Estudio Rocket (Rivroxaban en Fibrilacion atrial)

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Resumen grafico de los estudios de Ribaroxaban

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  • Properties of rivaroxaban Esta diapositiva expone algunas de las propiedades clave de un anticoagulante ideal.
  • Properties of rivaroxaban Ninguno de los anticoagulantes actualmente disponibles cumple los criterios del anticoagulante ideal. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) requieren inyección y conllevan el riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La heparina tiene las mismas limitaciones que las HBPM, pero también requiere frecuentes ajustes de la dosis y monitoreo de la coagulación. Fondaparinux requiere inyección y tiene un lento inicio de acción. La warfarina requiere frecuente monitorización y ajustes de la dosis e interactúa con numerosos alimentos y medicamentos.
  • Properties of rivaroxaban Rivaroxaban (anteriormente BAY-59-3979) se une directamente al Factor Xa humano como se demuestra en esta imagen de Rx de la estructura del cristal de rivaroxaban que está formando un complejo con Factor Xa humano. Apoyado por dos cadenas de hidrógeno, el centro ( S )-oxazolidinona de rivaroxaban proporciona la forma de L necesaria para su unión con el Factor Xa. Éste sirve como estructura central para dirigir los sustituyentes hacia los subsitios S1 y S4. La unión es específica y competitiva. Referencias Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8. Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.
  • Properties of rivaroxaban Absorción La biodisponibilidad de rivaroxaban es elevada (80-100%) para la dosis de 10 mg. Rivaroxaban se absorbe rápidamente, con aparición de la C max 2–4 horas después de la toma de la tableta. La toma con los alimentos no afecta el AUC ni la C max de rivaroxaban a una dosis de 10 mg. Distribución La unión de rivaroxaban a proteínas plasmáticas en humanos es alta (92-95%), la albúmina sérica es el principal componente de unión. El volumen de distribución es moderado, siendo de aproximadamente 50 litros en el estado estable. Metabolismo y Eliminación De la dosis administrada de rivaroxaban, aproximadamente dos terceras partes sufren degradación por el metabolismo, después la mitad es eliminada por el riñón y la otra mitad es eliminada por vía fecal. La otra tercera parte de la dosis administrada es excretada por el riñón sin modificaciones como sustancia activa en la orina, principalmente por medio de secreción activa en el riñón. Rivaroxaban es metabolizado por CYP3A4, CYP2J2 y mecanismos independientes de CYP. Según investigaciones in vitro , rivaroxaban es un sustrato de las proteínas transportadoras glucoproteína P y proteína de resistencia al cáncer de mama. No hay presencia de metabolitos mayores o activos de rivaroxaban en la circulación. Con una depuración sistémica de aproximadamente 10 L/h, rivaroxaban puede ser clasificado como una droga de depuración baja. Después de la administración oral de una dosis de 10 mg, la eliminación se ve limitada por la tasa de absorción, con una t 1/2 terminal promedio de 7-11 horas. Referencia Summary of Product Characteristics 2008. www.Xarelto.com.
  • Properties of rivaroxaban Esta diapositiva resume el uso de rivaroxaban 10 mg en pacientes adultos dependiendo de sus características. Pacientes mayores de 65 años No es necesario ajustar la dosis. Sexo No es necesario ajustar la dosis. Peso corporal No es necesario ajustar la dosis. Diferencias inter-étnicas No se observaron diferencias clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos con respecto a la farmacocinética y farmacodinamia de rivaroxaban. Referencia Summary of Product Characteristics, 2008. www.Xarelto.com.
  • Properties of rivaroxaban Insuficiencia renal No es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina [CrCL], 50–80 mL/min) o insuficiencia renal moderada (CrCL, 30–49 mL/min). Datos clínicos limitados sobre pacientes con insuficiencia renal severa (CrCL, 15–29 mL/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban están incrementadas significativamente en esta población de pacientes y por lo tanto, rivaroxaban debe usarse con precaución en estos pacientes. No se recomienda su uso en pacientes con CrCL < 15 mL/min. Insuficiencia hepática Rivaroxaban está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía y riesgo de hemorragia clínicamente relevante. Rivaroxaban se puede usar con precaución en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (si no está asociada con coagulopatía). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con otras enfermedades hepáticas. Referencia Summary of Product Characteristics, 2008. www.Xarelto.com.
  • The RECORD programme – REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of Deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Four phase III trials of rivaroxaban for prevention of VTE following elective hip or knee replacement surgery. As of June 2008, RECORD1, 2 and 3 have been published. RECORD1 and 2 enrolled patients undergoing total hip replacement surgery. RECORD3 enrolled patients undergoing total knee replacement. RECORD 4: presented at EFORT (European Federation of Orthopedic Replacement Therapy), Nice, France, May 2008. Full citations are below: RECORD1 Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, Bandel TJ, Beckmann H, Muehlhofer E, Misselwitz F, Geerts W. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765–2775 RECORD2 Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, Soglian AG, Pap ÁF, Misselwitz F, Haas S. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:31–39. RECORD3 Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, Misselwitz F, Turpie AGG. Rivaroxaban for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2776–2785
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  • In this large, phase III trial, rivaroxaban was significantly more effective than enoxaparin, without compromising safety, for extended prophylaxis in patients undergoing THA There was no evidence of any liver safety issues or major cardiovascular adverse events with rivaroxaban In this trial, rivaroxaban was administered in a convenient, fixed, once-daily and unmonitored regimen. This is the first trial to demonstrate the efficacy and safety of an oral, direct Factor Xa inhibitor for extended thromboprophylaxis after THR
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  • This slide summarizes the main efficacy and safety results of this trial. The rivaroxaban regimen was significantly superior to the enoxaparin regimen for: Prevention of total VTE, with an RRR of 78.9% Prevention of major VTE, with an RRR of 87.8% The incidence of major bleeding was very low and similar for both groups
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  • Rivaroxaban for thromboprophylaxis after total knee arthroplasy compared with enoxaparin showed: Superior efficacy for the primary endpoint (total VTE) Superior efficacy for major VTE and symptomatic VTE Good safety profile: Low and similar incidence of major bleeding Well tolerated No cardiovascular adverse events after treatment cessation in patients receiving rivaroxaban No evidence of any compromised liver function attributable to rivaroxaban
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  • Estudio Rocket (Rivroxaban en Fibrilacion atrial)

    1. 1. Rivaroxabán en prevención de ACV en pacientes con fibrilación auricular crónica no-valvular Dr. Daniel Meneses M
    2. 2. Propiedades de un anticoagulante ideal Administración oral una vez al día Uso cómodo dentro y fuera del hospital Previsibilidad Regulación segura y efectiva de la coagulacion desde la primera dosis y a lo largo de todo el tratamiento Amplia ventana terapéutica Amplio margen de seguridad en un amplio rango de dosis efectiva Dosis fija Dosis fija para la mayoría de los pacientes: resultados predecibles sin necesidad de ajuste de dosis No monitorización No necesidad de monitoreo de laboratorio de rutina: ahorra costos por menos visitas al hospital/médico y menos impacto sobre el tiempo del paciente Bajo riesgo de interacciones con alimentos y medicamentos Fácil de usar independientemente de la dieta y medicamentos concomitantes
    3. 3. Propiedades de un anticoagulante ideal versus agentes actualmente disponibles Oral Respuesta previsible Dosis fija No monitoreo rutinario de coagulación No interacciones significativas alimentos/me dicamentos No TIH IDEAL       HBPM     Heparina  Fondaparinux      Warfarina   TIH, Trombocitopenia inducida por heparina.
    4. 4. Cascada de la coagulación XI XIa IX IXa Xa II IIa (Trombina) Fibrinógeno Fibrina VIIIa Va VIIa + TF VII TF (Factor tisular) X Xarelto® es un inhibidor directo oral del factor Xa, el cual bloquea el inicio del camino común de la cascada de la coagulación Vía extrínsecaVía intrínseca Gibson CM, AHA 2008
    5. 5. Importancia de inhibir al Factor Xa • Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina Xa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa = Trombina X X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa
    6. 6. Rivaroxaban: el primer inhibidor directo del Factor Xa oral • Inhibidor directo, específico y competitivo del Factor Xa • Inhibe la actividad del Factor Xa libre y unido a fibrina y la actividad de la protrombinasa • Inhibe la generación de trombina • No efecto directo sobre la agregación plaquetaria ni, por lo tanto en la hemostasia primaria Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.
    7. 7. distribución, metabolismo, eliminación • Absorción – Biodisponibilidad: 80–100 % – Cmax a las 2–4 h • Distribución – Unión a proteínas plasmáticas 92–95% – Moderado volumen de distribución • Metabolismo – ~ dos terceras partes metabolizadas – No metabolitos mayores o activos circulantes • Eliminación – ~ una tercera parte excretada sin cambios como sustancia activa en la orina – De las dos terceras partes metabolizadas: la mitad eliminada por riñón, la mitad eliminada por vía fecal. Resumen de las Características del Producto, 2008. www.Xarelto.com.
    8. 8. Rivaroxaban 10 mg información de la etiqueta: edad, peso, sexo y grupo étnico Pacientes mayores de 65 años • No es necesario ajustar la dosis Peso corporal • No es necesario ajustar la dosis Sexo • No es necesario ajustar la dosis Grupo étnico • No diferencia clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos Resumen de Características del Producto, 2008. www.Xarelto.com.
    9. 9. Información de la etiqueta de rivaroxaban 10 mg: insuficiencia renal y hepática Insuficiencia renal • No es necesaria ajustar la dosis en insuficiencia renal leve (CrCL 50– 80 mL/min) o moderada (CrCL 30–49 mL/min) • Úsese con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa (CrCL 15–29 mL/min) • No se recomienda en pacientes con CrCL <15 mL/min. Insuficiencia hepática • Contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente relevante. • Úsese con precaución en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) si no está asociada con coagulopatía • No se requiere ajustar la dosis en pacientes con otras enfermedades hepáticas Resumen de las Características del Producto, 2008. www.Xarelto.com.
    10. 10. 2000 2001 2002 2003 2005 2006 2007 2008 20102004 2009 2011 2012 2013 2014 Pre PI PIIa PIIb REG~ 12.000 PII ~ 14.000 ~ 7.500 REG REG Programa de desarrollo para Rivaroxabán Prevención de TEV SPAF Tratamiento de TEV y prevención secundaria SCA Pacientes hospitalizados por enfermedad aguda no quirúrgica (Prevención de accidente cerebrovascular en fibrilación auricular) (Prevención secundaria de eventos cardiovasculares mortales y no-mortales en pacientes con síndrome coronario agudo ) ~ 8.000 REG PIIb 13570 REG
    11. 11. Programa completo de estudios clínicos: >60,000 pacientes serán reclutados Phase II Phase III Prevención de TEV en cirugía ortopédica mayor de miembros inferiores  ODIXa-HIP1  ODIXa-HIP2  ODIXa-KNEE  ODIXa-OD.HIP  RECORD1  RECORD2  RECORD3  RECORD4 Prevención de TEV en pacientes hospitalizados por enfermedad médica Tratamiento del TEVt  ODIXa-DVT  EINSTEIN-DVT  EINSTEIN-DVT  EINSTEIN-PE  EINSTEIN-EXT Prevención de accidente cerebrovascular en fibriloación auricular no valvular Prevención secundaria en pacientes post SCA (síndrome coronario agudo) > 55,000 ~8,000Número de pacientes http://clinicaltrials.gov/
    12. 12. El programa RECORD REgulación de la Coagulación en cirugía ORtopédica para prevenir trombosis venosa profunda (DVT por sus siglas en inglés) y embolia pulmonar
    13. 13. RECORD 1 - 3 publicados en junio del 2008 Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75. Kakkar et al. Lancet 2008;372:31–39. Lassen et al. N Engl J Med 2008;358:2776–85.
    14. 14. Rivaroxabán oral comparado con enoxaparina subcutánea en la tromboprofilaxis de duración extendida después de reemplazo total de cadera Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765–75.
    15. 15. RECORD1: resumen Incidencia(%) TEV total Hemorragia mayor Enoxaparina 40 mg una vez al día Rivaroxabán 10 mg una vez al día 0 1 2 3 4 5 0.5% 0.3% 0.1% 0.3% TEV sintomático RRR 70% 2.0% 0.2% TEV mayor RRR 88% 1.1%3.7%
    16. 16. RECORD1: conclusiones Después de cirugía de reemplazo total de cadera (PTC), Rivaroxabán en un esquema de tromboprofilaxis de duración prolongada comparado con enoxaparina mostró: • Eficacia superior para la variable final compuesta (TVP, EP, y mortalidad por cualquier causa) • Eficacia superior para TEV mayor • Buen perfil de seguridad – Incidencia baja y similar de sangrado mayor – Buena tolerancia – Sin evidencia de compromiso de la seguridad hepática o CV atribuible a rivaroxabán
    17. 17. Rivaroxabán oral en régimen de duración extendida comparado con enoxaparina subcutánea en régimen de duración corta después de reemplazo total de cadera Kakkar et al. Lancet 2008;372:31–39.
    18. 18. RECORD2: resumen TEV total Hemorragia mayor TEV mayor Incidencia(%) 0 2 4 6 10 8 9.3% RRR 78.9% 2.0% 5.1% 0.1% 0.1%0.6% RRR 87.8% RRR 80.1% 1.2% 0.2% TEV sintomático Enoxaparin 40 mg una vez al día Rivaroxaban 10 mg una vez al día
    19. 19. Rivaroxabán oral comparado con enoxaparina subcutánea en la tromboprofilaxis después de reemplazo total de rodilla
    20. 20. RECORD3: resumen TEV total TEV mayor RRR 62% TEV sintomático Incidencia(%) 2.6% 1.0% 2.0% 0.7% RRR 49% 0 5 10 15 20 Enoxaparin 40 mg una vez al día Rivaroxaban 10 mg una vez al día RRR 66% 18.9% 9.6% 0.5% 0.6% Sangrado mayor p<0.001 p=0.010 p=0.005 p=0.77 Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785
    21. 21. Rivaroxabán oral una vez al día comparado con enoxaparina subcutánea dos veces al día en la tromboprofilaxis después de reemplazo total de rodilla Presentado: 8vo Congreso EFORT, Niza, Francia, 30 mayo 2008, en publicación Alexander GG Turpie , Kenneth A Bauer, Scott D Berkowitz, Fred D Cushner, Bruce L Davidson, Michael Gent, Louis M Kwong, Michael R Lassen, Paul A Lotke, Frank Misselwitz, William D Fisher and the RECORD4 Study Investigators
    22. 22. RECORD4: summary All p-values based on absolute weighted risk differences 0 2 4 6 8 10 12 Incidence(%) Enoxaparin 30 mg twice daily Rivaroxaban 10 mg once daily 6.9%10.1% 2.0% 1.2% 1.2% 0.7% 0.3% 0.7% RRR 31% Total VTE Major VTE p=0.110 Major bleeding p=0.012 p=0.124 p=0.187 Symptomatic VTE
    23. 23. RECORD4: conclusions Rivaroxaban demonstrated: • Superior efficacy for the primary endpoint (total VTE) • Low rate of major and symptomatic VTE events • Similar safety profile to enoxaparin – No statistically significant difference in major bleeding – Cardiovascular adverse events low and balanced between groups – No difference in the frequency of elevated LFTs
    24. 24. Rivaroxabán en prevención de ACV en pacientes con fibrilación auricular crónica no-valvular http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00494871?term=atrial+fibrillation+japanese&rank=2 (recruiting)
    25. 25. Warfarin target INR 2.5 (INR range 2–3) Endofstudy Rivaroxaban 20 mg o.d. CrCL 30–49 mL/min: Rivaroxaban 15 mg o.d. Follow-up FA no-valvular más historia de ACV, ataque isquémico transitorio o embolismo sistémico; o al menos 2* de los siguientes factores de riesgo: Insuf cardiaca Hipertensión Edad ≥ 75 años Diabetes mellitus Month 0 Month 12–32 Month 13–33 R N = 14 000 *After 10% enrolment with 2 risk factors, this increases to 3 ROCKET AF: Diseño del estudio CrCL, creatine clearance INR, international normalized ratio Variable primaria de eficacia • el compuesto de ACV y embolismo sistémico (no a SNC) Variable primaria de seguridad • el compuesto de hemorragia mayor y hemorragia no- mayor clínicamente relevante > 14,000 pacientes
    26. 26. MUCHAS GRACIAS

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