Bevacizumab (Avastin®)
      • Ac monoclonal recombinant humanisé
        • Liaison à haute affinité à toutes les isoformes du VEGF
          • Blocage des liaisons aux R. Flt-1 & KDR
              • L.G. Presta & al. Cancer Res 57 (1997) 4593–4599
    • 74. Avastin en IVT
      • Mai 2005: premières injections aux USA
      Février 2006 79 patients Avril 2006 266 patients
    • 75. ... Et dès février 2006 aux XV-XX...
      • Salle blanche
      • Sous hotte
        • Flux laminaire
      • Seringues préremplies
        • 1.25 mg / 0.1 ml
      • Dose « empirique »
        • Poids molaire
        • 0.05 ml = 1.25 mg
      • Conservation 15 jours (4°)
      Bakri SJ & al. Six-month stability of bevacizumab (Avastin) binding to vascular endothelial growth factor after withdrawal into a syringe and refrigeration or freezing). Retina 2006;26(5):519-22
    • 76. Tolérance
      • Absence de toxicité rétinienne
        • Cultures cellulaires
              • Retina 2006;26(5):512-8
              • Br J Ophthalmol 2006;90(10):1316-21
        • Histologique
              • Retina 2006;26:257-61
              • Br J Ophthalmol 2006;90(9):1178-82
        • Electrophysiologique
          • Animal
              • Retina 2006;26:882-8
          • Homme
              • Retina 2006;26:270-4
      • Profil de tolérance clinique
        • Recueil des effets secondaires sur internet
              • Br J Ophthalmol 2006;90(11):1444-9
    • 77. Tolérance
    • 78. Avastin IVT
          • 70 centres
            • USA, Brésil, Argentine, Costa Rica, Venezuela, Mexique, Israel, Allemagne, Autriche
        • 7.113 injections / 5.228 patients
      • EI liés à l’injection :
        • 11 érosions cornéennes (0,15%)
        • 3 décollements de rétine (0,04%)
        • 1 traumatisme cristalinien (0,01%) & 1 cataracte (0,01%)
        • 1 endophthalmie (0,01%)
      • EI liés au médicament :
        • 15 HTA (0,21%)
        • 10 cas d’inflammation (0,15%)
        • 10 cas de BAV brutale (0,15%)
        • 3 hémorragies sous-rétiniennes (0,04%)
        • 1 HTO (0,01%)
        • 1 AIT (0,01%) & 2 AVC (0,03%)
        • 1 OACR (0,01%)
        • 1 décès (0,01%)
              • Fung AE & al. Br J Ophthalmol. 2006 Nov;90(11):1344-9
    • 79. Efficacité vs mauvaise pénétration ?
      • Etude chez primate, 25µg
        • Mauvaise pénétration intra-rétinienne après inj. intra-vitréenne d’Ac (IgG)
          • Développement du ranibizumab
              • Mordenti & al. Toxicol Pathol 1999;27:536-44
        • ... Pourtant efficacité semble comparable au ranibizumab ?
    • 80. Efficacité vs mauvaise pénétration ?
      • Meilleure perméabilité de la rétine âgée
        • DSR ?
        • sang ?
      • Dose injectée
        • 50x plus élevée
      • Absence de MLI /fovea humaine
      • Absence de couche plexiforme interne
        • Imperméable au molécules >76kD
      Shahar R & al. Retina 2006;26:262-269
    • 81. Effets indésirables systémiques
      • Utiliser un Ac entier (demi-vie longue) augmenterait le risque d’effets systémiques
      • Perfusion répétées d’Avastin :
          • En association à chimiothérapie
          • 5 à 15 mg/kg par perfusion
        • Hypertension artérielle
        • Hémorragies
        • Protéinurie
        • Accidents thrombo-emboliques
          • Artériels (AVC/AIT, IdM…) : 4% vs. 2%
          • Veineux (TVP, EP…)
      • Avastin IV en monothérapie :
          • Néovascularisation (DMLA / Myopie forte)
          • 5 mg/kg
        • HTA (7/9 patients), controlée par monothérapie
              • Michels S & al. Ophthalmology 2005;112:1035-47
              • Nguyen QD & al. Br J Ophthalmol 2005;89:1368-70
    • 82. Avastin Bakri SJ & al. Ophthalmology 2007;114(12):2179-82
    • 83. Avastin et œil adelphe Bakri SJ & al. Ophthalmology 2007;114(5):855-9 Avery RL & al. Ophthalmology 2006;113(10):1695-705
    • 84. Avastin vs. Lucentis ?
      • Aucune étude comparative directe à ce jour
        • Résultats des études pilotes souvent meilleurs /
        • études randomisée...
      • Affinité VEGF : Avastin < Lucentis
      • Demi vie : Avastin > Lucentis
      • Dose Avastin arbitraire
        • Pas d’étude pharmacocinétique
      • (Diffusion intra-rétinienne)
    • 85. Blocage sélectif vs non-sélectif ?
      • Pas d’étude comparative directe
        • Etudes randomisées non comparables
          • Groupes de malades différents
      • Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace...
      • MAIS...
        • VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse
        • Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours
          • Recul max. actuel = 2 ans.
      • Lucentis®/Avastin® puis Macugen® ?
              • Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54
    • 86. Blocage sélectif vs non-sélectif ?
      • Pas d’étude comparative directe
        • Etudes randomisées non comparables
          • Groupes de malades différents
      • Logiquement, inhiber toutes les isoformes du VEGF devrait être plus efficace...
      • MAIS...
        • VEGF 165 est le principal médiateur d’angiogenèse
        • Problème de la tolérance de la non-sélectivité au long cours
          • Recul max. actuel = 2 ans.
      • Lucentis®/Avastin® PUIS Macugen® ?
              • Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2006 Nov-Dec;37(6):446-54
    • 87. Efficacités comparées
      • Directe
        • Ranibizumab vs. PDT (visibles) ANCHOR
        • PDT + ranibizumab vs. PDT FOCUS
        • PDT + ranibizumab vs. Ranibizumab DENALI & MONT-BLANC
        • VEGF-Trap vs. Ranibizumab
      • Indirecte
        • PDT vs. Ranibizumab VIO & MARINA
        • Ranibizumab vs. Pegaptanib ANCHOR+MARINA & VISION
    • 88. Conclusion
      • Anti-VEGF trouvent une application dans de nombreuses pathologies
        • Efficacité
        • Engouement important
      • Incertitudes nombreuses
        • Rythme et durée d’administration
        • Tolérance au long cours & effets secondaires potentiels
          • Locaux
            • Neuroprotection et homéostasie rétiniennes
          • Systémiques
            • Rôles physiologiques du VEGF
      • Problème de la répétition et nombre d’injections
        • Formes retard ?
        • Autres formes d’administrations ?
    • 89. Conclusion
      • Comparaison de l’efficacité des traitements
        • CATT Study (US)
          • Modalités d’administration
        • GEFAL (Fr)
        • MAAM (Avastin Versus Macugen)
      • Place des autres approches anti-VEGF ?
      • Traitements combinés ?
        • Plusieurs anti-VEGF / anti-angiogéniques ?
    • 90. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .
    • 91. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .
    • 92. Combiner plusieurs anti-angiogéniques ? Dorrell MI & al. PNAS 2007;104(3):967-972 .
    • 93. Autres voies thérapeutiques
      • Lutter contre l’inflammation ?
        • Phase II randomisée :
          • Infliximab (Remicade®)
            • Anti-TNF α
            • Diminue expérimentalement NV
            • Exprimé dans membranes NV / DMLA
          • Sirolimus (MacuSight)
            • Immunosuppresseur (inh. mTOR)
            • Délivrance intra-vitréenne
          • Daclizumab
            • Ac monoclonal anti-IL-2R α
    • 94. Autres voies thérapeutiques
      • Inhiber la cascade du complément
          • C3a et C5 ds drusen favorise développement d’une néovascularisation
          • Rôle du polymorphisme du CFH
        • POT-4
          • Inhibiteur du C3
          • Phase I en cours
            • Dispositif intravitréen (EOS insert)
        • Autres
          • ARC1905 : aptamer inhibant C5
          • Jerini : antagoniste du récepteur au C5a
          • Eculizimab : anticorps anti-C5
        • Thérapie génique ?
    • 95. cicoph.org/wiki