Neuroprotección con Hipotermia en el recién nacido con EHI
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Uso de la Hipotermia como neuroprotección en recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica.

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Neuroprotección con Hipotermia en el recién nacido con EHI Neuroprotección con Hipotermia en el recién nacido con EHI Document Transcript

  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSAn Pediatr (Barc). 2011;xxx(xx):xxx.e1--xxx.e20 - www.elsevier.es/anpediatr ˜ASOCIACIÓN ESPANOLA DE PEDIATRÍANeuroprotección con hipotermia en el recién nacido conencefalopatía hipóxico-isquémica. Guía de estándarespara su aplicación clínicaD. Blanco a,∗ , A. García-Alix b , E. Valverde c , V. Tenorio d , M. Vento e y F. Caba˜as c , nComisión de Estándares de la Sociedad Espa˜ola de Neonatología (SEN) na Servicio de Neonatología, Hospital Universitario Gregorio Mara˜ón, Madrid, Espa˜a n nb Servicio de Neonatología, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona, Espa˜anc Servicio de Neonatología, Hospital Universitario La Paz, Hospital Universitario Quirón, Madrid, Espa˜a nd Servicio de Neonatología, Hospital Clínic, Barcelona, Espa˜a ne Servicio de Neonatología, Hospital Universitario La Fe, Valencia, Espa˜a nRecibido el 12 de julio de 2011; aceptado el 18 de julio de 2011 PALABRAS CLAVE Resumen La estandarización de la hipotermia como tratamiento de la encefalopatía hipóxico- Encefalopatía isquémica perinatal se apoya en la evidencia científica actual. El documento que se presenta a hipóxico-isquémica; continuación ha sido realizado por los autores a petición de la Sociedad Espa˜ola de Neonato- n Hipotermia; logía y pretende ser una «guía de estándares» para su aplicación clínica. Neuroprotección; Se discuten los interrogantes que pueden surgir al pasar del estricto marco de los ensayos Recién nacido clínicos a la práctica clínica cotidiana: reconocimiento precoz de la encefalopatía clínica, cri- terios de inclusión y exclusión, hipotermia durante el transporte, modalidades de hipotermia (cerebral selectiva o sistémica) y efectos secundarios del tratamiento. El tratamiento con hipotermia ha cambiado el pronóstico de los ni˜os con encefalopatía n hipóxico-isquémica y nuestras decisiones de esfuerzo terapéutico. En este sentido, es de especial relevancia conocer el cambio del valor predictivo de la exploración clínica y de la electroencefalografía en los ni˜os tratados con hipotermia. n Para mejorar la eficacia de este tratamiento neuroprotector, es necesaria una mejor identi- ficación de los pacientes con da˜o cerebral potencialmente reversible. Nuevos biomarcadores n de da˜o cerebral facilitarán esta tarea. n Todo ni˜o tratado con hipotermia debe ser incluido en un programa de seguimiento para n evaluar su neurodesarrollo. © 2011 Asociación Espa˜ola de Pediatría. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos n reservados. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: drtblanco99@gmail.com (D. Blanco).1695-4033/$ – see front matter © 2011 Asociación Espa˜ola de Pediatría. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. ndoi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012 Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSxxx.e2 D. Blanco et al KEYWORDS Neuroprotection with hypothermia in the newborn with hypoxic-ischaemic Hypothermia; encephalopathy. standard guidelines for its clinical application Hypoxic-ischaemic Abstract Standardisation of hypothermia as a treatment for perinatal hypoxic-ischaemic encephalopathy; encephalopathy is supported by current scientific evidence. The following document was pre- Neuroprotection; pared by the authors on request of the Spanish Society of Neonatology and is intended to be a Newborn guide for the proper implementation of this therapy. We discuss the difficulties that may arise when moving from the strict framework of clinical trials to clinical daily care: early recognition of clinical encephalopathy, inclusion and exclusion criteria, hypothermia during transport, type of hypothermia (selective head or systemic cooling) and side effects of therapy. The availability of hypothermia therapy has changed the prognosis of children with hypoxic- ischaemic encephalopathy and our choices of therapeutic support. In this sense, it is especially important to be aware of the changes in the predictive value of the neurological examination and the electroencephalographic recording in cooled infants. In order to improve neuroprotection with hypothermia we need earlier recognition of to recognise earlier the infants that may benefit from cooling. Biomarkers of brain injury could help us in the selection of these patients. Every single infant treated with hypothermia must be included in a follow up program in order to assess neurodevelopmental outcome. © 2011 Asociación Espa˜ola de Pediatría. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. nIntroducción durante 72 h, es una intervención eficaz para reducir la mortalidad y la discapacidad mayor en los ni˜os quenLa encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es una causa sobreviven tras una agresión hipóxico-isquémica perinatal.importante de da˜o neurológico agudo en el recién nacido n La eficacia y la seguridad de la neuroprotección mediante(RN) a término o casi término. Su incidencia en países la hipotermia así realizada se ratifican en 4 metanálisisdesarrollados es baja, afectando aproximadamente entre independientes, uno de ellos una revisión Cochrane9---12 ,1-3 casos x 1.000 RN vivos de edad gestacional ≥ de cuyas conclusiones finales afirman que esta intervención36 semanas. En nuestro entorno, un estudio reciente, ha terapéutica es eficaz para reducir la prevalencia de muerte-observado una tendencia al descenso de esta incidencia discapacidad asociada a la EHI moderada-grave (NNT entreen los últimos a˜os, siendo para la EHI moderada y grave n 6-9) y segura; sin riesgo relevante para el RN, siempre quedel 0,49 x 1.0001 . En cualquier caso, entre 500 y 1.500 RN se aplique siguiendo protocolos estrictos de enfriamientovivos por a˜o en Espa˜a presentarán una EHI significativa n n y de recalentamiento, en unidades neonatales de nivel III(moderada/grave) al nacer, con las importantes conse- (nivel de evidencia 1a). Un nuevo metaanálisis13 actualizacuencias de esta, tanto en términos de morbimortalidad los resultados de los anteriores con la incorporación de otrosneonatal como discapacidad neurológica a largo plazo. Este 5 nuevos ensayos clínicos, realizados en los últimos 4 a˜os. nimpacto en la salud infantil, junto con las implicacio- Los datos acumulativos de 1.440 RN revelan un aumento denes sociales y legales asociadas a esta agresión perinatal, la certeza para el resultado principal (reducción de mortali-hacen que esta entidad constituya un importante problema dad y discapacidad mayor a los 18-24 meses) con respecto asociosanitario2 . la eficacia de la hipotermia (p < 0,00001). Este metaanálisis, Durante todo el siglo xx no hemos tenido ninguna apro- encuentra una disminución de la incidencia de parálisis cere-ximación terapéutica específica que permitiese prevenir o bral, déficit visual severo, retraso cognitivo y psicomotor enaminorar el da˜o cerebral asociado a la agresión cerebral n el grupo tratado. También existen diferencias a favor de lahipóxico-isquémica perinatal. El manejo de estos pacien- hipotermia, pero sin alcanzar significación estadística, parates se restringía a aportar cuidados de soporte general, el desarrollo de epilepsia, déficit auditivo severo y decisiónasí como tratar las complicaciones asociadas y las crisis de limitación del esfuerzo terapéutico (RR = 0,93).convulsivas3,4 . Esta ausencia de tratamiento específico, A pesar de estos nuevos datos, todavía quedan importan-para prevenir o aminorar el da˜o cerebral asociado a la n tes dudas por resolver, como, por ejemplo, si la hipotermiaagresión hipóxico-isquémica perinatal, dio lugar a que la podría resultar beneficiosa para los ni˜os con EHI leve, si nAcademia Americana de Pediatría considerase, en el a˜o n podría ser eficaz cuando se inicia entre las 6-12 h de vida,2006, a la EHI como «una de las frustraciones clínicas si se mantendrá la mejoría observada en el neurodesarrollono resueltas en la medicina neonatal contemporánea»5 . de estos ni˜os hasta la edad adulta o si es posible su apli- nAfortunadamente, en los últimos a˜os, diversos ensayos n cación en países con pobres recursos. Sin embargo, esperarclínicos6---8 han mostrado que la reducción de la tempera- a nuevos ensayos clínicos dise˜ados específicamente para ntura corporal en 3-4 ◦ C (hipotermia moderada) mediante responder a cada una de estas y otras cuestiones supondríaun enfriamiento corporal total o selectivo de la cabeza, negar la posibilidad de mejorar la supervivencia y reducir lainiciado precozmente (antes de las 6 h de vida) y mantenido discapacidad de miles de ni˜os14 . n Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSNeuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico-isquémica xxx.e3 La ausencia de recomendaciones por parte de organismos Tabla 1 Mecanismos de neuroprotección asociados a laoficiales o sociedades científicas que apoyen explícitamente hipotermiael uso clínico de esta opción terapéutica no ha sido impe-dimento, para que, sobre la base de la evidencia actual, • Reducción de la liberación de NO y excitotoxinasel empleo de la hipotermia sea ya una realidad en muchas • Disminución de la excitabilidad neuronalunidades neonatales15,16 . Gracias a esta intervención, la • Disminución de la síntesis y liberación deEHI moderada y grave ha dejado de ser una entidad huér- neurotransmisoresfana de terapéutica y constituye una urgencia neurológica • Disminución de la producción de radicales libres ydebido a la necesidad de iniciar la hipotermia antes de las peroxidación lipídica6 h de vida2 . Este documento, auspiciado por la Sociedad • Disminución de la apoptosis por disminución de laEspa˜ola de Neonatología (SEN), tiene como objetivo ofre- n actividad de la caspasa-3-likecer unas recomendaciones que sirvan en nuestro entorno • Inhibición de la liberación de glutamatopara estandarizar la hipotermia como tratamiento de la EHI • Preservación de antioxidantes endógenossignificativa. • Mejoría de la síntesis proteica • Preservación del N-acetilaspartatoEtapas fisiopatológicas del da˜o cerebral nhipóxico-isquémico. La ventana terapéutica dosis-respuesta entre la gravedad de la agresión hipóxico-La neuroprotección con hipotermia, se sustenta en el con- isquémica y la magnitud de los cambios secundarios en elcepto de la lesión secundaria al insulto hipóxico-isquémico metabolismo energético cerebral22 . También cuanto máscomo un proceso que se desarrolla y evoluciona en el grave es el fracaso energético secundario, más extenso es eltiempo. El da˜o hipóxico-isquémico es un proceso complejo n da˜o histológico23 . En RN humanos, la magnitud del fracaso nque comienza con la agresión y que continúa durante el energético durante esta fase se relaciona estrechamenteperiodo de recuperación17 . Este proceso consta de varias con la gravedad de la discapacidad ulterior y la alteraciónfases; inicialmente, y de forma inmediata tras la agresión, del crecimiento cerebral al a˜o y los 4 a˜os de edad19,24,25 . n ntiene lugar una despolarización celular hipóxica y un fracaso El déficit energético durante esta fase da lugar a un fracasoenergético primario; es la denominada fase primaria del para mantener los gradientes iónicos transmembrana, lada˜o. En esta fase un número determinado de neuronas pue- n liberación de neuroaminoácidos al compartimento extrace-den morir por necrosis celular durante la situación aguda. lular y la activación de una serie de reacciones bioquímicasTras la reperfusión, tiene lugar una recuperación parcial del y moleculares en cascada y concomitantes que extiendenmetabolismo oxidativo del cerebro (fase latente), pero tras y agravan el da˜o durante las horas siguientes y que con- nesta, el metabolismo puede deteriorarse otra vez (fase de ducen a una amplia, aunque no uniforme, distribución defracaso energético secundario)18,19 . Es en esta última fase muerte celular necrótica y apoptótica. En modelos animalescuando se produce la muerte por necrosis y por apoptosis de agresión hipóxico-isquémica esta fase se caracteriza porde los elementos celulares neurales. la aparición de convulsiones, edema citotóxico, acumula- La fase latente constituye un periodo durante el cual ción de neuroaminoácidos excitatorios, génesis de radicalesuna intervención terapéutica puede potencialmente ami- libres de oxígeno, alteración de la función mitocondrial ynorar la lesión cerebral y, por ello, esta fase corresponde activación de mecanismos apoptóticos26---28 . También en estaal periodo de «ventana terapéutica». La duración de esta fase acontecen cambios en la disponibilidad de productosfase tras la resucitación no es conocida en RN humanos y tróficos y en la activación del sistema inmunoinflamatorio29 .probablemente su duración dependerá de numerosos facto-res, incluyendo la gravedad de la agresión y su duración,y la presencia o concomitancia de factores de preacondi- Mecanismos de acción de la hipotermiacionamiento o sensibilización. En modelos animales y enestudios realizados en humanos, su duración no es mayor Se desconocen con exactitud los mecanismos que subyacende 6-15 h20,21 . Esta fase latente que sigue a la reperfu- al efecto terapéutico de la hipotermia. El mecanismo prin-sión es una fase aparentemente «silenciosa, tranquila», con cipal parece ser la disminución del metabolismo cerebraluna actividad electroencefalográfica suprimida, expresión (5% de reducción por cada grado centígrado de descensode una fase de hipoperfusión y consumo reducido de oxí- en la temperatura cerebral), pero la hipotermia tiene unageno cerebral20 , aunque acompa˜ado de niveles normales de n acción múltiple suprimiendo importantes vías de lesiónmetabolitos celulares de alta energía en la espectroscopia que se activan en la fase latente (tabla 1). La hipotermiapor resonancia magnética18 . disminuye la formación de radicales libres de oxígeno, man- El final de la fase latente y el inicio de la fase de fallo teniendo el potencial de membrana mitocondrial en cultivoenergético secundario están marcados por el inicio de una de miocitos30 , y reduce la muerte celular programada ofase de hiperperfusión cerebral que refleja una verdadera apoptosis (principal forma de muerte neuronal en el cere-hiperperfusión «de lujo» y que contrasta con el fallo progre- bro inmaduro)23 más que la muerte celular por necrosis. Estesivo en el metabolismo oxidativo. La alteración en la función importante efecto puede ser debido a que inhibe la actividadmitocondrial caracteriza a la fase de fallo energético secun- de la caspasa-3. Esta proteasa es crítica en la ejecución dedario. En esta fase, el deterioro del metabolismo oxidativo la apoptosis, tanto por la vía intrínseca (liberación desde lapuede extenderse varios días y comienza entre las 6 y las mitocondria de factores proapoptóticos)31 , como en la apop-15 h post-agresión20 . En modelos animales hay una relación tosis activada desde la cascada inflamatoria por citocinas Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSxxx.e4 D. Blanco et ale interleucinas (la llamada «vía extrínseca») de la muerte durante el parto. Es por ello que para que este diagnósticocelular32,33 . pueda ser establecido es preciso la presencia de indicadores La hipotermia podría tener también un papel importante que se˜alan la posible existencia de una asfixia periparto, nen la disminución del da˜o neuronal mediado por la activa- n junto con datos objetivos de afectación fetal.ción de los receptores del glutamato y N-metil-D aspartato.En el animal de experimentación, la hipotermia disminuye Datos perinatales compatibles con situación dela actividad epileptiforme (transients) en la fase latente hipoxia-isquemia peripartoprecoz, asociada a pérdida neuronal extensa en estriado e Los antecedentes obstétricos que se˜alan la existencia de nhipocampo mediada por glutamato, y reduce la amplitud riesgo de hipoxia-isquemia fetal son: un estado fetal nopero no la frecuencia de las crisis en la fase tardía de fallo tranquilizador durante la monitorización fetal y/o un pHenergético secundario34 . patológico obtenido del cuero cabelludo del feto; la exis- Conocer en qué punto de cada una de las diferentes tencia de un evento hipóxico centinela (prolapso de cordón,cascadas de lesión el da˜o se hace irreversible para el tra- n desprendimiento de placenta, rotura uterina, exanguinacióntamiento con hipotermia será la clave para mejorar nuevas fetal) y la existencia de una distocia de parto.estrategias de neuroprotección35 . Un aspecto que puede ser relevante en la práctica clínicaes la observación en modelos animales de que la hipotermia, Estado objetivo de afectación perinataliniciada precozmente en la fase latente, prolonga el periodo Este es definido por un pH de cordón (o pH en la 1.a horade hipoperfusión tras la hipoxia-isquemia, disminuyendo el de vida en ausencia de pH de arteria de cordón umbilical)da˜o cerebral28 . n ≤ 7,0 o un déficit de bases ≥16, un Apgar a los 5 min ≤ 5 y la necesidad de reanimación con presión positiva intermitente durante más de 10 min.Neuroprotección con hipotermia cerebral tras la Encefalopatía hipóxico-isquémica significativa (moderadaagresión hipóxico-isquémica o grave). La presencia de encefalopatía clínica significa- tiva (moderada/grave) es un criterio imprescindible, puesLa temperatura cerebral es una importante variable bioló- la hipotermia sólo ha demostrado un efecto beneficioso engica durante y tras la agresión hipóxico-isquémica. Mientras estos grupos de neonatos con EHI.la hipertermia incrementa el deterioro neurológico precoz En estos pacientes, solo en un 15-30% de los casos sey la morbimortalidad neurológica en modelos animales y reconoce un evento centinela claro, precipitante o condi-humanos36---39 , una reducción de la temperatura cerebral de cionante de la situación de encefalopatía. Con frecuencia3-4 ◦ C, iniciada precozmente, tiene un claro efecto neuro- no están presentes o se han registrado todos los indicadoresprotector y previene o aminora el da˜o cerebral40---42 . n de hipoxia-isquemia perinatal, pero debe existir al menos La evidencia experimental muestra una mayor neuro- uno de los indicadores sugestivos de hipoxia intraparto y elprotección cuanto antes se inicie, durante la fase latente, estado objetivo de afectación perinatal.el tratamiento con hipotermia. Cuando es iniciada precoz- Graduación clínica de la encefalopatía hipóxico-isquémica.mente y mantenida durante 72 h, mejora la recuperación La evaluación clínica inicial del grado de encefalopatía noelectroencefalográfica y disminuye el edema citotóxico y la siempre es fácil, especialmente si el RN ha recibido medi-pérdida neuronal21 . En un modelo animal se ha apreciado cación antiepiléptica o sedo analgesia. Son signos precocesque si su inicio se retrasa hasta justo antes del inicio de sugestivos de encefalopatía significativa: el retraso en el ini-las convulsiones tardías, solo se observa una neuroprotec- cio de movimientos respiratorios o la presencia de apnea trasción parcial, que puede mejorarse ampliando el tiempo de la reanimación; la existencia de hipotonía y/o hipo activi-duración de la hipotermia26 . Cuando el retraso es mayor y dad motora acusada; la presencia de convulsiones o patronesla hipotermia se inicia tras el establecimiento de las crisis motores estereotipados y la dificultad para despertar anteconvulsivas, no se obtiene mejoría histológica ni neurofisio- estímulos nociceptivos.lógica en el animal de experimentación27 . Aunque la expresión clínica de la EHI traduce un espectro Se desconoce la duración óptima de la hipotermia para de gravedad variable, se ha dise˜ado una serie de esca- nmaximizar su efecto neuroprotector, pero sobre la base de las, más cualitativas que cuantitativas, que clasifican lalo observado en modelos experimentales se recomienda ini- gravedad de la EHI en distintos grados o estadios, basán-ciarla lo antes posible y basándose en los ensayos clínicos dose generalmente, en el deterioro del estado de alerta,controlados, mantenerla durante al menos 72 h6,7 . la afectación o no de las funciones del tronco encéfalo y la presencia o no de convulsiones entre otros. La clasifi-Guía de estándares para la aplicación clínica cación más utilizada es la clasificación de Sarnat43 . Esta clasificación analiza el nivel de consciencia, el tono mus-de la neuroprotección con hipotermia cular, los reflejos, la existencia de convulsiones clínicas, la actividad autonómica y las características del EEG. OtrasIdentificación de los recién nacidos con graduaciones semicuantitativas de la gravedad de la EHI sonencefalopatía hipóxico-isquémica candidatos a las clasificaciones de: Amiel-Tison44 , García-Alix et al.45 y latratamiento con hipotermia de Thompson et al.46 . Electroencefalografía integrada por amplitud. En el RNEl término de EHI de origen perinatal se˜ala la existencia n con EHI no tratado con hipotermia, la monitorización conti-de un trastorno de disfunción neurológica aguda producido nua de la función cerebral mediante electroencefalografíapor una deprivación de oxígeno o pobre perfusión tisular integrada por amplitud (EEGa), valorada según el método de Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSNeuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico-isquémica xxx.e5reconocimiento de patrones47,48 , es el mejor predictor pre- Tabla 2 Recomendaciones para la reanimación del reciéncoz (tan pronto como en las primeras 6 h de vida) de la evo- nacido con riesgo de encefalopatía hipóxico-isquémicalución neurológica a los 18 meses. Por ello, el registro EEGa,valorado según el método de reconocimiento de patrones47 • Monitorización de temperatura y SatO2o según el voltaje49 , ha sido utilizado como criterio de selec- • Iniciar reanimación con FiO2 ambienteción en 2 de los principales ensayos controlados para exami- • Colocar pulsioxímetro en mu˜eca derecha lo antes posible nnar la eficacia de la hipotermia; tanto selectiva de la cabeza para control de SatO2 y pulso (lectura fiable a los 90 s)(Cool Cap), como corporal total (estudio TOBY). La clasifi- • Una vez conseguida ventilación y FC > 100: apagar elcación de los registros EEGa según voltaje49 es más sencilla calor radiantepara los clínicos menos expertos en la interpretación de los • Evitar: expansiones bruscas de volumen, hiperventilación,registros, pero patrones anormales, especialmente el patrón administración de bolos de bicarbonato y calciobrote supresión, pueden ser falsamente valorados como • Apagar incubadora de transportenormales, por artefactos que elevan el límite inferior deltrazado por encima de los 5 uV, excluyendo del tratamientocon hipotermia, a ni˜os que se hubieran beneficiado de él50 . n frente a solo el 1,70 en los ni˜os con hipotermia. Dicho de n En la era prehipotermia, la normalización de la acti- otra forma, el inicio de ciclos vigilia/sue˜o a las 36 h predice nvidad de base en el registro EEGa en las primeras 24 h, y consistentemente un buen pronóstico en el ni˜o en normo- nespecialmente la recuperación de los ciclos vigilia/sue˜o n termia pero, durante el tratamiento con hipotermia, esteantes de las 36 h de vida, mostró en los ni˜os con EHI n tiempo puede prolongarse hasta las 60 h, demostrando nue-tener un importante valor predictivo de normalidad en el vamente, un punto de corte diferente en el tiempo para elneurodesarrollo49,51---53 . Sin embargo, 4 estudios recientes ni˜o sometido a hipotermia56 . nencuentran un importante cambio en el valor predictivo del En resumen, todos estos datos se˜alan que el tratamiento nEEG y del EEGa en los ni˜os tratados con hipotermia50,53---55 . n con hipotermia reduce la capacidad predictiva precoz delAunque 3 de ellos no utilizaron el estudio neurofisiológico EEGa y que se necesita una monitorización más prolongadacomo criterio de entrada en hipotermia, todos mantuvieron para obtener conclusiones pronósticas certeras.la monitorización durante el tiempo del tratamiento paraevaluar la evolución de la actividad de base y la presencia Manejo inicial del recién nacido asfíctico conde crisis convulsivas. En estos pacientes tratados conhipotermia, la persistencia de un trazado inactivo en el EEG riesgo de encefalopatía hipóxico-isquémicaa las 48 h se asoció consistentemente con mal pronóstico,pero otros grados de alteración del trazado mostraron La reanimaciónun pronóstico más variable53 . En un estudio realizadoen neonatos tratados con hipotermia, el trazado EEGa El objetivo de la reanimación en estos RN es restablecer loen las primeras 6 h de vida mostró un valor predictivo más precozmente posible el flujo sanguíneo cerebral (FSC)positivo (VPP) del 54,8% y un valor predictivo negativo del y la liberación tisular de oxígeno y evitar situaciones o44,5%, para detectar evolución adversa50 . Estos valores son acciones que puedan agravar el da˜o cerebral hipóxico- nclaramente inferiores a los reportados en los neonatos con isquémico. Aunque son necesarios más estudios sobre elEHI no enfriados. Por otra parte, los neonatos con buena manejo y el control de la temperatura durante la reanima-evolución en el neurodesarrollo pueden tardar en presentar ción del RN asfíctico, a continuación se comentan algunosun trazado con voltaje normal continuo o discontinuo aspectos que se deben tener en cuenta (tabla 2).incluso 36 h54 . En el único estudio realizado en una cohortede ni˜os con y sin hipotermia, y que utilizó el EEGa como n 1. Temperatura. La dependencia de la temperatura quecriterio de selección, un trazado EEGa normal a las 6 h muestran los mecanismos biológicos que conducen alde vida predijo buena evolución, con un VPP del 67% en da˜o cerebral tras la agresión hipóxico-isquémica y los nlos ni˜os con EHI en normotermia y del 100% en los ni˜os n n efectos perjudiciales que puede tener la hipertermia entratados con hipotermia. Por el contrario, la persistencia de los ni˜os con asfixia severa39 sustentan algunas reco- ntrazados anormales (brote supresión [BS); bajo voltaje [LV]; mendaciones: a) el calor radiante debería ser apagadoplano o inactivo [FT]), predijo evolución adversa con un durante la reanimación, una vez establecida una ventila-VPP del 86% en los ni˜os en normotermia, pero no así en el n ción y frecuencia cardiaca adecuada, en aquellos RN quegrupo de ni˜os tratados con hipotermia (VPP sólo del 56%)55 . n requieran una reanimación avanzada y/o tengan un test En el mismo estudio, todos los ni˜os en normotermia que n de Apgar bajo (< 5) a los 5 min; b) también es convenienteevolucionaron satisfactoriamente, normalizaron su EEGa apagar el calor de la incubadora de transporte y mante-antes de las 24 h, ampliándose este tiempo en los tratados ner la temperatura del RN monitorizada estrechamentecon hipotermia hasta las 48 h55 . Este dato tiene gran impor- para evitar tanto la hipertermia como la hipotermiatancia ya que el EEGa ha sido utilizado en algunas ocasiones moderada/profunda con efectos adversos que puedenpara la decisión de limitación del esfuerzo terapéutico en anular los potenciales beneficios de la hipotermia57,58 .el ni˜o con EHI grave; a la vista de estos resultados, en el n 2. Oxígeno. Gracias a los resultados obtenidos de losni˜o con EHI en tratamiento con hipotermia, la persistencia n estudios que comparan reanimación con oxígeno alde un registro de mal pronóstico a las 24 h no sería infor- 100% vs aire ambiente sobre el resultado de muerte,mación suficiente per se para sustentar esta decisión. A las neurodesarrollo y da˜o oxidativo59 , las nuevas recomen- n36 h, la odds ratio (OR) de un trazado anormal para pre- daciones ILCOR 201060 , reconocen como óptima una FiO2decir una evolución adversa fue del 10,70 en normotermia inicial del 21% en la reanimación del RN a término, con Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSxxx.e6 D. Blanco et al ajustes posteriores en función de la SatO2 preductal y la La temperatura debe vigilarse estrechamente mediante frecuencia cardiaca. monitorización continua de la temperatura rectal o en su La hiperoxia conduce al incremento del da˜o oxida- n defecto axilar. El RN con EHI significativa muestra una impor- tivo. Los metaanálisis que han examinado la eficacia de tante tendencia al enfriamiento espontáneo66 . Se debe aire ambiente vs oxígeno al 100% han encontrado una evitar tanto la hipertermia como el sobreenfriamiento. Un menor mortalidad en RN reanimados con aire ambiente, solo episodio de temperatura central > 38 ◦ C puede tener no mostrando diferencias en las secuelas neurológicas efectos deletéreos sobre el SNC39 . en el seguimiento61---63 . En el RN con EHI significativa, es frecuente la necesi-3. Bicarbonato. Es recomendable evitar las expansiones dad de ventilación mecánica por depresión respiratoria y/o bruscas de volemia, y la administración de bolos de patología pulmonar. Uno de los objetivos es la normoven- bicarbonato y calcio64 . tilación, ya que los cambios en la PCO2 , especialmente la Aunque las recomendaciones para el tiempo de hiperventilación, modifican el FSC. Se deben evitar tanto respuesta a una adecuada reanimación establecen un los episodios de hipoxia como de hiperoxia, que incrementa tiempo límite de 10 min, los datos obtenidos por Laptook el da˜o oxidativo. n et al.65 a partir de los resultados del ensayo NICHD El posible compromiso hemodinámico y la disminución sugieren que puede ser admisible un tiempo mayor de la capacidad de autorregulación del FSC hacen especial- de reanimación en los ni˜os que tendrán acceso a un n mente importante el mantenimiento de una presión arterial tratamiento con hipotermia por la mayor probabilidad media en el rango normal, evitando expansiones bruscas de de presentar un buen pronóstico: el 76% de los ni˜os sin n volumen. enfriamiento con Apgar de 0 a los 10 min presentan un La hipoglucemia en estos pacientes ha mostrado tener un resultado adverso para el indicador principal (muerte efecto deletéreo en cuanto a acentuación del da˜o cerebral, n o discapacidad), mientras que para los tratados con por lo que debe ser monitorizada de forma estrecha tras el hipotermia la OR para este resultado es del 0,44. nacimiento y mantenerla en rango normal. Se recomienda restricción hídrica con aportes entre 40-50 cc/kg/día. Es preciso medir la diuresis por la posible afectación renal y SIADH con oligoanuria, sobrecarga hídricaPeriodo tras la reanimación e hiponatremia. Además, es necesario el control estrecho de las cifras de electrolitos, especialmente calcio y magnesio.Si tras la reanimación neonatal el RN permanece en apnea o La alteración de estos puede agravar o potenciar las frecuen-con esfuerzo respiratorio inestable o ineficaz y/o presenta tes crisis convulsivas que presentan estos ni˜os. El objetivo nsignos francos de disfunción neurológica, debe ser ingresado es mantener unas cifras de calcio total >7,0 mg/dl (Ca++ > 0,9en la unidad de cuidados intensivos neonatales. Nosotros mmol/l), Mg+ > 1,6 mg/dl, Na+ 135-145 y K+ 3,5-4,5 mEq/l.pensamos que cuando se prevea que puede ser candidato a Tanto la monitorización como los controles analíticoshipotermia, se debe mantener su temperatura central entre iniciales, irán encaminados a establecer el grado de encefa-34-35 ◦ C hasta decidir su inclusión en programa de trata- lopatía y de la afectación multiorgánica asociada (hepática,miento. Si el nacimiento se ha producido en un hospital de miocárdica, renal, respiratoria, etc.).nivel I-II, es preciso contactar con el hospital de referencia La decisión de iniciar tratamiento con hipotermia estáde nivel III que disponga de un programa de hipotermia y basada fundamentalmente en el grado de encefalopatía clí-activar el traslado. nica, por lo que la vigilancia neurológica de estos ni˜os debe n Los RN con esfuerzo respiratorio regular y eficaz y sin ser muy estrecha. Si se dispone de un equipo de EEGa osignos de encefalopatía aguda significativa se mantendrán monitor de función cerebral, un trazado de base anómaloingresados en observación. La temperatura axilar se man- (DNV, BS, CLV, plano/inactivo) ayudará en la selección detendrá en 36,5 ◦ C. Se realizará control de pH, gases, anión los candidatos a hipotermia47---51 . El equipo de EEGa no esGAP, lactato y glucemia a los 30 y 60 min de vida. Si se dis- imprescindible; cuando se carece de este equipo, el iniciopone de equipo de EEGa (monitor de función cerebral), es de hipotermia pasiva y el traslado a un centro de nivel III conconveniente iniciar la monitorización de la actividad elec- programa de hipotermia están bien fundados en la presen-trocortical. La gravedad de la disfunción neurológica es cia de claros antecedentes de asfixia perinatal junto con lacrítica para establecer la gravedad de la EHI. Con el fin de presencia de disfunción neurológica significativa. Un EEGaconseguir establecer la gravedad de esta antes de las 6 h, normal no contraindica el inicio de la hipotermia si el neo-recomendamos realizar evaluaciones de forma seriada. En nato presenta disfunción neurológica significativa; hasta unlos casos de importante disfunción neurológica, establecer 12% de los registros iniciales pueden ser mal interpretados,la gravedad de la EHI es fácil y no plantea dudas. Mayor difi- especialmente por observadores no expertos, y excluir delcultad ofrece establecer la gravedad de EHI en los casos con tratamiento a ni˜os que podrían beneficiarse de él50 . Por ndisfunción neurológica moderada que aún no han presentado otra parte, registros inicialmente normales pueden empeo-convulsiones. En estos casos, el clínico debe revaluar varias rar entre las 3-6 h de vida y se ha descrito un 33% evoluciónveces al neonato (a la hora, 3 y 5 h) antes de estar seguro adversa en ni˜os con patrón (DVN) no tratados con hipo- nde que precisa hipotermia. Si la EHI resulta significativa en termia (PPV = 71%) y evolución favorable, en todos los ni˜osnalguna de estas evaluaciones, se trasladará cuanto antes a la con patrón DNV en las primeras 6 horas de vida tratados conUCIN para iniciar programa de hipotermia o activar traslado hipotermia (PPV = 100%)55 .a centro de referencia. Si a las 6 h de vida no se objetiva Dada la importancia de la valoración clínica, se debeEHI significativa, se valorará observación en maternidad o evitar el uso de fenobarbital profiláctico y, en general,permanencia en cuidados intermedios neonatales. ser lo más restrictivos posible en el uso de los fármacos Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSNeuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico-isquémica xxx.e7depresores del SNC. Si el RN precisa sedación, se pueden Recomendaciones para el trasladoutilizar dosis bajas cloruro mórfico (< 0,1 mg/kg/dosis)o fentanilo (1 ␮g/kg/h). No se valorará el registro EEGa Debido a la necesidad de iniciar la hipotermia antes de las 6 hobtenido hasta 20 min después de la administración de de vida, un aspecto crítico es la necesidad de establecerun fármaco depresor del SNC. La clasificación del registro una rápida y bien ordenada actuación operativa tras el naci-EEGa en un tiempo determinado considera el peor patrón miento del bebé con factores de riesgo de asfixia. La mayoríaobservado en ese tiempo47---49,53---55 . de los neonatos que desarrollan EHI nacen en hospitales sin UCIN o sin programas establecidos de hipotermia. Dado queCriteros de exclusión para el tratamiento con la máxima eficacia terapéutica se obtiene cuanto antes se inicie la hipotermia moderada sostenida tras el nacimiento,hipotermia y siempre dentro de las primeras 6 h de vida, se impone la necesidad de un traslado urgente del paciente con sospe-Si bien los criterios de exclusión en los ensayos clínicos cha de EHI a los centros de referencia. Este estrecho marcodebían mantenerse rígidamente, ninguno de los criterios temporal de oportunidad terapéutica, unas pocas horas dese˜alados en ellos puede ser considerado absoluto fuera n oro, ha motivado la propuesta de establecer un «códigodel ámbito investigador. Aunque la eficacia de la hipotermia hipotermia» para el RN asfíctico2 .terapéutica no está probada en los grupos de pacientes que Si el nacimiento del RN se produce en un centro sinfueron excluidos (EG < 35 semanas, malformación congé- programa de hipotermia, se recomienda iniciar hipoter-nita grave, cromosomopatía, ecografía cerebral con lesión mia pasiva (hipotermia natural que presentan los ni˜os con nestructural, edad superior a las 6 h de vida al inicio de la EHI, manteniendo apagada la incubadora y cualquier fuentehipotermia y necesidad de cirugía en los primeros 3 días externa de calor) con monitorización continua de la tem-de vida, etc.), la consideración en la práctica clínica de peratura rectal, hasta alcanzar y mantener la temperaturaenfriar a un RN con EHI que pertenece a alguno de dichos diana de 33-34 ◦ C. Tanto la temperatura rectal como la eso-grupos exige individualización y responsabilidad, teniendo fágica son buenos indicadores de la temperatura centralsiempre en cuenta la consideración de los padres acerca de cerebral73,74 , pero ni la temperatura axilar ni la timpá-lo oportuno de dicha terapia para su hijo. Algunos ejemplos nica, se correlacionan de manera segura con la temperaturade estas situaciones ya han sido descritos en la literatura: rectal75,76 .tratamiento con hipotermia de ni˜os con EHI y cardiopatía n El mantenimiento de la hipotermia durante el trasladocongénita, con cromosomopatías (translocación y deleción es un importante reto para el equipo de transporte. El RNdel brazo largo de cromosoma 4) o la intervención de un con EHI es un ni˜o generalmente muy grave con necesidad nni˜o con una fístula traqueoesofágica, manteniendo la hipo- n de cuidados intensivos y, hasta el momento, no se disponetermia durante la intervención67 . de equipos sevocontrolados específicamente dise˜ados para n En ocasiones, especialmente en los ni˜os con EHI grave, n conseguir un transporte seguro tanto para los miembrospuede ser difícil decidir si el tratamiento puede ser útil. del equipo de transporte como para el RN77 . Aproximada-Dado que algunos ni˜os considerados gravemente afecta- n mente un tercio de los ni˜os presentan sobreenfriamiento ndos han respondido al tratamiento con hipotermia, parece (< 32,5 ◦ C de temperatura central) a su llegada al cen-razonable restringir la decisión de no iniciar o suspender tro de referencia78---80 , especialmente si se utilizan medioseste tratamiento solo a aquellos ni˜os en que por su gran n adicionales de enfriamiento (botellas de agua, packs fríos,deterioro clínico global estén moribundos y se considere no ventiladores) sin monitorización de la temperatura rectal80 .iniciar o suspender los cuidados intensivos neonatales67,68 . El El riesgo potencial de sobreenfriamiento con esta estrategiacambio del valor predictivo de los estudios neurofisiológicos se ve compensado por una anticipación media del trata-durante la hipotermia debe tenerse en cuenta a la hora de miento de 4,6 ± 1,8 h80 .tomar decisiones de limitación del esfuerzo terapéutico55 .Además, durante la hipotermia puede disminuir la capaci-dad predictiva del estado clínico de disfunción neurológica, Recomendaciones generales de actuación para ely este conducir a un «falso mal pronóstico». Esta situa- trasladoción podría explicarse, al menos parcialmente, por la mayornecesidad de sedación de los ni˜os en hipotermia o por el n Evitar retrasos: cuando se considere que el RN es tributariometabolismo más lento de los fármacos sedantes y anti- de hipotermia, es preciso trasladarlo sin demora al centroconvulsivantes durante el tratamiento69 . Los estudios de de referencia con programa de hipotermia. Ello exigeresonancia magnética (RM) mantienen la misma capacidad contactar sin dilación y mantener la comunicación tantode predicción de secuelas que en los ni˜os no tratados con n con el centro de referencia como con el centro coordinadorhipotermia70 . del transporte. Informar a los padres de las razones y La decisión de utilizar el tratamiento con hipotermia en la necesidad del traslado: los padres y familiares debenotras situaciones clínicas diferentes de la EHI perinatal debe ser informados de que el traslado del ni˜o se debe a que nser siempre discutida con los padres, teniendo en cuenta que este puede beneficiarse de esta novedosa terapia para lael tiempo de ventana terapéutica puede cambiar en los dis- potencial agresión cerebral acontecida perinatalmente. Sitintos escenarios clínicos. Algunos hospitales han extendido existen dudas de su indicación, debe se˜alarse que su hijo nsus criterios de inclusión para ni˜os con colapso posnatal71,72 n será mantenido ligeramente enfriado (34,5--35 ◦ C), con el -y tratado a RN en situación de oxigenación y estado hemo- objetivo de evitar el efecto nocivo de la hipertermia32 hastadinámico muy comprometidos con cardiopatía congénita sin que alcance el centro de referencia, donde será revaluadodiagnóstico prenatal67 . como posible candidato al tratamiento. Si el estado clínico Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSxxx.e8 D. Blanco et aldel RN traduce una clara EHI significativa, una vez revaluado de manejo inicial del RN con riesgo de encefalopatíapor el equipo de transporte y tras nueva comunicación con significativa.el hospital receptor, se iniciará o mantendrá el tratamientocon hipotermia a 33,5-34 ◦ C. Todo padre tiene el derechode ser informado sobre esta opción terapéutica y decidir la Métodos de enfriamiento y fases delaceptación del traslado de su hijo a un centro de referencia tratamiento con hipotermiaen caso de ser este necesario67 . En cuanto al consentimiento informado, una opción es El equipo ideal para la realización de la hipotermia deberíaconsiderar la hipotermia como un estándar de tratamiento alcanzar rápidamente la temperatura diana, mantenerlaque no necesita ninguna intervención quirúrgica para su con pocas variaciones durante el tiempo de manteni-aplicación y, por tanto, no necesita consentimiento infor- miento (72 h) y permitir un recalentamiento lento ymado escrito, siendo válido el «asentimiento» informado. controlado (de 0,2-0,5 ◦ C/h). Además, debería ser fácil deEste consiste en informar verbalmente de que se va a aplicar utilizar, no suponer una sobrecarga de trabajo para la enfer-el tratamiento y de sus ventajas y limitaciones, con posterior mería, no dificultar el acceso al ni˜o y no causar efectos nanotación en la historia clínica de que esta información se ha secundarios indeseables, como disconfort o escalofríos. Alaportado y ha sido comprendida por los padres. Otra posibili- valorar el coste/eficacia de los equipos de enfriamiento, sedad es ofrecer a los padres un documento de consentimiento deben tener en cuenta los costes de los cuidados de enfer-informado escrito, por ser un tratamiento «novedoso» difícil mería y del material desechable. Además, la temperaturade entender para los padres en una situación generadora en ambiente no debe influir en la eficacia del enfriamiento yocasiones de conflictos legales. Dada la disminución inicial el equipo debe disponer de alarmas seguras que adviertande la competencia de los padres para tomar decisiones por de los desplazamientos del sensor de temperatura central.el fuerte impacto emocional que supone la información de La hipotermia realizada en los ensayos de neuroprotec-la posibilidad de enfrentarse a una patología con elevado ción en el RN con EHI es una hipotermia inducida, controladariesgo de mortalidad o secuelas permanentes para su hijo. y realizada en 3 fases y tiene por objetivo el descenso de laEl aspecto más importante del consentimiento informado temperatura cerebral en 2-3 ◦ C.quizá sea ofrecer el llamado «consentimiento continuo»,facilitando información y capacidad de decisión de maneracontinua a los padres81 . En cualquier caso, si el ni˜o es un n Recomendaciones generales para el tratamientoclaro candidato a la terapia y existen dificultades para la con hipotermiaobtención de un consentimiento informado, se debe iniciarel tratamiento con la intención de informar a los padres tan -- Control de la temperatura central. Debe ser monitorizada -pronto como sea posible56,67 . de forma continua, bien en el recto (sonda introducida Durante el transporte: algunas situaciones y las indicacio- 5-6 cm en el recto) o en el esófago (sonda ubicada en elnes concretas que pueden ayudar a conseguir el objetivo de 1/3 inferior del esófago). La posición de la sonda debe sermantener la temperatura diana durante el transporte son: chequeada regularmente, sobre todo cuando el compor- tamiento de la frecuencia cardiaca no es el que se espera. Por ejemplo, mayor bradicardia de la esperada para la-- Cuando el RN no consigue tiene una temperatura > 36 ◦ C - temperatura rectal o esofágica del RN. Estas dos localiza- estando la incubadora de transporte apagada y no se dis- ciones se prefieren a la timpánica, vesical o nasofaríngea pone de equipo de hipotermia activa en el traslado, el (más inestables e influenciables por el posicionamiento enfriamiento puede realizarse con bolsas de gel frío. Las de la cabeza, la ventilación mecánica o el estado de bolsas de gel se deben retirar cuando la temperatura sea repleción de la vejiga). Además, se suelen monitorizar inferior a 35 ◦ C (1 ◦ C por encima de la temperatura diana). una temperatura central no invasiva (axilar o hepática) Esta situación es infrecuente, ya que la mayoría de los o la temperatura del cuero cabelludo (en la hipotermia ni˜os alcanzan la temperatura diana de 33,5-34 ◦ C con n cerebral selectiva). hipotermia pasiva80 . -- Preparación del equipo de hipotermia. Para evitar retra- --- Cuando no es factible la monitorización continua de la - sos, es importante que nada más tener noticias de un temperatura, es conveniente controlar la temperatura al candidato potencial se prepare el equipo. Esta tarea menos cada 15 min y realizar un gráfico que muestre su supone unos 30-40 min (según el equipo que se utilice). comportamiento temporal (gráfico de tendencia). Estas -- Inicio de la monitorización continua de la función cerebral - acciones están dirigidas a mantener un control estrecho mediante electroencefalografía integrada por amplitud de la temperatura durante el traslado. -- Información a los padres y consentimientos. Los padres --- La hipotermia profunda (<32 ◦ C axilar/central) es el prin- - y familiares deben ser informados de: a) las ventajas y cipal riesgo durante el traslado por la tendencia al desventajas del esta intervención terapéutica; b) la mor- sobreenfriamiento que acontece en las primeras horas de talidad y morbilidad de la EHI con o sin dicha intervención, vida. Este enfriamiento condiciona que en ocasiones sea así como del número de pacientes que es necesario tratar precisa alguna fuente de calor con el fin de mantener la para evitar un caso de parálisis cerebral o muerte (punto temperatura del RN en el rango diana deseado durante el importante para ilustrarles que la hipotermia terapéutica transporte. no es una intervención «mágica»); c) de que su aplica--- Durante el transporte es esencial asegurar la estabilidad - ción no es investigación sino un tratamiento estándar del RN: en este sentido, los objetivos son los mismos para esta entidad hasta ahora huérfana de intervención que se han delineado anteriormente en el apartado terapéutica. Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSNeuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico-isquémica xxx.e9Fase de enfriamiento registro EEGa). Si durante el tratamiento con hipotermia se establece otra etiología (no hipóxico-isquémica perina-Aunque se desconoce la velocidad optima en la inducción tal) como origen de la encefalopatía, se debe replantearde la hipotermia, los estudios experimentales demuestran la conveniencia o la posible utilidad de continuar con elque cuanto antes se realice el enfriamiento mayor es la efi- tratamiento67 .cacia del tratamiento28 . Esta afirmación es especialmenteimportante en los ni˜os con EHI grave ya que, la ventana n Limitación del esfuerzo terapéutico en los reciénterapéutica se reduce significativamente con la severidad de nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémicala agresión82 , y las seis primeras horas de vida representan Una de las principales dudas suscitadas a cerca de los estu-un tiempo «teórico» que aproxima el momento del insulto dios de hipotermia ha sido que no se realizaron de maneraal momento del nacimiento. Realmente, la situación de asfi- ciega y que el criterio de limitación del esfuerzo terapéuticoxia perinatal, ha podido producirse desde minutos a horas (LET) no estaba estandarizado. Estas dos situaciones podríanantes del nacimiento. El objetivo de esta fase es reducir la haber condicionado lo que se ha llamado «sesgo paliativo»,temperatura central en 30-40 min; a 33-34◦ C en la hipoter- es decir, que factores ocultos, tales como el compromisomia corporal global y a 34-35 ◦ C en la hipotermia selectiva de 72 h de tratamiento o la implicación de los padres en elde la cabeza. En esta fase es frecuente un leve sobreen- proceso del consentimiento informado con la esperanza defriamiento, pero los nuevos equipos servocontrolados están un efecto beneficioso para sus hijos, facilitasen la supervi-disminuyendo este problema (en cualquier caso, el límite de vencia en los ni˜os tratados con hipotermia frente a los no nseguridad es no enfriar a < 32◦ C centrales). El enfriamiento, enfriados. Pero esto solo habría podido suceder si se hubiesedebe ser más lento y cuidadoso en los neonatos con necesi- dejado morir erróneamente el mismo número de ni˜os con ndades de O2 ≥ 50% o si estas aumentan > 30% sobre el valor buen pronóstico en el grupo tratado con normotermia queinicial (riesgo de hipertensión pulmonar neonatal). de los que sobrevivieron en el grupo tratado con hipoter- mia. De hecho, no se ha constatado en ninguno de los tres principales estudios de hipotermia6---8 que el momento deFase de mantenimiento retirada de los cuidados intensivos haya sido diferente en los ni˜os enfriados que en los que recibieron tratamiento nUna vez alcanzada la temperatura diana, el objetivo es estándar.mantener esta sin oscilaciones importantes, evitar lesio- En la realidad clínica, la consideración de si la mejornes cutáneas y desplazamientos del sensor de temperatura opción para el ni˜o con EHI grave es no continuar con ncentral. La duración de la hipotermia, debe ser igual o los esfuerzos terapéuticos es un reto que exige un análisissuperior a 72 h (según sea tolerado el recalentamiento). conjunto de toda la información disponible. Cuando el pro-Durante esta fase, cuando la temperatura del RN es osci- nóstico, establecido en base al curso clínico y los estudioslante o existen signos de estrés térmico, puede ser necesaria complementarios (electroencefalográficos, neurorradiológi-la sedación. Los signos de estrés térmico en RN con EHI cos y biomarcadores bioquímicos87 ), es muy pobre, no haye hipotermia están pobremente delineados, pero deben razones para insistir en completar las 72 h de tratamientoconsiderarse como tales la presencia de escalofríos o una antes de tomar la decisión de incluir al ni˜o en un programa nfrecuencia cardiaca ≥ 120 lpm. Los RN raramente presentan de cuidados paliativos. En nuestra opinión, esta posibilidadtemblores/escalofríos por estrés térmico, pero de presen- debe ser considerada ante la persistencia de coma a lastarse pueden aumentar de manera significativa el consumo 48-72 h (EHI grave), junto con un EEG gravemente alte-de oxígeno, lo que resultaría indeseable durante la evo- rado y alteraciones en la ultrasonografía-Doppler cerebrallución del da˜o cerebral tras hipoxia-isquemia perinatal. n (USC-D) con un bajo índice de resistencia (IR) en el Dop-Existe evidencia experimental que indica una disminución pler cerebral y una alteración severa en la ecogenicidad delde la capacidad neuroprotectora de la hipotermia si no parénquima cerebral, tanto global como en la sustancia grisse asocia a una adecuada sedación83 y también es posi- (región gangiotalámica y región cortical). En caso de discor-ble un efecto terapéutico neuroprotector de la sedación dancia entre los elementos de información o cuando existenper se84 . En cualquier caso, parece razonable la utiliza- dudas porque el paciente está con terapia antiepiléptica yción de sedación en los RN con EHI y tratamiento con sedación, es recomendable realizar una RM con secuenciashipotermia que presenten signos de disconfort. Los fárma- de difusión y espectroscopia para reducir la incertidum-cos más utilizados con este propósito son los opioides y bre acerca de la gravedad de las lesiones y su potencialel hidrato de cloral85 . Durante la hipotermia, los fárma- impacto.cos sedantes deben administrarse a dosis más bajas quelas habituales (∼50%) por la disminución del metabolismohepático86 . Fase de recalentamiento Debemos considerar reducir el enfriamiento cuando: lasnecesidades de O2 aumentan más de un 30% frente a las El recalentamiento debe producirse lentamente en 6-12 h,previas o existe coagulopatía o trombocitopenia grave con a una velocidad de 0,2-0,5 ◦ C por hora88 . En animalessangrado activo que no responde al tratamiento con hemo- adultos, un recalentamiento rápido empeora el pronóstico,derivados, y cuando la frecuencia cardiaca es < 80 lpm. mientras que el recalentamiento lento preserva los bene- Durante esta fase debe mantenerse una estrecha moni- ficios del enfriamiento81,89,90 . El recalentamiento rápidotorización de signos vitales (deben ser registrados de forma en ni˜os tras cirugía con circulación extracorpórea e hipo- nhoraria). El tratamiento con hipotermia no debe pararse por termia profunda se ha asociado con hipertermia cerebralla mejoría del estado neurológico del RN (ni clínico ni del incluso, siendo la temperatura corporal central normal91 . Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSxxx.e10 D. Blanco et alSe desconoce si esta hipertermia se produce después de la de la termogénesis en el RN con asfixia podría ser directahipotermia leve/moderada en los ni˜os con EHI. El cerebro n o indirectamente la causa de esta hipotermia natural. Estaes muy sensible a los cambios de temperatura e incluso una «termogénesis sin escalofríos» utiliza la grasa parda y estáhipertermia leve incrementa la cascada de da˜o cerebral n regulada por el hipotálamo101,102 .en el animal de experimentación92 . Por hipotermia no inducida o pasiva se entiende el El recalentamiento es una etapa crítica, especialmente enfriamiento corporal alcanzado al no aplicar medidas depara los ni˜os con EHI grave, en la que fácilmente puede pro- n calentamiento activo al RN asfíctico. Cuando un RN sano noducirse un desacoplamiento entre el aporte y el consumo se coloca bajo calor radiante al nacimiento, su temperaturade oxígeno cerebral93,94 . Con el aumento de temperatura, desciende en media hora un promedio de 1,5 ◦ C, mientrasse incrementan el metabolismo energético cerebral y el que esta reducción es de aproximadamente 3 ◦ C para un RNconsumo de oxígeno y glucosa, con el riesgo de aparición con asfixia moderada en ventilación espontánea103 . Por ello,de convulsiones95,96 . Estas convulsiones son en ocasiones como se comentó previamente, no es infrecuente que parasubclínicas y se identifican mediante la monitorización evitar el sobreenfriamiento (temperatura central < 32 ◦ C)cerebral continua con el EEGa. Pueden ser de difícil tra- sea necesario, especialmente en los casos más graves detamiento y precisan enlentecer o parar transitoriamente el EHI, encender la cuna térmica a mínima intensidad o pro-recalentamiento88 . Aunque falta evidencia para afirmar que porcionar otras medidas de calor. Es importante controlarlas crisis convulsivas son lesivas por sí mismas, los estudios de manera continua la temperatura del RN y su tendencia.experimentales indican que las crisis post-agresión incre- La hipotermia pasiva tiene su utilidad principal en losmentan la lesión neurológica97 . hospitales emisores y durante el transporte del RN con EHI Existe la posibilidad de episodios de apnea intermitente a un centro de referencia para evitar la demora en el iniciodurante el inicio del recalentamiento. Estos episodios de del tratamiento. La hipotermia pasiva es fácil de conse-apnea pueden hacer preciso iniciar soporte con presión posi- guir, especialmente en las 15 primeras horas post-insulto,tiva continua en la vía respiratoria durante unas horas tras apagando las fuentes exógenas de calor. Solo en raras ocasio-el recalentamiento, en pacientes que permanecían en venti- nes es preciso a˜adir medidas de enfriamiento por contacto nlación espontánea96 . Si durante esta fase aparece deterioro o convección, como ventiladores de aspa o bolsas de gelclínico o hipotensión, es preciso comprobar si existen otros frío/hielo(Hot-Cold Gel Pack). Las bolsas deben situarse afactores corregibles que pueden justificar el empeoramiento unos 10 cm en el perímetro del paciente para evitar quema-como hipovolemia relativa tras vasodilatación periférica. duras por frío y retirarse cuando la temperatura sea inferior La hipotermia produce cambios en el K+ intracelular. Una a 35 ◦ C (1 ◦ C por encima de la temperatura diana).corrección agresiva de la hipopotasemia durante la fasede enfriamiento puede asociarse a una híperpotasemia de Hipotermia inducida mediante equipos de enfriamientorebote en el recalentamiento98,99 . Esta modalidad es la idónea y debe ser la realizada por los Durante esta fase, la monitorización estrecha de sig- centros que asuman la responsabilidad de ofrecer un pro-nos vitales es esencial y se realiza cada 30 min. Una vez grama de hipotermia. Tanto los equipos con ajuste manualfinalizado el calentamiento y alcanzados los 36,5-37 ◦ C de de la temperatura del dispositivo como los más recientes contemperatura central, se puede retirar la sonda térmica servocontrol permiten enfriar y mantener la temperatura(rectal o esofágica), manteniendo la monitorización de las central relativamente estable (escasa variabilidad) durantetemperaturas axilar y periférica. todo el proceso, si bien son los equipos de enfriamiento con servocontrol de temperatura los que garantizan tem-Recuperación clínica tras el tratamiento con peraturas más estables y menores fluctuaciones (varianzahipotermia de 0,04 ◦ C) frente a los de ajustes manuales (varianza de 0,1 ◦ C)104 . Además, frente a los equipos con ajuste manual,Muchos ni˜os que van a evolucionar bien tras el tratamiento n estos conllevan una menor carga de trabajo por parte decon hipotermia, persisten con signos de encefalopatía tras el enfermería.recalentamiento69 . Esta recuperación lenta hasta alcanzar En los estudios realizados hasta el presente, la hipoter-una neuroconducta normal, puede deberse a una recupera- mia moderada sostenida en el RN ha sido conseguida de dosción lenta del metabolismo energético mitocondrial, a que formas: mediante el enfriamiento corporal total o medianteel enfriamiento cambie el destino celular pero no la dis- el enfriamiento selectivo de la cabeza. Ninguno de ambosfunción fisiológica, o a la necesidad de tiempo para que se métodos parece de momento ser superior al otro en cuantoelimine el efecto acumulativo de fármacos depresores del a su capacidad neuroprotectora del da˜o cerebral. nSNC: fenobarbital, morfina, benzodiacepinas y otros fárma-cos sedantes. Hipotermia moderada corporal totalModalidades de tratamiento con hipotermia El enfriamiento se consigue mediante equipos, por los que circula agua o fluido de enfriamiento a diferentesLa hipotermia «natural» en el RN tras asfixia perinatal temperaturas (6-40 ◦ C), hasta llegar a un colchón/manta defue descrita hace mas de 50 a˜os41,99,100 . Tras el insulto n hipotermia o envoltura corporal, que permite enfriar y reca-hipóxico-isquémico, el metabolismo energético corporal lentar al paciente. Existen en el mercado diferentes equiposy especialmente el cerebral disminuyen, procurando de dise˜ados exclusivamente para esta aplicación neonatal en nmanera natural una disminución de la temperatura en el forma de manta térmica (Tecotherm TS med 200®) o chalecoRN asfíctico. La afectación de la regulación neuroendocrina y gorro (BlanKetrol®, Criticool®). Las últimas generaciones Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSNeuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico-isquémica xxx.e11de algunos de estos equipos (Thecotherm-Servo®, MTRE Tabla 3 Dificultades en el mantenimiento de la hipotermiaCriti-Cool®) incorporan servocontrol de temperatura, pararealizar de manera automática las modificaciones en la 1. Dificultan la hipotermiatemperatura del agua, necesarias para mantener la tempe- • Hipertermia materno neonatal por corioamnionitisratura central deseada. Este servocontrol permite disminuir • Inicio de crisis convulsivasde manera importante el trabajo de enfermería y evita 2. Facilitan el enfriamiento excesivosobreenfriamientos o calentamientos inadecuados77 . El • Tendencia inicial a la hipotermia naturalnuevo Thecotherm-Servo® puede utilizarse en el transporte • Tratamiento con sedantes y fármacos antiepilépticos(pesa 7 kg) y es el único que permite programar todo el • Disfunción hipotalámica severatratamiento, incluso el tiempo de recalentamiento. • Cubrimiento con pa˜os estériles del RN (Cool-Cap) n Los equipos de hipotermia corporal global son sencillosde utilizar y disponen de alarmas integradas para la tempe-ratura alta o baja. Tienen un menor coste que los equipos de con escasos recursos, ya que se comportan como materia-hipotermia selectiva de la cabeza y mantienen una adecuada les naturalmente servocontrolados. Están constituidos poraccesibilidad a la cabeza del RN para la monitorización de la hidratos de sal, ácidos grasos y esteres de parafina y pue-actividad electrocortical mediante el EEGa y la evaluación den ser manufacturados para distintos puntos de fusiónecográfica cerebral. Además, se pueden utilizar a pesar de (phase-changing materials [PCM]). A temperatura ambiente,traumatismo craneal asociado. permanecen en estado sólido. Si entran en contacto con un objeto más caliente que su punto de fusión, absorben suHipotermia cerebral selectiva calor y, al hacerlo, cambian a estado líquido. Si la tempe- ratura del objeto es menor, emiten calor pasando de estado líquido a sólido. Tienen pues la propiedad de estabilizar laEste modo de enfriamiento utiliza el equipo Olympic Medical temperatura según lo que contacte con ellos a una tempe-Cool Care System®, aprobado por la Food and Drug Admi- ratura, dependiente de su punto de fusión.nistration y dise˜ado exclusivamente para el enfriamiento ncerebral neonatal. Consta de 3 unidades: la pantalla de con-trol, la unidad de enfriamiento y el «gorro de hipotermia» Dificultades en el mantenimiento de la hipotermia(Cool-Cap®) por el que circula agua entre 8-20 ◦ C para man-tener la temperatura rectal a 34-35 ◦ C. Dispone de 5 sensores En términos generales, pero particularmente con la hipo-de control de temperatura: (rectal, hepática, de cuero cabe- termia pasiva o con los equipos controlados manualmente,lludo y otras 2 localizaciones opcionales) y control continuo la anticipación ante los cambios esperables, puede evitargráfico de temperatura rectal durante todo el tiempo de situaciones de inestabilidad térmica. Con estas modalida-tratamiento. El equipo incluye instrucciones «paso a paso» des, la respuesta de la temperatura central del RN a lasen pantalla para su montaje, inicio y mantenimiento del modificaciones de la temperatura de los equipos es, muchasenfriamiento y recalentamiento. Durante el tratamiento con veces, lenta. En la tabla 3 se se˜alan algunas de las situa- nhipotermia, el neonato permanece bajo calor radiante con ciones que producen dificultan el control de la hipotermia.servocontrol de temperatura hepático a 37 ◦ C. La cabeza,cubierta con el gorro de hipotermia, se protege del calor Manejo general del recién nacido conradiante mediante un gorro externo aislante y una pantallareflectante. encefalopatía hipóxico-isquémica y Este método de enfriamiento se ideó para minimizar los tratamiento con hipotermiaposibles efectos secundarios de la hipotermia a nivel sis-témico. Maximiza la hipotermia cerebral cortical (alcanza El enfriamiento del neonato con EHI significativa en uni-temperaturas en cuero cabelludo de 23-28 ◦ C) y mantiene dades de cuidados intensivos neonatales de nivel III, quela temperatura central rectal (equiparable a la central disponen de ventilación mecánica, monitorización continuacerebral) en 34-35 ◦ C. Se desconoce el gradiente real de cerebral, cardiorrespiratoria y de la temperatura, junto altemperatura cerebral que se crea en el RN. mejor conocimiento de la patofisiología de la hipotermia, reduce marcadamente el riesgo de los efectos adversos y potencialmente graves asociados a la hipotermia.Equipos de enfriamiento de «baja gama»Se han utilizado botellas de agua, packs de gel frío, gorros de Control de la ventilaciónhielo, ventiladores, etc. Tienen, entre otras desventajas, undifícil control de la hipotermia, con importantes variaciones Los principales objetivos son:regionales y, posiblemente, con mayor disconfort en el RN.Requieren un importante trabajo de enfermería para evi- -- Corregir pCO2 para la temperatura «actual (real)» en -tar sobreenfriamiento y, aunque se han considerado como el analizador de gases o modificar el rango de pCO2una posible opción para ser utilizadas en países con esca- «normal» a 41-51◦ C. La presión parcial de pCO2 sesos recursos, precisan en ocasiones mucho equipo técnico reduce un 4% por cada grado de reducción en la tem-(cunas térmicas de calor radiante con servocontrol de tem- peratura, existiendo más CO2 disuelto en la sangre.peratura, aire acondicionado y ordenadores). Los analizadores de gases realizan la medición de gases Quizás los nuevos colchones de enfriamiento/calent- suponiendo una temperatura de 37 ◦ C; en hipotermia,amiento pasivos puedan constituir una opción para los países debemos cambiar la «temperatura actual de la muestra» Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSxxx.e12 D. Blanco et al en el analizador. Una misma muestra analizada a 37 ◦ C Control hemodinámico con valores de pCO2 de 36-44 mmHg dará a 33,5 ◦ C valores de pCO2 de 31-36 mmHg. Es importante evitar la alcalosis -- Durante la hipotermia, disminuyen el consumo miocár- - por hipocapnia, ya que disminuye el FSC, altera el dico de oxígeno, el gasto cardíaco y la frecuencia cardiaca transporte de oxígeno, puede afectar a algunas enzimas (se disminuyen 14 latidos /minuto por◦ C de descenso dependientes del pH y además parece que disminuye el de temperatura entre 37-33 ◦ C, siempre que el ni˜o non umbral para el inicio de crisis convulsivas105 . se encuentre en situación de hipovolemia, estrés, ane--- - Evitar la hiperoxia después de la asfixia. Es importante mia o dolor). La reducción en el gasto cardiaco obedece vigilar estrechamente la saturación y FiO2 necesarias. a la disminución de las necesidades de oxígeno por Con cada grado centígrado de descenso en la tempera- el descenso en el metabolismo energético durante la tura central, el pH aumenta un 0,015 y la PCO2 y PO2 hipotermia108 . disminuyen un 4 y 7%, respectivamente. El efecto de la -- Arritmias. La hipotermia enlentece el marcapasos auri- - temperatura en la PO2 es diferente que sobre la PCO2 , cular, la capacidad de conducción intracardiaca y el por lo que no es necesario modificar el rango de PO2 intervalo QT; pero salvo en situación de enfriamiento durante la hipotermia106,107 . excesivo, no se producen arritmias graves. La arritmia-- - Cambios en la estrategia de ventilación. Durante la más frecuente es la bradicardia sinusal, generalmente, hipotermia, la reducción del metabolismo y consumo sin repercusión hemodinámica. La mayor necesidad de energético (5-8% por cada grado de descenso de la inotrópicos descrita en los ni˜os tratados con hipotermia n temperatura) produce una disminución de la producción podría deberse a una tendencia a enlentecer la retirada de CO2. Así, si se utilizan parámetros «convencionales» del tratamiento más que a una necesidad real109 . Por otra de ventilación mecánica en un ni˜o asfíctico sometido n parte, el corazón es más estable y resistente frente a las a hipotermia, el resultado será una importante hiper- arritmias en situación de hipotermia. ventilación. Por este motivo, durante la hipotermia -- Cambios en el lactato sérico. La reducción de la perfusión - debemos evitar las modalidades de ventilación que periférica durante la hipotermia podría causar acidosis pueden facilitar la hiperventilación (especialmente A/C láctica. La hipotermia desplaza la curva de disociación o SIPPV). de la hemoglobina a la izquierda, reduciendo además la-- - Manejo de la vía aérea. Si se precisa ventilación mecá- oferta de oxígeno a los tejidos lo que contribuiría aún más nica, el calentamiento y humidificación del aire del a la producción de acidosis. Sin embargo, como se deduce respirador no se modifican, utilizándose los parámetros de estudios experimentales, la perfusión se reduce pro- convencionales. porcionalmente a la demanda, por lo que no aumenta el-- - Hipertensión pulmonar e hipotermia. Si es necesario, metabolismo anaerobio. Por este motivo, la elevación del la utilización de NO, se realizará según el protocolo lactato es independiente de la hipotermia y depende sólo convencional. de la gravedad de la agresión110 . Tratamiento farmacológico durante la hipotermiaControl de la coagulación Fármacos con excreción renal-- Riesgo de trombosis y hemorragia. El flujo sanguí- - Generalmente, no existe necesidad de modificación de dosis neo es más lento durante la hipotermia, con un para los fármacos con eliminación renal. El tratamiento de aumento potencial del riesgo de microembolismo, elección en los ni˜os con EHI y sospecha de sepsis suele ser la n pero no existe evidencia de más accidentes trom- ampicilina/penicilina con gentamicina. El aclaramiento de boembólicos durante el enfriamiento. Tampoco se ha la gentamicina, puede verse alterado si existe insuficiencia demostrado un aumento significativo de trombosis de renal asociada a la asfixia, pero no por la hipotermia. La senos venosos cerebrales durante la hipotermia cerebral gentamicina no sufre modificaciones por la hipotermia111 . selectiva96 .-- La hipotermia induce alteraciones en la coagulación: - disfunción plaquetaria, incremento en la actividad fibri- Fármacos con metabolismo hepático nolítica, prolongación del tiempo de protrombina y La hipotermia puede disminuir el metabolismo de los fár- tiempo de tromboplastina parcial activada. Si la coagu- macos con metabolismo hepático por la dependencia de la lación está alterada por la hipoxia, parece conveniente temperatura del sistema enzimático de la citocromo P450. iniciar tratamiento con plasma fresco congelado (PFC) Los datos sobre la vida media del fenobarbital durante la antes del tratamiento con hipotermia y si es preciso, hipotermia no son concluyentes. Los primeros estudios mos- administración de fibrinógeno. traban una vida media del doble que en condiciones de-- Disminución en el recuento plaquetario. El número - normotermia112 , pero estos datos no han sido confirmados de plaquetas puede disminuir un 10-39% durante la en estudios posteriores113 . hipotermia pero, generalmente, sin expresión clínica La morfina presenta un aclaramiento lento durante la de sangrado. En general, la coagulopatía es fácil- hipotermia, que puede incluso incrementar las concentra- mente controlable con PFC y transfusiones de plaquetas. ciones de la morfina a niveles potencialmente tóxicos114 . No existe evidencia de incremento de la incidencia También relajantes musculares como el vecuronio pre- de sangrado intracraneal en los ni˜os tratados con n sentan, en estudios de lactantes y ni˜os tratados con n hipotermia96 . hipotermia, mayor vida media115 . Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSNeuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico-isquémica xxx.e13Fármacos inotrópicos Tabla 4 Lesiones cerebrales antenatalesLos rangos de dosis son los mismos que durante la hipoter-mia, aunque la actividad de los receptores, puede variar • Hemorragia intracraneal fetalsegún la temperatura. ◦ Lesión cerebral establecida hipóxico-isquémica presente al nacimientoTratamiento de las crisis epilépticas ◦ Infarto cerebral arterial/trombosis seno venosoLos fármacos que habitualmente utilizamos en el trata- ◦ Calcificacionesmiento de las crisis neonatales están siendo cada vez mas • Malformaciones, disgenesia cerebral ecuestionados por mostrar a nivel experimental apoptosis hidrocefalia/hidranencefalianeuronal en el cerebro en desarrollo116 (barbitúricos y ben- • Ventriculomegalia fetal o presente al nacimientozodiacepinas por su acción agonista en los receptores GABAa • Trastornos de migración neuronal (difícil en los pacientesy fenitoína y valproato por su acción bloqueadora de canales inmaduros)de sodio). • Germinólisis Otros fármacos como el topiramato o el levetiracetam, • Vasculopatía arterias estriadasa las dosis convencionalmente utilizadas en pediatría, no • Quiste en plexo coroideofacilitan la apoptosis e incluso actúan inhibiendo muchas • Otras patologías antenatales con/sin anomalías en la USCde las cascadas del da˜o que se activan tras un insulto n ◦ Fetopatía por infecciónhipóxico-isquémico; con un potencial efecto neuroprotector ◦ Condiciones determinadas genéticamente o anomalíasademás de anticomicial117---119 . Hasta disponer de más evi- embriológicasdencia sobre el uso de estos fármacos en neonatología, cada ◦ Microcefaliacentro debe utilizar su protocolo de tratamiento habitual. Es Caba˜as F y Bravo MC128 . nimportante realizar controles de niveles terapéuticos paraestos fármacos cuando estén disponibles. la mitocondria, el aumento de la actividad glucolítica hace que las reservas de glucosa puedan depleccionarse con faci-Nutrición y fluidoterapia lidad. Por ello, existe un alto riesgo de hipoglucemia en las horas iniciales tras la agresión. Posteriormente, durante laNutrición enteral fase de mantenimiento de la hipotermia, existe una tenden-La incidencia de NEC es baja (1-2%) y no parece aumentar cia a la hiperglucemia, probablemente por la reducción delpor la hipotermia. Si se dispone de leche materna, puede metabolismo corporal asociado a esta intervención terapéu-valorarse individualmente el inicio de una nutrición enteral tica. Durante el recalentamiento puede haber un aumentotrófica96 . de las necesidades de glucosa, con riesgo de hipoglucemia durante esta fase. Por ello, es necesaria una vigilancia estre-Aportes de líquidos intravenosos cha de las cifras de glucemia, antes y durante la hipotermia yEn hipotermia, se aconsejan unos aportes de líquidos ini- también durante el recalentamiento. Las cifras de glucemiaciales de 40-50 cc/kg/día debido a la posible afectación se deben mantener en el rango normal-alto (70-120 mg/dl).renal. Dado el aumento de la gravedad de la lesión neurológica durante la EHI asociado a la hipoglucemia107 , no recomen-Homeostasis de la glucosa y electrolitos plasmáticos damos utilizar insulina en caso de hiperglucemia durante laEn los neonatos asfícticos son frecuentes los trastornos fase de mantenimiento.metabólicos transitorios: hipocalcemia e hipomagnesemia.Se han descrito importantes hipocalcemias e hipomagnese-mias en el cordón umbilical de RN con EHI grave y evolución Valor pronóstico de la neuroimagen tras laadversa120,121 . Experimentalmente, la hipotermia normaliza hipotermiaprecozmente los niveles plasmáticos de calcio y magne-sio tras la agresión hipóxico-isquémica122 . Se duda de si Ultrasonografía-Doppler cerebralel magnesio es neuroprotector por su efecto hiperpolari-zante del receptor NMDA o sólo asociado al tratamiento La USC-D desempe˜a un papel importante y ha mostrado ncon hipotermia. Dos recientes peque˜os ensayos clínicos n su utilidad en el RN con da˜o cerebral hipóxico-isquémico, nhan encontrado un efecto neuroprotector123,124 . En cualquier cuando es realizada por personal experto y con equipos ade-caso, aunque el sulfato de magnesio puede ser un trata- cuados. Debería ser realizada lo más precoz posible trasmiento prometedor, en el presente es importante evitar la el nacimiento, con el objeto de detectar aquellas lesioneshipomagnesemia y mantener los niveles de Mg+ en rango de otra etiología, entre otras, infecciosas, malformativas onormal, por encima de 1,6 mg/dl durante el tratamiento. hemorrágicas125,126 . El K+ se debe mantener en rango «normal bajo» durante La EHI se asocia muy raramente a alteraciones estruc-la fase de mantenimiento de la hipotermia, ya que una turales cerebrales y la presencia de algunas alteracionescorrección agresiva de los niveles de K+ pueden provo- anatómicas podría sugerir alteraciones metabólicas u otroscar hiperpotasemia en el recalentamiento por salida de K+ diagnósticos como los mencionados. La USC-D precoz podríaintracelular98,99 . además descartar la presencia de un infarto cerebral arterial Debido a que, tras la agresión hipóxico-isquémica, la o una trombosis seno-venosa127 . Por otro lado, el hallazgoproducción de energía en forma de ATP depende exclusi- precoz de lesiones hipóxico-isquémicas traduciría un origenvamente de la glucólisis y no de la fosforilación oxidativa en antenatal de la lesión128 (tabla 4). Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSxxx.e14 D. Blanco et al Aunque tradicionalmente la USC se ha considerado infe- Este patrón de lesión refleja afectación de un área derior a la RM, tanto en relación con la identificación de da˜o n vascularización limítrofe136 .cerebral específico como en su valor pronóstico, tiene un -- Lesiones evolutivas: los hallazgos ecográficos evolutivos -gran valor en la práctica clínica en la identificación precoz dependerán de la localización y la severidad de la lesión.del da˜o cerebral de origen antenatal, con las implicacio- n En algunos pacientes, la hiperecogenidad se hace per-nes que esto conlleva en relación con el efecto protector sistente, bien en sustancia blanca o en la sustancia grisde la hipotermia, así como por sus implicaciones médico- cortical o diencefálica.legales. También permite establecer el curso evolutivo delda˜o cerebral hipóxico-isquémico durante los primeros días n La hiperecogenicidad puede mostrarse de forma par-de vida129---131 . Los hallazgos ultrasonográficos asociados a la cheada. Las lesiones quísticas pueden aparecer en cualquierEHI131 se describen a continuación brevemente: localización del parénquima lesionado. Signos de atrofia cerebral son el ensanchamiento de la-- Edema cerebral: caracterizado como un aumento difuso - cisura interhemisférica, el aumento del espacio extra axial de la ecogenicidad del parénquima cerebral («cerebro y la ventriculomegalia137,138 . La región gangliotalámica tam- brillante»), con pérdida de los detalles anatómicos de las bién puede mostrar signos de atrofia125 . diferentes estructuras cerebrales, borramiento de surcos y ventrículos virtuales. La cisura de Silvio puede verse -- Doppler cerebral: los estudios de hemodinámica cerebral - obliterada. Un hallazgo de valor es que los ventrículos mediante Doppler permiten detectar alteraciones en la virtuales persistan más allá del primer día de vida. velocidad de flujo cerebral. Las primeras observaciones139-- Incremento de la ecogenicidad gangliotalámica: de 2 - han sido posteriormente ampliamente corroboradas. a 4 días después del evento hipóxico-isquémico y, en general, tras los hallazgos descritos que muestran edema Para el estudio Doppler-color (preferentemente Power cerebral, se observa un incremento de la ecogenicidad Doppler) es necesario insonar una arteria cerebral (en gene- en la región gangliotalámica, que en días posteriores se ral, la arteria cerebral anterior o la arteria cerebral media) hace más manifiesto131,132 . Si este hallazgo es manifiesto y obtener la velocidad de flujo pico sistólica (VFPS), dias- y persistente, se acompa˜a de mal pronóstico. Los n tólica (VFFD) y temporal media (VFTM), así como los IR de hallazgos por USC de incremento de ecogenicidad en la Pourcelot (IR = [VFPS-VFFD]/VFPS]140 . A la hora de inter- región gangliotalámica tienen buena correlación con los pretar estos hallazgos, es importante tener monitorizada la hallazgos por RM133 . presión arterial y la PaCO2 . Esta técnica permite detectar alteraciones hemodi- En una proyección coronal, la visualización en la región námicas en los pacientes más severamente afectados,gangliotalámica de una línea hipoecoica entre las áreas de objetivándose signos indirectos de perfusión cerebral pre-ecogenicidad aumentada entre el tálamo y el núcleo lenti- sión pasiva con aumento de la velocidad diastólica e IR bajos.forme, traduce una lesión del brazo posterior de la cápsula Esto traduciría una pérdida de autorregulación cerebral. Uninterna. Existe además, una estrecha correlación entre la IR menor de 0,55 en las primeras 62 h de vida predice unvisualización del brazo posterior de la cápsula interna por pronóstico adverso, con una sensibilidad del 100% y unaUSC y la pérdida de la intensidad de la se˜al por RM, y el n especificidad del 81%128,139 .pronóstico motor ulterior134 . La ausencia de flujo diastólico o la presencia de un flujo diastólico invertido puede traducir «muerte cerebral»;-- Lesiones corticales: visualizadas como áreas de aumento - sin embargo, es importante descartar un cortocircuito de ecogenicidad en región córtico-subcortical. Para visua- izquierda-derecha, que puede conducir también a este lizar bien la región córtico-subcortical deben utilizarse mismo hallazgo128,141 . transductores sectoriales de alta frecuencia (10 MHz o En RN con EIH grave podemos encontrar también patrones superiores) en proyecciones muy parasagitales tangencia- de ondas alternantes o bifásicas, estas últimas proba- les a la corteza126 . Los transductores lineales son muy blemente debidas a alteración en la regulación vascular útiles para estudiar la región parasagital, área de cir- cerebral con presencia de reflujo diastólico128,131 . culación limítrofe en el ni˜o a término y con frecuencia n da˜ada en procesos de hipoxia-isquemia más larvadas o n intermitentes. Resonancia magnética cerebral El da˜o a la región córtico-subcortical puede visualizarse n La RM se ha convertido en una herramienta esencial paracomo áreas focales hiperecogénicas o, en los casos más valorar el da˜o cerebral hipóxico-isquémico. La RM conven- nseveros, como una hiperecogenidad extensa entre los surcos cional permite detectar patrones de lesión relacionados concerebrales131 . la etiología y el momento del insulto, y además proporcionar una valiosa información en relación al pronóstico.-- Lesión de sustancia blanca: aunque el da˜o de la sustan- - n Nuevas técnicas que aplican esta cia blanca periventricular ha sido siempre un hallazgo tecnología128,131,136,142,143 , como la RM de difusión, ofrecen característico del prematuro, es también ampliamente información cuantitativa sobre la macroestructura y micro- reconocida la afectación de la sustancia blanca periven- estructura cerebral. Los estudios volumétricos pueden ser tricular en los ni˜os a término sometidos a un insulto n de utilidad, fundamentalmente en estudios evolutivos. hipóxico-isquémico128,131,135,136 . Según la gravedad del Mediante técnicas de difusión se puede evaluar la difu- insulto, variarán la extensión y la severidad de la lesión. sión general del agua (coeficiente aparente de difusión). Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSNeuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico-isquémica xxx.e15 Estudios de tractografía con técnica de tensor de difu- Las técnicas de RM por difusión son las modalidades mássión son de utilidad para la evaluación de tractos de fibras sensibles y precoces (primeras 24-72 h) para detectar cam-nerviosas en la sustancia blanca y pueden ser visualizadas bios isquémicos en sustancia blanca, pero el estado clínicoen 3D. La valoración cuantitativa de esta técnica se realiza del paciente y la no disponibilidad en muchos centros limi-mediante los índices de anisotropía (anisotropía relativa y tan su utilización en esta fase precoz. Además, la afectaciónfraccional). de la región gangliotalámica puede estar infraestimada en Los estudios con angio-RM son de gran utilidad para el los estudios de difusión realizados de forma precoz.estudio de la vascularización cerebral (arterial y venosa). Existe una estrecha correlación entre el tipo, la extensiónOtras técnicas de RM, como la RM espectroscópica, ofrecen y la severidad de las lesiones en la RM neonatal y la gravedadinformación química y biofísica. de las secuelas posteriores. En la EIH moderada/severa se detecta con frecuen- Especialmente importante es determinar en estoscia una intensidad anómala en los ganglios basales y el pacientes la presencia o no de la intensidad de se˜al normal ntálamo, los tractos corticoespinales, la sustancia blanca y en secuencias con potenciación T1 en el brazo posterior deel córtex144,145 . la cápsula interna a la edad del término y la severidad de Los estudios de RM cerebral en el RN que ha sufrido un la afectación en la región ganglio-talámica, ya que ambasinsulto hipóxico-isquémico perinatal han permitido identi- están directamente relacionadas con la presencia de da˜o nficar dos patrones de da˜o cerebral146 : uno de afectación n motor.predominante gangliotalámica, visto con más frecuencia Las descripciones de las alteraciones deberían incluirtras un evento centinela en relación con un episodio de además la extensión de la anomalías en la sustancia blanca,asfixia aguda, y otro de afectación del área de circulación en relación con la extensión de los lóbulos afectados, silimítrofe o parasagital que afecta al córtex y la sustan- existen componentes hemorrágicos y si la localización escia blanca subyacente, y que se ve asociado a situaciones periventricular, subcortical o difusa.de hipoxia-isquemia más larvadas y/o intermitentes. Ambos En un subestudio de 131 ni˜os del estudio de RN con EIH npatrones se acompa˜an con frecuencia de afectación a otras n tratados con hipotermia, Rutherford et al.70 encontraronestructuras cerebrales, como sustancia blanca, hipocampo una reducción en las lesiones en los ganglios basales y ely tronco del encéfalo. tálamo, el brazo posterior de la cápsula interna y la sustan- Los hallazgos por RM que se pueden encontrar en neo- cia blanca en el grupo de pacientes tratados con hipotermia.natos con EHI de forma aislada o combinados entre sí Esta reducción del da˜o no se encontró a nivel del córtex. La nson: edema cerebral, pérdida de intensidad de se˜al nor- n presencia de una se˜al anómala en el brazo posterior de la nmal en brazo posterior de cápsula interna, intensidad de cápsula interna, afectación moderada o severa de los gan-se˜al anómala en ganglios de la base y tálamo, pérdida de n glios basales y tálamo y/o alteración severa de la sustanciadiferenciación entre sustancia gris y blanca, resalte corti- blanca fue altamente predictiva de secuelas neurológicascal preferentemente afectando a cisura de Rolando, cisura severas, incluso en los ni˜os tratados con hipotermia. ninterhemisférica e ínsula (secuencia T1), así como lesiones Estos datos muestran que la RM convencional es unen el tronco. biomarcador cualificado de enfermedad y tratamiento, Diversos estudios han examinado la exactitud en deter- y puede utilizarse como un indicador para estudios deminar el pronóstico neurológico de las secuencias T1 y neuroprotección145 .T2 en RM convencional. El momento de la realización del Con técnicas de difusión (DWI), se pueden detectarestudio es importante, ya que las anomalías detectadas cambios precoces después de isquemia, si bien puedeen la RM se detectan progresivamente y, por tanto, la infraestimar la extensión del tejido lesionado durante lasseveridad de la lesión puede ser infraestimada durante primeras 24 h de vida. El análisis visual de DWI no muestralos primeros días de vida144,146 . Es recomendable reali- mejoría en la precisión pronóstica de la RM convencional enzar el estudio de RM convencional entre los 7-15 días de ni˜os con EIH. Sin embargo, es posible el análisis cuantita- nvida con el objeto de determinar de forma específica el tivo de DWI. La cuantificación del coeficiente aparente deda˜o a las diferentes estructuras cerebrales y poder hacer n difusión (ADC) en ni˜os con EIH puede estar reducida en la nuna aproximación más certera en cuanto al pronóstico sustancia blanca y menos consistentemente en los gangliosneurológico. basales y los tálamos, pero son influidos por la edad en la Las anomalías identificadas pueden variar en función de que se realiza el estudio145 . Los valores de ADC están redu-la RM utilizada (1,5 o 3 Tesla), las secuencias utilizadas y la cidos durante la primera semana de vida pero retornan a laedad posnatal del paciente, de ahí la importancia de traba- normalidad y aumentan alrededor de las 2 semanas, por lojar con secuencias adecuadas para el periodo neonatal y en que la edad postnatal debe tenerse en cuenta al valorar estelos días indicados de edad posnatal. valor147 . En un metaanálisis la sensibilidad y la especificad Varias clasificaciones en relación con la distribución y la para predecir alteraciones neurológicas fueron bajas, másseveridad de las lesiones han sido descritas, pero el mayor bajas que la espectroscopia de RM o el análisis visual de RMrendimiento obtenido con la RM en cuanto a la determi- convencional148 .nación de la extensión del da˜o y pronóstico más certero n La difusión direccional dentro de un tejido se denominava a depender de la experiencia del examinador y de la anisotropía y puede ser medida por tractografía con téc-obtención de las imágenes en las secuencias y protoco- nica de tensor de difusión. La anisotropía fraccional (FA)los de estudio apropiados para el neonato. Asimismo es puede ser una medida cuantitativa más reproductible quede suma importancia la edad posnatal a la que se rea- el ADC, pero han sido realizados pocos estudios en ni˜os149 . nliza la RM para valorar correctamente los patrones de La reducción de FA ocurre en ni˜os con EHI y se correlaciona nmielinización. mejor que el ADC con análisis visual de RM. La tractografía Cómo citar este artículo: Blanco D, et al. Neuroprotección con hipotermia en el recién nacido con encefalopatía hipóxico- isquémica. Guía de estándares para su aplicación clínica. An Pediatr (Barc). 2011. doi:10.1016/j.anpedi.2011.07.012
  • +ModelANPEDI-839; No. of Pages 20 ARTICLE IN PRESSxxx.e16 D. Blanco et alcon técnica de tensor de difusión de los tractos piramidales Base de datosse ha correlacionado con alteraciones motoras en ni˜os con nhemiparesia congénita150 . En la página web de la SEN, existe un registro para la inclu- La espectroscopia de RM ha sido utilizada para investi- sión de los hospitales que deseen participar en la base degar el metabolismo cerebral tras asfixia. Varios estudios han datos de hipotermia de la SEN: hipoSEN. Los hospitales regis-mostrado una asociación significativa entre un número de trados dispondrán de un código de acceso de usuario y decocientes de metabolitos y neurodesarrollo. Recientemente, administrador de la aplicación, a la que se accederá desdeun metaanálisis ha mostrado que el cociente lactato/N- la misma página de la SEN: www.se-neonatal.es.acetil aspartato es el de más alto valor predictivo, teniendo Las normas para la gestión y utilización de los datos deademás una buena sensibilidad y especificidad148 . Los resul- esta base de datos se encuentran también disponibles en latados no fueron influidos por la edad de la prueba durante los página web de la SEN.primeros 30 días después del nacimiento, por lo que podríaser un buen indicador para evaluar la efectividad del efectoneuroprotector de la hipotermia145 . Comisión de estándares de la Sociedad Espa˜ola de Neonatología nRecomendaciones para el seguimiento Presidente: M. Sánchez Luna; vocales: F. Botet, J.R. Castro, I. Echaniz, C.R. Pallás y E. Narbona.A la evaluación neurológica clínica estructurada al altadeberán sumarse los resultados de los estudios de neuroi- Conflicto de interesesmagen y de neurofisiológicos precisos (EEG y potencialesevocados fundamentalmente). El seguimiento posterior Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.dependerá de las necesidades de cada ni˜o y las preferen- ncias de cada centro para la utilización de las diferentespruebas de evaluación de las capacidades motoras, cog- Bibliografíanitivas, sensoriales y del comportamiento infantil. Esteseguimiento se realiza generalmente de manera multidis- 1. García-Alix A, Martínez Biarge M, Diez J, Gayá F, Quero J.ciplinaria en las unidades de neurología/neurodesarrollo, Incidencia y prevalencia de la encefalopatía hipóxico-psicología/psiquiatría infantil y/o centro de atención tem- isquémica en la primera década del siglo XXI. An Pediatr (Barc).prana donde se continúa el tratamiento del ni˜o con EHI. Las n 2009;71:319--26. - 2. 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