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Metabolismo de nucleotidos y sus alteraciones

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    Metabolismo de nucleotidos y sus alteraciones Metabolismo de nucleotidos y sus alteraciones Presentation Transcript

    • ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS
    • ALTERACIONES EN EL
      METABOLISMO DE NUCLEÓTIDOS
      Jhon Walter Jiménez Fuentes
      Daniela Manzur Villalobos
      Omar Elías Navarro Zabala
      Javier Pacheco Paternina
      Carlos Pallares ozuna
      Sady Roa Valdelamar
      Juan Sebastián Sánchez
      Julio VillamizarEspitia
      UNIVERSIDAD DE CARTAGENA
      FACULTAD DE MEDICINA
      BIOQUIMICA
      III SEMESTRE
      2010
    • BIOSÍNTESIS, CATABOLISMO
      y VIAS DE RESCATE DE LAS PURINAS
    • Moléculas heterocíclicas que forman parte de los nucleótidos
      PURINAS
      BASES
    • METABOLISMO
      CO2, ASPARTATO, GLICINA, GLUTAMINA, FORMILO,
      PRECURSORES
    • Síntesis de IMP
    • SINTESIS DE AMP Y GMP
    • REGULACION DE PURINAS
    • RECUPERACIÓN
      DE LAS PURINAS
    • BIOSÍNTESIS, CATABOLISMO y VIAS DE RESCATE DE LAS PIRIMIDINAS
    • PIRIMIDINAS
    • Biosíntesis de pirimidinas
    • Regulación de la síntesis de Novo de Pirimidinas
    • REGULACION DE LAS PIRIMIDINAS
    • Recuperación de pirimidinas
    • DEGRADACIÓN DE LAS PIRIMIDINAS
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO
    • ERRORES INNATOS METABOLISMO DE LAS PURINAS
      Aumento
    • GOTA
      Aumento De Acido Úrico
      Hiperuricemia: >7 mg/dl
      Depósito de cristales de urato monosódico.
      Inflamación de las articulaciones.
      Afecta a varones en la 5ª y 6ª década de la vida y a mujeres después de la menopausia.
    • ETIOLOGÍA
    • GOTA PRIMARIA
    • GOTA SECUNDARIA
    • Adenina
      PRPP
      APRT
      PPi
      AMP
      ATP
      Fosforribo-
      silamina
      IMP
      PRPP
      PRPP
      Amido-
      transferasa
      PRPP
      sintetasa
      GMP
      GTP


      Pérdida de retroinhibición
      PPi
      HGPRT

      Concentraciones
      disminuidas
      PRPP
      Hipoxantina
      Guanina
    • FISIOPATOLOGÍA
    • CUADRO CLÍNICO
    • HIPERURICEMIA SINTOMÁTICA
    • ARTRITIS GOTOSA AGUDA
      Primera Zona Afectada: Dedo Gordo Del Pie (Podagra)
      Rodilla
      Tobillo
      Muñeca
    • GOTA INTERCRÍTICA
      Periodo que sigue al ataque de gota aguda
      Nuevo ataque agudo o desarrollo de tofos articulares o extra articulares
      Segundo episodio de gota entre 6-24 meses siguientes
    • GOTA TOFÁCEA CRÓNICA
      Pabellón Auricular
      Codo
      Manos
      Muñecas
    • DIAGNÓSTICO
    • TRATAMIENTO
      • ANALGÉSICO
      • ALOPURINOL
      • DIETA BAJA EN PURINAS
    • ALOPURINOL
      Alopurinol
      Hipoxantina
    • SÍNDROME DE LESCH-NYHAN
      DEFINICIÓN
      ETIOLOGIA
      BIOQUÍMICA - FISIOPATOLOGÍA
      MANIFESTACIONES GENERALES
      MANIFESTACIONES CLÍNICAS
      DIAGNÓSTICO
      TRATAMIENTO
    • DEFINICIÓN
      ERROR CONGÉNITO DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS
      MUTACIÓN DE UN GEN ESTRUCTURAL EN EL CROMOSOMA X (HERENCIA RECESIVA)
      DÉFICIT
      Hipoxantina-Guanina-Fosforibosil-Transferasa (HGPRT o HPTR)
    • HGPRT
      POLIPÉPTIDO
      CROMOSOMA X
      217 aminoácidos
      Región q26 -27
    • HIPOXANTINA-FOSFORRIBOSIL-TRANSFERASA (HGPRT)
      CEREBRO
      Ganglios Basales
      Cataliza conversión
      Hipoxantina
      Inosina-5-monofosfato
      (HGPRT)
    • ETIOLOGIA
    • La región donde se encuentra el gen HPRT en el brazo largo del cromosoma X (Xq26.1) se muestra en rojo.
    • BIOQUÍMICA - FISIOPATOLOGÍA
    • El ácido úrico es una sustancia química que se produce por el cuerpo como el producto final del metabolismo de las purinas. Se producen pequeñas cantidades de ácido úrico, pero en las personas con la enfermedad de Lesch-Nyhan es demasiado.
    • MANIFESTACIONES GENERALES
    • MANIFESTACIONES CLÍNICAS
      La uricosuria puede alcanzar los 150 mg/kg/día y son frecuentes la cristaluria, nefrolitiasis y nefropatía obstructiva.
    • DIAGNÓSTICO
      Dado que la enfermedad de Lesch-Nyhan es tan rara, puede ser difícil encontrar un especialista que tenga experiencia en el diagnóstico. Afortunadamente, el diagnóstico generalmente se puede hacer siguiendo tres sencillos pasos:
      1. La evaluación clínica
      2. Las pruebas de confirmación
      3. Comprobación de la familia
    • EVALUACIÓN CLÍNICA
      Hay tres cosas importantes para abordar en la evaluación médica:
      Evidencia que sugiere retraso en el desarrollo
      Cualquier ocurrencia de morderse las u otros tipos de comportamientos auto-perjudiciales
      Pistas que sugieren que el ácido úrico se esté produciendo demasiado
    • PRUEBAS DE CONFIRMACIÓN
    • COMPROBACIÓN DE LA FAMILIA
      De ser el diagnóstico positivo de la enfermedad, se comienza el análisis del resto de la familia (madre, hermanas, tías, abuelas, primas...) con el fin de conocer si ha sido heredado genéticamente o por el contrario ha sido una mutación.
    • TRATAMIENTO
      No existe un tratamiento específico para el síndrome de Lesh-Nyhan. El medicamento para la gota Alopurinol disminuye eficazmente los niveles de ácido úrico, pero no mejora el pronóstico neurológico. Algunos síntomas se pueden aliviar con los medicamentos carbidopa o levodopa, diazepam, fenobarbital o haloperidol.
    • SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE
    • DEFINICIÓN
      Es un síndrome poco frecuente, mortal, que tiene diversas causas genéticas, en el que existe ausencia combinada de las funciones de los linfocitos T y los linfocitos B, estos defectos dan lugar a una propensión extrema a las infecciones graves.
    • Bioquímica y fisiopatología
      La inmunodeficiencia combinada grave se produce a raíz de varios defectos diferentes del sistema inmunitario, incluyendo la deficiencia de la enzima adenosina desaminasa.
    • Catabolismo de las purinas
      Déficit de la adenosina desaminasa
      Por acción de la adenosina desaminasa, la Adenosina se convierte en Inosina, nucleósiodo de Hipoxantina
    • El déficit de adenosina desaminasa causa un aumento de desoxiadenosina de dATP en las células, especialmente linfocitos T, la acomulacion de esas sustancia tiene efectos tóxicos que produce la destrucción de esas células. Alterando así el sistema inmune.
    • Cuadro Clínico
      Muchos bebés afectados de inmunodeficiencia combinada grave primero contraen pulmonía y muguet bucal (una infección fúngica de la boca); a los tres meses de edad suelen tener diarrea. También pueden padecer infecciones más graves, como neumonía causada por Pneumocystis.
    • Estudia duro para que me cuides…
    • DIAGNÓSTICO
      El síntoma más común que se presenta en los niños enfermos con una IDCG es un número excesivo de infecciones. Estas infecciones no son por lo general del mismo tipo que las que tienen los niños normales.
    • Una de las maneras más fáciles de diagnosticar esta enfermedad es a través del recuento de linfocitos en la sangre periférica del bebé (o en el cordón umbilical). Normalmente hay más de 4.000 linfocitos (por milímetro cúbico) en la sangre de un niño normal durante el primer año de vida, de los cuales el
      70% son células T.
    • TRATAMIENTO
      El niño con IDCG debe ser aislado de los niños que no pertenezcan a la familia, especialmente de los niños pequeños.
      La terapia genética (TG) para el déficit de la adenosina desaminasa, en la que el gen defectuoso puede ser sustituido o modificado para normalizar su función.
    • ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE LAS PIRIMIDINAS
    • ACIDURIA ORÓTICA
    • DEFINICIÓN
      La Aciduria Orótica hereditaria, también conocida como deficiencia de UMPS, resulta en la acumulación de ácido orótico, el cual es excretado por la orina .
      Se cree que las características clínicas están relacionadas con la depleción de nucleótido de pirimidina.
    • Etiología
      Déficit enzimático de UMPS
      Carácter autosomico recesivo.
    • CLASIFICACION ACIDURIA OROTICA
      Tipo I: Deficiencia de orotáto-fosforribosiltransferasa y orotidilato descarboxilasa
      Tipo II: Deficiencia únicamente de la orotidilato descarboxilasa
    • La deficiencia de una enzima del ciclo de la urea se acompaña de la excreción de precursores de pirimidina
      Déficit de ornitina transcarbamoilasa
      Excreción de acido orótico, uracilo y uridina
      Fosfato de carbamoil sale al citosol y estimula la biosíntesis de nucleótidos de pirimidina
      Aciduria orotica
    • Fisiopatología
      Se caracteriza por:
      • Anemia megaloblástica de carácter hipocrómo.
      • A veces, leucopenia
    • DIAGNOSTICO
      La eliminación de acido orótico
      Cristaluria
      Uropatia obstructiva
      Baja estatura
      VCM: volumen corpuscular medio
    • CONSECUENCIAS
    • Tratamiento
      Administración oral de uridina
      (100 a 200 mg.kg.dia)
      La dihidrooratasa en pacientes con tipo I se normaliza.
    • ¡¡¡ MI PRIMERA NAVIDAD !!!
    • PRESENTACIÓN CASO CLÍNICO.
    • Caso clínico.
      Paciente varón de 6 años de edad, producto del segundo embarazo, de evolución normal.
      Antecedentes:
      Nació por cesárea, a las 41 semanas de gestación, por presentación podálica, pesaba 2.640 g, su talla fue de 46,5 cm y la circunferencia craneana 33 cm.
      No hubo asfixia ni otros problemas perinatales.
    • Este paciente consulto por primera vez al año de edad por retraso del desarrollo psicomotor: había tenido sonrisa social a los 5 meses, aun no afirmaba la cabeza ni se sentaba solo.
      El primer embarazo de la madre termino en aborto espontaneo al tercer mes y el feto tenia malformaciones múltiples; después del nacimiento del paciente en mención ocurrió un nuevo aborto espontaneo.
    • La madre tenía un hermano que falleció en la segunda década de la vida con manifestaciones clínicas similares y dos hermanas aparentemente sanas, una casada con un hijo normal y otra soltera.
      En el examen físico mostraba espasticidad, distonias musculares y circunferencia de cráneo disminuida (43 cm).
      En el electroencefalograma habían anormalidades inespecíficas y actividad irritativa occipital; tomografía computarizada de cráneo normal; aminoaciduria y aminoacidemia normales.
    • A la edad de 4 años mostraba escaso progreso en el desarrollo psicomotor, retraso del crecimiento, microcefalia discreta, espasticidad, hiperreflexia. Signo de Babinsky bilateral, distonias, irritabilidad, lesiones con pérdida de tejido en manos y labios y, desde hacia alrededor de un año, había desarrollado gran auto agresividad con automutilación.
    • A pesar del dolor, se mordía manos y labios en forma compulsiva, repetida y persistente, produciéndose heridas graves con pérdida de tejido, por lo que debían mantenerlo con guantes y restringirle la movilidad de los brazos. Dos uricemias resultaron elevadas: 7,26 y 10,40 mg x dl.
      Se tomo una biopsia de piel para medir la enzima HFRT en fibroblastos: el estudio mostro proliferación de los fibroblastos en medio 6 - tioguania (6TG) y no en medio hipoxantina—adeninatimina (HAT),resultado consistente con una deficiencia total de actividad de HFRT. Junto con la muestra del Probando se enviaron biopsias de la madre y de una de las tías.
    • Los fibroblastos maternos crecieron en ambos, demostrando que, además de células normales, tenía una población de células resistentes a la 6TG, lo que confirmaba su condición de portadora. Los fibroblastos de la tía crecieron solo en el medio normal. La hiperuricemia se trato con dieta.
      El paciente murió a los 40 años con historia de epilepsia con retraso mental y automutilación.
    • AHORA A DISCUTIR
    • Discusión caso clínico.
      ¿Cuál es el diagnostico?
      ¿Qué características se deben tener al momento de dar este diagnostico?
      ¿Cuál es la deficiencia enzimatica de esta patología?
    • 4. ¿Cuál es la relación entre el déficit enzimático y la hiperuricemia?
      5. ¿Cuáles son los valores normales de acido úrico en sangre?
      6. ¿Qué otra patología del metabolismo de nucleótidos se asocia a esta alteración?
    • 7. ¿En quiénes se manifiesta esta enfermedad?
      8. Explique la genealogía de esta enfermedad.
      9. ¿Cuáles y a qué edad se presentan alteraciones del SNC?
      10. ¿Qué explica la conducta agresiva?