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  • 1. LOS NEUROTRANSMISORES EN GENERALLa célula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagación delpotencial de acción (impulso o señal nerviosa) a través del axón y su transmisión aotras neuronas o a células efectoras para inducir una respuesta. Las células efectorasincluyen el músculo esquelético y cardíaco y las glándulas exocrinas y endocrinasreguladas por el sistema nervioso. La conducción de un impulso a través del axón esun fenómeno eléctrico causado por el intercambio de iones Na+ y K+ a lo largo de lamembrana. En cambio, la trasmisión del impulso de una neurona a otra o a unacélula efectora no neuronal depende de la acción de neurotransmisores (NT)específicos sobre receptores también específicos.Cada neurona individual genera un PA idéntico después de cada estímulo y loconduce a una velocidad fija a lo largo del axón. La velocidad depende del diámetroaxonal y del grado de mielinización. En las fibras mielínicas la velocidad enmetros/segundo (m/s) es aproximadamente 3,7veces su diámetro (m); por ejemplo,para una fibra mielinizada grande (20 m) la velocidad es de unos 75m/s. En lasfibras amielínicas, con diámetro entre 1 y 4 m, la velocidad es de 1 a 4 m/s.Una neurona determinada recibe gran cantidad de estímulos de forma simultánea,positivos y negativos, de otras neuronas y los integra en varios patrones de impulsosdiferentes. Éstos viajan a través del axón hasta la siguiente sinapsis. Una veziniciada la propagación axonal del impulso nervioso, ciertas drogas o toxinas puedenmodificar la cantidad de NT liberada por el axón terminal. Por ejemplo, la toxinabotulínica bloquea la liberación de acetilcolina. Otras sustancias químicas influyenen la neurotransmisión modificando el receptor; en la miastenia grave losanticuerpos bloquean los receptores nicotínicos de acetilcolina.Las sinapsis se establecen entre neurona y neurona y, en la periferia, entre unaneurona y un efector (p. ej., el músculo); en el SNC existe una disposición máscompleja. La conexión funcional entre dos neuronas puede establecerse entre elaxón y el cuerpo celular, entre el axón y la dendrita (la zona receptiva de laneurona), entre un cuerpo celular y otro o entre una dendrita y otra. Laneurotransmisión puede aumentar o disminuir para generar una función o pararesponder a los cambios fisiológicos. Muchos trastornos neurológicos y psiquiátricosson debidos a un aumento o disminución de la actividad de determinados NT ymuchas drogas pueden modificarla; algunas (p.ej., alucinógenos) producen efectosadversos y otras (p. ej., antipsicóticos) pueden corregir algunas disfuncionespatológicas.El desarrollo y la supervivencia de las células del sistema nervioso dependen deproteínas específicas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotróficocerebral y la neurotrofina 3.
  • 2. Principios básicos de la neurotransmisiónEl cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de lamayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursorascaptadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en laterminación nerviosa dentro de vesículas (v.fig. 166-1). El contenido de NT en cadavesícula (generalmente varios millares de moléculas) es cuántico. Algunasmoléculas neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, peroen cantidad insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un PAque alcanza la terminación puede activar una corriente de calcio y precipitarsimultáneamente la liberación del NT desde las vesículas mediante la fusión de lamembrana de las mismas a la de la terminación neuronal. Así, las moléculas del NTson expulsadas a la hendidura sináptica mediante exocitosis.La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante eindependiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de susíntesis. Este control varía de unas neuronas a otras y depende de la modificación enla captación de sus precursores y de la actividad enzimática encargada de suformación y catabolismo. La estimulación o el bloqueo de los receptorespostsinápticos pueden aumentar o disminuir la síntesis presináptica del NT.Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente a susreceptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica. Dependiendo delreceptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) oinhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA).La interacción NT-receptor debe concluir también de forma inmediata para que elmismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captadorápidamente por la terminación postsináptica mediante un proceso activo(recaptación) y es destruido por enzimas próximas a los receptores, o bien difundeen la zona adyacente.Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación delos NT, o el cambio en el número o actividad de los receptores, pueden afectar a laneurotransmisión y producir ciertos trastornos clínicos (v. tabla 166-1).
  • 3. Principales neurotransmisoresUn neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una
  • 4. terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptorespecífico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente,produce una determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustanciaquímica debe estar presente en la terminación nerviosa, ser liberada por un PA y,cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchasmoléculas que actúan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores, varios de loscuales actúan de formas ligeramente distintas.Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios delSNC. Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME.El ácido g-aminobutírico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Derivadel ácido glutámico, mediante la decarboxilación realizada por la glutamato-descarboxilasa. Tras la interacción con los receptores específicos, el GABA esrecaptado activamente por la terminación y metabolizado. La glicina tiene unaacción similar al GABA pero en las interneuronas de la ME. Probablemente derivadel metabolismo de la serina.La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el núcleo del rafe y lasneuronas de la línea media de la protuberancia y el mesencéfalo. Deriva de lahidroxilación del triptófano mediante la acción de la triptófano-hidroxilasa queproduce 5-hidroxitriptófano; éste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina. Losniveles de 5-HT están regulados por la captación de triptófano y por la acción de lamonoaminooxidasa (MAO) intraneuronal.La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, lasfibras preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas posganglionares(parasimpáticas) y muchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales ycorteza motora). Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima Amitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolinaestimula receptores colinérgicos específicos y su interacción finaliza rápidamentepor hidrólisis local a colina y acetato mediante la acción de la acetilcolinesterasa.Los niveles de acetilcolina están regulados por la colinacetiltransferasa y el grado decaptación de colina.La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y periféricas y de muchasneuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencéfalo, el área tegmentalventral y el hipotálamo). El aminoácido tirosina es captado por las neuronasdopaminérgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de latirosina-hidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la acción de ladescarboxilasa de l-aminoácidos aromáticos. Tras ser liberada, la dopaminainteractúa con los receptores dopaminérgicos y el complejo NT-receptor es captadode forma activa por las neuronas presinápticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAOregulan las tasas de dopamina en la terminación nerviosa.La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas
  • 5. posganglionares y muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y elhipotálamo). El precursor es la tirosina, que se convierte en dopamina, ésta eshidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, éstainteractúa con los receptores adrenérgicos, proceso que finaliza con su recaptaciónpor las neuronas presinápticas, y su degradación por la MAO y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel extraneuronal. Latirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales de noradrenalina.La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en elhipotálamo, amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un granpolipéptido denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos(p. ej., a, b y g-endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y sedivide en fragmentos específicos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene31 aminoácidos. Tras su liberación e interacción con los receptores opiáceos, sehidroliza por acción de peptidasas en varios péptidos menores y aminoácidos.La metencefalina y leuencefalina son pequeños péptidos presentes en muchasneuronas centrales (p. ej., en el globo pálido, tálamo, caudado y sustancia griscentral). Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal ydespués se divide en péptidos menores por la acción de peptidasas específicas. Losfragmentos resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por 5aminoácidos cadauna, con una metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberación einteracción con receptores peptidérgicos, son hidrolizadas hasta formar péptidosinactivos y aminoácidos, como son las dinorfinas y la sustancia P.Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de aminoácidossimilar, que coexisten geográficamente con las encefalinas. La sustancia P es otropéptido presente en las neuronas centrales (habénula, sustancia negra, gangliosbasales, bulbo e hipotálamo) y en alta concentración en los ganglios de las raícesdorsales. Se libera por la acción de estímulos dolorosos aferentes.Otros NT cuyo papel ha sido establecido menos claramente son la histamina, lavasopresina,la somatostatina, el péptido intestinal vasoactivo, la carnosina, labradicinina, la colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de corticotropina, laneurotensina y, posiblemente, la adenosina.Principales receptoresLos receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular.Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monoméricos y tienentres partes: una extracelular donde se produce la glucosilación, una intramembranosaque forma una especie de bolsillo donde se supone que actúa el NT y una parteintracitoplasmática donde se produce la unión de la proteína G o la regulaciónmediante fosforilación del receptor. Los receptores con canales iónicos sonpoliméricos. En algunos casos, la activación del receptor induce una modificaciónde la permeabilidad del canal. En otros, la activación de un segundo mensajero da
  • 6. lugar a un cambio en la conductancia del canal iónico.Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por fármacos(agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no sonestimulados por su NT o son bloqueados crónicamente (antagonistas) se hacenhipersensibles (suprarregulados). La suprarregulación o infrarregulación de losreceptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia ydependencia física. La retirada es un fenómeno de rebote debido a una alteración dela afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente importantesen el trasplante de órganos o tejidos, en los que los receptores están deprivados delNT fisiológico por denervación.La mayoría de NT interactúan principalmente con receptores postsinápticos, peroalgunos receptores están localizados a nivel presináptico, lo que permite un controlestricto de la liberación del NT.Los receptores colinérgicos se clasifican en nicotínicos N1 (en la médula adrenal ylos ganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético) y muscarínicos m1 (en elsistema nervioso autónomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistemanervioso autónomo, corazón, músculo liso, cerebro posterior y cerebelo).Los receptores adrenérgicos se clasifican en a1 (postsinápticos en el sistemasimpático), A2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el cerebro),b1(en el corazón) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simpático). Losreceptores dopaminérgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4 desempeñanun papel importante en el control mental (limitan los síntomas negativos en losprocesos psicóticos) mientras que la activación de los receptores D2 controla elsistema extrapiramidal.Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) yGABAB (activan la formación del AMP cíclico). El receptor GABAA consta devarios polipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos neuroactivos,incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos (p. ej., lamotrigina), losbarbitúricos, la picrotoxina y el muscimol.Los receptores serotoninérgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos,clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A,localizados presinápticamente en el núcleo del rafe (inhibiendo la recaptaciónpresináptica de 5-HT) y postsinápticamente en el hipocampo, modulan la adenilato-ciclasa. Los receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral,intervienen en la hidrólisis del fosfoinosítido (v. tabla 166-2). Los receptores 5-HT3se localizan presinápticamente en el núcleo del tracto solitario.
  • 7. Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-d-aspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP,también conocido como polvo de ángel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; yreceptores no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato. Los canales no-NMDAson permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos receptores excitadores median enla producción de importantes efectos tóxicos por el incremento de calcio, radicaleslibres y proteinasas. En las neuronas, la síntesis del óxido nítrico (NO), que regula laNO-sintetasa, aumenta en respuesta al glutamato.Los receptores opiáceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (queintervienen en la integración sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que afectan ala integración motora, la función cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que influyenen la regulación del balance hídrico, la analgesia y la alimentación). Los receptoress, actualmente clasificados como no-opiáceos se unen a la PCP y se localizanfundamentalmente en el hipotálamo.Transporte de los neurotransmisoresExisten dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la neurotransmisión.El transportador de recaptación, localizado en las neuronas presinápticas y en lascélulas plasmáticas, bombea los NT desde el espacio extracelular hacia elinterior dela célula. Repone el abastecimiento de NT, ayuda a concluir su acción y, en el casodel glutamato, mantiene sus niveles por debajo del umbral tóxico. La energíanecesaria para este bombeo del NT proviene del ATP. El otro tipo de transportadorlocalizado en la membrana de las vesículas concentra el NT en las mismas para suposterior exocitosis. Estos transportadores son activados por el pH citoplasmático yel gradiente de voltaje a través de la membrana vesicular. Durante la anoxia y laisquemia cambia el gradiente iónico transmembrana, y el glutamato se transportadesde las vesículas hasta el citoplasma, aumentando su concentración hasta niveles
  • 8. potencialmente tóxicos.Los sistemas de segundo mensajero consisten en proteínas G reguladoras yproteínas catalíticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a losreceptores y a los efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante deuna reacción en cadena o el blanco de una vía reguladora (p. ej., el calcio; v. tabla166-2).DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como una sustancia producida por unacélula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra célula de manerabreve o durable, por medio de la ocupación de receptores específicos y por laactivación de mecanismos iónicos y/o metabólicos.Aquí tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La sustancia escapaz de estimular o inhibir rápida o lentamente (desde milésimas de segundo hastahoras o días), puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona,glándula o músculo) para actuar sobre varias células y a distancia del sitio deliberación (como una hormona), puede permitir, facilitar o antagonizar los efectosde otros neurotransmisores. O también puede activar otras sustancias del interior dela célula (los llamados segundos mensajeros, véase la figura VII.2, p. 113) paraproducir efectos biológicos (p. ejem., activar enzimas como las fosforilasas o lascinasas). Y además, una misma neurona puede tener efectos diferentes sobre lasestructuras postsinápticas, dependiendo del tipo de receptor postsináptico presente(p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secreción de una neurona enun tercero).Para todas estas posibilidades se han usado términos como el de neuromodulador,neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de términosdiferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicación intercelular,aquí utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambiode información, de transmisión de señales, de uniones funcionales entre células.¿Cómo se reconoce a un neurotransmisor? ¿Cómo saber que una neurona produceuna sustancia que afecta a otra? Los criterios para identificar a una sustancia comoneurotransmisor son semejantes a los que mencionamos cuando hablamos delsistema nervioso autónomo (básicamente, la acetilcolina y adrenalina). Antes detratar estos puntos es necesario decir que las técnicas de las que actualmentedisponemos para abordar estos problemas siguen siendo relativamente burdas.Querríamos saber lo que sucede en una fracción de la célula que mide millonésimasde milímetro y los instrumentos que tenemos sólo detectan porciones más grandes.A medida que estos instrumentos se acercan más a lo pequeño, requieren que elobjeto a examinar sea lo más puro (o concentrado) posible, si es que queremosdistinguirlo de otros objetos (o moléculas) igualmente diminutos. Ya sea conelectrodos pequeñísimos o con procedimientos de purificación y enriquecimiento de"jugos" cerebrales, estamos alterando la forma y funciones originales. A pesar deestas limitaciones, ha sido posible averiguar muchos elementos de la función
  • 9. sináptica. Se han utilizado técnicas de citoquímica y de fraccionamiento subcelularcon bastante éxito, las cuales han permitido aislar estos componentes y asíestudiarlos. Recordemos nuevamente los criterios:a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales presinápticas y enlas neuronas de donde estas terminales provienen.Hay varios implícitos en estas condiciones. Veamos algunos de ellos.Si decimos que una sustancia debe estar presente en algún sitio, significa que sudistribución y concentración son particulares. Varios transmisores fuerondescubiertos al detectarlos en el tejido nervioso en concentraciones particularmenteelevadas. Se pensó que si se concentraban tanto en un solo sitio, algo tendrían quever con la función de tal sitio. Si decimos que allí se localiza y concentra, entoncespensaríamos que la sustancia en cuestión también debería producirse (sintetizarse)en la neurona que suponemos libera ese transmisor. Ésto quiere decir que tambiéntendríamos que identificar los componentes celulares necesarios para su fabricación(enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si es que se producenen el soma neuronal para ser liberados a nivel de las terminales) y para suprocesamiento una vez liberados (en este caso, la recaptura del neurotransmisor, queconstituye uno de los mecanismos de in activación).Finalmente, si seccionamos o lesionamos una vía o núcleo neuronal, esperamos queel transmisor en cuestión desaparezca del sitio donde se encuentran sus terminales.b) El transmisor debe liberarse de la terminal presináptica por estimulación nerviosa.Aquí se incluyen los procesos necesarios para esta liberación, como la existencia detransportadores del transmisor desde el citoplasma al sitio de liberación, lo cualimplica a moléculas que interactúan con el esqueleto celular (una red de estructurasque dirige el tránsito de sustancias al interior de la célula) y otras que permiten quela membrana celular pueda abrirse para expulsar el neurotransmisor: Sabemos quepara que estos procesos se realicen es necesario el calcio, y por lo mismo, loscanales iónicos por los cuales este ion penetra a la terminal.c) Identidad de acción. Ésta ha sido considerada el criterio principal para tratar a unasustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra manera: los efectos dela sustancia en cuestión, cuando ésta se aplica al sitio de estudio, deben ser idénticosa aquellos producidos por la estimulación de la terminal presináptica.El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como transmisorproduzca los mismos cambios iónicos que la estimulación sináptica directa; (sea conelectricidad o químicos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere registrarintracelularmente la terminal o neurona postsináptica por largo tiempo e, idealmente,contar con una sustancia que antagonice específicamente al transmisor natural. Si elantagonista bloquea los efectos tanto de la estimulación eléctrica como los de lasustancia en cuestión, a dosis semejantes, entonces podremos decir que existe
  • 10. identidad de acción.Al aplicar diversas técnicas de marcado neuroquímico se han identificado víasnerviosas que tienen neurotransmisores específicos, a partir de neuronas que lossintetizan y envían sus proyecciones hacia lugares distantes del sistema nervioso.Gracias a técnicas que utilizan anticuerpos dirigidos a las enzimas de síntesis de losdiversos neurotransmisores, los cuales se conjugan con otras sustancias quefluorescen o que se colorean, se ha podido determinar el curso de las fibras de estasneuronas. En la figura V.I. se ilustran algunas de ellas.Estudios recientes indican que una misma terminal puede contener varios tipos detransmisores, los cuales pueden liberarse juntos o independientemente.Un ejemplo de identificación de un transmisor lo constituye la acetilcolina en launión nervio-músculo. La estimulación del nervio motor libera acetilcolina; existenlos mecanismos para su síntesis, almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal;el músculo contiene receptores específicos para la acetilcolina; los efectos de laestimulación nerviosa o los de la aplicación externa de esta sustancia dan lugar a losmismos cambios iónicos a nivel de la fibra muscular (la postsinapsis, en este caso) yexisten las enzimas necesarias para su metabolismo. En el caso del SNC el problemase complica por la gran densidad de neuronas y sobre todo de terminales, además delfactor que mencionábamos de coexistencia de varios transmisores en la mismaterminal. A pesar de estas limitaciones, existen pruebas acerca de varias sustanciasque permiten que las consideremos como neurotransmisores centrales. Hagamos unarevisión de las principales.ACETILCOLINAYa vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la transmisión neurohumoral (losexperimentos de Loewi en los años 20). A pesar de que conocemos esta sustanciadesde hace mucho tiempo, no se le ha podido investigar en detalle, a nivel central,por falta de técnicas adecuadas. Está bien establecido que la acetilcolina es eltransmisor a nivel de la unión neuromuscular y en muchas áreas del SNA. Ladistribución y concentración de la acetilcolina en el SNC hizo pensar que también allípodría tener una función. Y finalmente, el efecto neurológico de varias drogas quese sabía interactuaban con la acetilcolina sugería que se podría tratar de untransmisor. En los años 50, John Eccles y sus colaboradores demostraron que un tipoparticular de neurona de la médula espinal, la célula de Renshaw, era sensible aantagonistas colinérgicos y a la misma acetilcolina. La célula de Renshaw esinervada por motoneuronas (las neuronas que excitan fibras musculares), asísabemos que en esa sinapsis se libera acetilcolina (recordando el llamado Principiode Dale, que postula que una neurona libera el mismo neurotransmisor en todas susterminales). Hasta ahora es de los pocos ejemplos de sinapsis centrales donde sereúnen casi todos los criterios necesarios para considerar a esta sustancia comoneurotransmisor, a pesar de que se ha demostrado que la acetilcolina se encuentra en
  • 11. otras áreas del SNC y que muchas regiones cerebrales son sensibles a esta sustancia.FIGURA V.IA. Las vías de los neurotransmisores: noradrenérgicos (en azul) y
  • 12. dopaminérgicos (en amarillo). Las letras A indican la localización de gruposneuronales que sintetizan el neurotransmisor.La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general es la dieta, yde la acetil-coenzima A, que proviene de la glucosa a través de varios pasosmetabólicos que ocurren en las mitocondrias. La enzima que une estas dosmoléculas para producir acetilcolina es la colina- acetiltransferasa (véase la figuraV2.). Las enzimas que destruyen a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. Seha visto que existen varias colinesterasas, y que diversas áreas cerebrales puedencontener niveles diferentes de ellas.VÍAS COLINÉRGICAS CENTRALESLa primera vía colinérgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibrascolaterales del axón de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes,porque salen del mismo axón y retornan en dirección al cuerpo neuronal) hacia lacélula de Renshaw. Esta célula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a lamotoneurona, constituyendo así un circuito de retroalimentación negativa. A nivelessuperiores ha sido más difícil hacer los mapas de las vías colinérgicas, por laausencia de marcadores de las mismas. Hace años se utilizaron técnicashistoquímicas para hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertoscolorantes, y así señalar su presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra laenzima que participa en la síntesis de la acetilcolina, la colina-acetiltransferasa,asociados a otras moléculas que pueden marcarse para ser vistas por microscopía. Lainervación colinérgica central se distribuye ampliamente, sea por medio deinterneuronas (neuronas contenidas en un núcleo, y que no envían susprolongaciones axónicas fuera de él) o por vías largas que se ramifican. Entre estasúltimas están las fibras que nacen del núcleo basal de Meynert (llamadomagnocelular en la rata), localizado a lo largo de la porción basal del cerebroanterior y que, por una parte, envía prolongaciones a la corteza cerebral en formadifusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que seproyectan hacia estructuras como el tálamo, la formación reticular y los núcleoscerebelosos y vestibulares, además de hacia varios nervios craneales (como el vago,del que ya hablamos).
  • 13. FIGURAV.IB. Las vías de neurotransmisores: serotoninérgicos (en rojo) ycolinérgicos (en verde). Se indican los principales núcleos de origen de dichas
  • 14. vías.Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y deacuerdo con la región que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectosexcitadores o inhibidores. Los receptores colinérgicos han sido divididos en dostipos: los muscarínicos y los nicotínico. Estos términos se refieren a los efectos de lamuscarina, sustancia proveniente de un hongo (Amanita muscaria) que tiene efectossimilares a los de la nicotina, contenida en el tabaco, y de la acetilcolina. Lamuscarina, en general, estimula los receptores colinérgicos, mientras que la nicotinaprimero los estimula y después los bloquea.Los receptores colinérgicosComo vimos, existen dos familias de receptores colinérgicos: los muscarínicos y elnicotínico. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarínicos(que llamaremos M1 a M5). La ocupación de todos ellos produce respuestasrelativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duración), mediadasdirectamente por receptores ionotrópicos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundosmensajeros (la familia de proteínas G). Dependiendo del tipo celular participante, seobtendrán respuestas excitatorias o inhibitorias. La identificación de estos subtiposde receptor ha sido posible gracias a que se cuenta con antagonistas de algunos deellos, y a técnicas de biología molecular por medio de las cuales se han aisladocadenas de aminoácidos particulares de cada subtipo.
  • 15. FIGURA V.2. La sinapsis colinérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,acumula y libera acetilcolina. El neurotransmisor proviene de la conversión delaminoácido precursor: la colina, junto con la acetil-coenzima A (AcCoA), a travésde la enzima colina-acetilasa (I), hacia acetilcolina (AC). Esta puede almacenarseen vesículas (2) o liberarse directamente (3). Una vez fuera de la terminalsináptica, la acetilcolina puede ocupar sitios receptores (R) en otra célula (4), enella misma —autorreceptores, AR—(5), recaptarse (6) o metabolizarse —porcolinesterasas—(7) hacia colina y acetato.Habíamos mencionado la utilidad que tuvo el axón gigante de calamar en losestudios sobre la generación y la conducción del impulso nervioso. En el campo dela transmisión colinérgica se tuvo la suerte de contar con otra preparación marinapara investigar, esta vez, el receptor colinérgico. Se trata de la llamada electroplaca.Se encuentra en peces y anguilas eléctricas y corresponde a la placa neuromuscularde los vertebrados. En este caso, el nervio motor también libera acetilcolina, la cualinteractúa con su receptor. Sólo que en lugar de producirse una contracciónmuscular, hay una descarga eléctrica. En estos animales las descargas sirven no sólopara defenderse o atacar, sino también para comunicarse y para marcar territorios.La gran ventaja que ofrecen estas electroplacas es su abundancia de receptorescolinérgicos. Y gracias a esta abundancia se pudieron obtener preparaciones ricas enreceptor en las cuales estudiar su estructura y función. A partir de experimentosbioquímicos y electrofisiológicos se ha visto que la acetilcolina puede liberarse nosólo a partir de vesículas sinápticas, sino también directamente del citoplasma de laterminal. El grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito la presencia de una proteínacitoplásmica que se encarga de liberar la acetilcolina al medio extracelular. La hanllamado mediatóforo.En cuanto al receptor nicotínico, aislado del órgano eléctrico, se ha podido marcar yaislar por el descubrimiento de sustancias contenidas en venenos de cobras de laIndia (bungarotoxina). Gracias a ellos, y a técnicas inmunológicas, se hanidentificado al menos cuatro subtipos de receptor, de acuerdo con su localización enel organismo.
  • 16. Mecanismos y funciones colinérgicasSe ha relacionado a la acetilcolina con funciones mnésicas (las ligadas a lamemoria), así como en la transmisión del dolor, el calor y los sabores. También en laregulación de los movimientos voluntarios y el control del ciclo sueño-vigilia.Muchas de las pruebas que originaron estas hipótesis funcionales se obtuvieron porel uso de agonistas (sustancias que imitan el efecto de la sustancia en cuestión) yantagonistas colinérgicos. Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina, agonistasmuscarínicos, producen temblor que se bloquea con atropina, antagonistamuscarínico por excelencia. La nicotina también produce temblor, pero no puedeantagonizarse con atropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor (muscarínico ynicotínico) participan en el temblor. También se ha visto que microinyecciones deagonistas colinérgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo sueño-vigilia. Deestos aspectos funcionales hablaremos más adelante, cuando tratemos las drogasutilizadas en la enfermedad de Parkinson y de fármacos que inducen sueño (loshipnóticos).En ciertas enfermedades neurológicas, claramente se han identificado anticuerposcontra el receptor colinérgico del músculo esquelético, como en casos de pacientescon miastenia gravis. En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolinaes menos claro, aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se hapropuesto que participa en padecimientos como la corea de Huntington, y lasenfermedades de Parkinson y Alzheimer. De estas alteraciones hablaremos másadelante.Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados ensituaciones de guerra deben sus acciones a los efectos antagónicos irreversibles de laacetilcolinesterasa.NORADRENALINA Y ADRENALINAEstás sustancias pertenecen al grupo de las catecolamina, que también incluyen a ladopamina.Las catecolaminaAntes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de glándulasuprarrenal para producir respuestas fisiológicas (de allí el término adrenalina). Nofue sino hasta 1946 cuando se identificó el verdadero transmisor de los nervios de ladivisión simpática del SNA: la noradrenalina.A diferencia de la acetilcolina, las catecolamina muestran una distribución bastantedesigual en el sistema nervioso, es decir, hay áreas donde son muy abundantes y enotras son muy escasas.En los años 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se exponían
  • 17. tejidos nerviosos congelados al vapor de formaldehído caliente (entre 60 y 80°C) selograba que las catecolamina emitieran fluorescencia. De esta manera, por primeravez en la historia de la neurotransmisión, se pudo avanzar en la delimitación de víasy en aspectos morfológicos de las neuronas catecolaminérgicas. Se vio que una solaneurona podía tener terminales hasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y queéstas mostraban varicosidades (al microscopio aparecían cómo un rosario) ricas enfluorescencia.Estudios más detallados mostraron después, que las tres principales catecolamina(adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuían en forma diferente en elinterior del sistema nervioso, y que en ciertas áreas eran más abundantes unas queotras.Actualmente conocemos con bastante detalle cómo se forman las catecolamina en elinterior del cerebro, en las células croma fines (de la glándula suprarrenal) y en losnervios y ganglios del sistema simpático. A partir del aminoácido l- tirosina, laenzima tirosina-hidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y éstase transforma, por la DOPA-descarboxilasa, en dopamina, ésta a su vez puedetransformarse, en aquellas células que contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa(DBH), en noradrenalina. La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otratransferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT).La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando así comoseñal de interrupción de la síntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibiciónpor producto final". Estas vías metabólicas se ilustran en las figuras V.3 y V.4.FIGURA V.3. La sinapsis noradrenérgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisorproviene de la conversión del aminoácido precursor, la tirosina, a través de variospasos enzimáticos, hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la
  • 18. tirosina en DOPA (I); la DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y ladopamina -b- hidroxilasa en noradrenalina (3). Ésta puede almacenarse junto conotras proteínas sinápticas y con ATP (4) para de allí liberarse, directa oindirectamente (5). Una vez liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptorespostsinápticos (6), metabolizarse por la enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT)(7), recaptarse (8) para su eventual reutilización u ocupar autorreceptores (AR)(9).La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Esdecir, se trata del paso enzimático crítico en la síntesis de las catecolaminas. Siqueremos aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volúmenes de laenzima. Estos cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzima y delsustrato (la molécula sobre la cual actúa la enzima), de la disponibilidad de losllamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de lasenzimas) y, por otro, de la intensidad y patrón de activación nerviosa.Las catecolaminas se almacenan en vesículas que se transportan desde el cuerpocelular hasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse nosolamente en éstas, sino también en las varicosidades de las fibrascatecolaminérgicas. Muchas de esas varicosidades no están asociadas a terminalespostsinápticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberación "extrasináptica"del neurotransmisor. Esta liberación podría contribuir a la existencia de nivelescambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular, con posibilidad de inducirefectos a distancia y sobre un gran número de estructuras cerebrales. Es lo que se hallamado "transmisión de volumen" en el sistema nervioso y, aunque aún está sujeto acontroversia, se trata de un interesante concepto que podría tener relación conestados cerebrales "difusos" como el sueño, la vigilia o la atención selectiva.La liberación de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en laterminal presináptica, los cuales responden a la concentración del neurotransmisoren la sinapsis. Los nervios adrenérgicos parecen tener varios tipos deautorreceptores. Unos responden a las mismas catecolaminas, mientras que otros lohacen a diferentes neurotransmisores. Esto agrega posibilidades de regulación deltránsito sináptico y ofrece también oportunidades de intervención farmacológica.En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como lanoradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), en ácido homovanílico (HVA) y ácido dihidroxifenilacético(DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el líquido cefalorraquídeo uorina para tener un índice de actividad catecolaminérgica.Quizás el lector se encuentre un poco abrumado con tantos nombres y detalles. Perosi se quiere entender, al menos un poco, lo que algunas drogas hacen en el cerebro,es mejor tener a la mano la información necesaria. Un par de ejemplos: a sujetos conParkinson, que como veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se lesadministra no sólo su precursor (la L-DOPA), sino también inhibidores de la
  • 19. descarboxilasa (la enzima que, como acabamos de ver, la destruye), para aumentarsu efecto. Los inhibidores de la MAO se utilizan clínicamente como antidepresivos.Los receptores adrenérgicosComo consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminérgicosespecíficos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptoresadrenérgicos. Clásicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b-adrenérgicos. Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos.Así, se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro a- I (A,B, C, y D) y tres a-2 (A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadasproteínas G, aunque este número puede aumentar. Las proteínas G representan unafamilia de segundos mensajeros (véase la figura VII.2) que traduce la señal dada porla ocupación del receptor de membrana al lenguaje neuronal intracelular a través dela activación o inhibición enzimática. Así tendremos proteínas G estimuladoras yproteínas G inhibidoras.En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a- I, a-2 y b-I con neuronas, ylos b-2 con la glía y células vasculares.Los receptores adrenérgicos están sujetos a varios tipos de regulación. Su númeropuede aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a fármacos (p. ejem.,después del uso crónico).Vías noradrenérgicasSe ha podido determinar la distribución de fibras y cuerpos celulares con contenidocatecolaminérgico. Es un sistema de transmisión notable: se origina en áreas muycircunscritas del tallo cerebral y envía ramificaciones a todas las áreas del cerebro,cerebelo y médula espinal que se han estudiado. Esta proyección amplia hace quesus influencias sean generalizadas (véase la figura V.I).Las principales fibras noradrenérgicas nacen de dos sitios principales del tallocerebral: el locus coeruleus y el área tegmental lateral.El locus coeruleus se encuentra en la porción más inferior del tallo cerebral. En elser humano está constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado delcerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan altálamo, hipotálamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras áreas, paraeventualmente terminar en la corteza cerebral.Neuronas noradrenérgicasA partir del momento en que se identificó y aisló la enzima que convierte lanoradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para asílocalizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de
  • 20. neuronas que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina)también a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas células están asociadas acentros de regulación autónoma de funciones respiratorias, cardiovasculares yviscerales, por una parte, y por otra, a estructuras hipotalámicas más anteriores.DOPAMINAHasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era sólo unproducto intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, alobservarse que la distribución cerebral de la dopamina y la noradrenalina eranfrancamente diferentes y que la primera era mucho más abundante que la segunda,se le empezó a considerar más seriamente como un neurotransmisor aparte. Elrefinamiento de las técnicas anatómicas (p. ejem., histofluorescencia) mostróque gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales(véase el capítulo II), concluyendo entonces que esta sustancia podría tener algoque ver con el control del movimiento y patologías como la enfermedad deParkinson.La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la l-tirosina, que debe ser transportada hacia el cerebro a través de la barrerahematoencefálica hasta la neurona dopaminérgica. Allí, la enzima tirosina-hidroxilasa la transformará en 1-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), y la DOPA-descarboxilasa a dopamina. Si queremos aumentar los niveles cerebrales dedopamina es necesario aumentar la concentración de DOPA, que normalmente esbastante baja. No se obtiene tal efecto aumentando los niveles de l- tirosina, que yade por sí son relativamente elevados.
  • 21. FIGURA V.4. La sinapsis dopaminérgica. La dopamina (DA) se sintetiza a partir dela tirosina, a través de los mismos pasos enzimáticos que la sinapsisnoradrenérgica: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); laDOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse (3)para de allí liberarse (4). Una vez liberado el neurotransmisor puede ocuparreceptores postsinápticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocuparautorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por lamonoamino-oxidasa mitocondrial (8).Vías dopaminérgicas centralesSe han descrito tres sistemas dopaminérgicos principales en el cerebro:a) El sistema negro-estriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en lasustancia negra y sus axones proyectan hacia el neoestriado (núcleos caudado yputamen). Se considera parte del llamado sistema extrapiramidal.b) El sistema mesolímbico y mesocortical, que se origina en el área tegmentalventral del mesencéfalo, y envía sus axones hacia estructuras estriatales, límbicas ycorticales, yc) El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que nacen en elhipotálamo (núcleo arcuato y periventricular) y terminan en la hipófisis (lóbulointermedio) y la eminencia media.Existen también interneuronas dopaminérgicas en la retina, el bulbo olfatorio y elhipotálamo.Los receptores dopaminérgicosHay varias formas de clasificar a los receptores dopaminérgicos (de hecho a todoslos receptores de interés farmacológico). Una de ellas es por su localización: a)receptores de las células no dopaminérgicas: por definición, receptorespostsinápticos, y b) receptores de células dopaminérgicas, también llamadosautorreceptores, pues responden al mismo neurotransmisor liberado por la neurona.Los receptores dopaminérgicos postsinápticos se han clasificado en dos grandesgrupos, dependiendo de sus efectos en una enzima llamada adenilato-ciclasa. Estaenzima es parte de la familia de los segundos mensajeros (véase la figura VII. 2), yestá encargada de aumentar los niveles intracelulares del adenosina monofosfatocíclico (AMPc), compuesto que sirve para activar sistemas enzimáticos ligados másdirectamente a los efectos biológicos. Así; los receptores D1 estimulan la adenilato-ciclasa, mientras que los D2 la inhiben. El receptor D1 es aproximadamente lo vecesmenos sensible a la dopamina que el D2, y como veremos después, estas diferenciasde sensibilidad se correlacionan con la potencia de drogas tranquilizantes.
  • 22. Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las áreas de proyeccióndopaminérgica, aunque es posible que se localicen en células diferentes. En elestriado la activación de los receptores dopaminérgicos disminuye la actividad de lavía estriado-negral (la que regresa al sitio de origen de la vía dopaminérgicanigroestriada), constituyendo así un sistema de retroalimentación negativa. Esimportante mencionar que la exposición prolongada a agonistas o antagonistasdopaminérgicos puede producir cambios importantes en la sensibilidad del receptor.En relación con los autorreceptores, éstos pueden existir en cualquier nivel de laneurona dopaminérgica para regular su actividad. Así, los localizados en la regiónsomatodendrítica disminuyen la frecuencia de generación de potenciales de acción,mientras que la estimulación de los autorreceptores a nivel de la terminal sinápticainhibe la síntesis y liberación del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptoresson, en su mayoría, del tipo D2 (por tanto, varias veces más sensibles alneurotransmisor que los D1).Existen diferencias farmacológicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre losautorreceptores.Mencionemos, para terminar, que técnicas recientes de neurobiología molecular hanpermitido identificar subtipos de receptor Dopaminergico. Así, se han descritocuatro subtipos del receptor D2 y dos subtipos del D1. Quizá la lista se extienda en elfuturo.Como veremos después, los receptores dopaminérgicos participan en gran númerode efectos farmacológicos, incluyendo los de agentes tranquilizantes, antidepresivos,antiparkinsonianos y estimulantes y en patologías neurológicas y psiquiátricasserias, como la enfermedad de Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y enfenómenos de adicción a drogas.SEROTONINADesde el punto de vista histórico, la serotonina (cuyo nombre químico es 5-hidroxitriptamina o 5-HT) ha sido el neurotransmisor que más ha influido en elcampo de la neuropsiquiatría. La mayoría de los llamados alucinógenos poseeefectos serotoninérgicos, además de cierto parecido estructural con la serotoninamisma. Cuando se detectó la presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron lasteorías que relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de enfermedadesmentales.Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, ésta no atraviesa la barrerahematoencefálica, por lo que el cerebro produce la propia. La síntesis depende delaporte de un aminoácido, el triptófano, proveniente de la dieta (por lo que susniveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos). El siguiente paso en lasíntesis de serotonina es la hidroxilación (adición de un grupo OH) del triptófano,para dar lugar al 5 -hidroxitriptófano. La enzima responsable de esta reacción es la
  • 23. triptófano hidroxilasa. Existe la p- clorofenilalanina que bloquea justamente a estaenzima, y que ha sido de gran utilidad en investigación. La administración de estasustancia puede disminuir el contenido cerebral de serotonina en casi 80%. Estasmanipulaciones se han hecho para investigar las funciones en las que participa esteneurotransmisor, y que estudiaremos más adelante.La serotonina se obtiene por descarboxilación del 5- hidroxitriptófano, reacción quesucede rápidamente, a medida que el precursor inmediato se encuentra disponible.La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminooxidasa (MAO) y el productodetectable de este catabolismo es el ácido 5-hidroxi-indolacético (5HIAA).Existen varios mecanismos por los cuales se regula la síntesis, liberación ymetabolismo de la serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso clínico.Vías serotoninérgicas centralesPor medio de técnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan para lavisualización de las catecolaminas) se han podido identificar núcleosserotoninérgicos en el interior del sistema nervioso (véase la figura V.I).
  • 24. FIGURA V.5. La sinapsis serotoninérgica. La serótino (5- hidroxitriptamina) (5-HT)se sintetiza a partir del triptófano, el cual se convierte en 5 - hidroxitriptófano porla enzima triptófano-hidroxilasa. La 5-HT puede almacenarse en vesículas (2) y/oliberarse (3). Una vez liberada, puede ocupar receptores postsinápticos (4),recaptarse (5), ocupar autorreceptores (6) o metabolizarse por la MAO mitocondrial(7) hacia ácido 5 - hidroxiindolacético (5HIAA).Sin embargo, cuando se aplican a la 5-HT, la sensibilidad de estas técnicas es muchomenor que con las catecolaminas, por lo que ha resultado difícil el mapeo de lasfibras serotoninérgicas. Para ello se ha tenido que tratar previamente a los animalescon altas dosis de triptófano, además de con inhibidores de la MAO, buscandoaumentar al máximo los niveles de la amina.Así, se ha observado que las células serotoninérgicas se concentran en la parte mediadel tallo cerebral, agrupándose en nueve núcleos principales, conocidos comocomplejo nuclear del rafé. A partir de estos núcleos nacen fibras que llegan aprácticamente todo el sistema nervioso (ganglios basales, hipotálamo, tálamo,hipocampo, sistema límbico, corteza cerebral, cerebelo y médula espinal). Losnúcleos más anteriores (en animales) proyectan hacia las partes más rostrales (haciaadelante), mientras que las más posteriores envían sus fibras hacia las áreas del tallocerebral y la médula. A través de estas proyecciones, la serotonina participa en elcontrol de los estados de sueño y vigilia, el ánimo, las emociones, el control de latemperatura, la dieta, la conducta sexual, algunos tipos de depresión, conductasuicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas.
  • 25. Los receptores serotoninérgicosLa respuesta obtenida después de estimular los núcleos serotoninérgicos puedeconsistir, por un lado, en una inhibición (hiperpolarización membrana) provocadapor aumento de la permeabilidad (conductancia) al K+, o por el otro, en aumento dela frecuencia de disparo (así se le llama al incremento en la ocurrencia de lospotenciales de acción) por disminución de la conductancia al K+. A partir de estosestudios fisiológicos y de otros farmacológicos en los que se han empleadodiferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios subtipos de receptoresa la serotonina.Se han descrito tres tipos principales de receptor: el 5-HT1, el 5-HT2 y el 5-HT3. Yéstos, a su vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D),dos del 5-HT2 (A y B) y, hasta ahora, uno del 5-HT3. De ellos, la mayoría sonpostsinápticos, pero al menos dos de ellos (el 5-HT1B y el 5-HT1D) pueden serautorreceptores, modulando la liberación del neurotransmisor. La ocupaciónde receptores postsinápticos produce sus efectos a través de segundosmensajeros ligados a la fosforilación de moléculas intracelulares y, en algunoscasos, por acoplamiento con canales iónicos de calcio.AminoácidosEl sistema nervioso contiene gran cantidad de aminoácidos extremadamente activospara lograr el funcionamiento neuronal. Durante muchos años no se sabía si estassustancias eran activas en sí o sólo representaban precursores de proteínas(recordemos que todas las proteínas están hechas de aminoácidos). Ahora sabemosque estas pequeñas moléculas son las principales responsables de la conducciónnerviosa rápida en el sistema nervioso.Aminoácidos inhibidores: el GABA y la glicinaEl GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su partesupraespinal (grosso modo, la porción intracraneal). En los años 50 y gracias atécnicas neuroquímicas más sensibles, se observó que el GABA (g- aminobutirato) nosólo estaba en el cerebro, sino que además era el órgano que más GABA contenía.El GABA se forma a partir de otro aminoácido también abundante en el cerebro: el 1-glutamato. Paradójicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero estavez excitador.La enzima que hace esta conversión es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la quese han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y están codificadasen diferentes genes; sin embargo, no sabemos aún el porqué. La GAD necesita para sufuncionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal).
  • 26. FIGURA V.6. La sinapsis GABAérgica. El ácido y aminobutirato (GABA) se sintetiza apartir del glutamato a través de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa (GAD). El GABA puede liberarse hacia el espacio sináptico directamenteo desde almacenes vesiculares (2). Una vez fuera de la terminal, el GABA puedeocupar receptores postsinápticos (3), los cuales se han clasificado en tipo A(GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminoácido puede recaptarse (4), ocuparautorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5), o metabolizarse por latransaminasa del GABA (GABA-T) (6).El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo comoneurotransmisor en la unión neuromuscular de crustáceos, como el acocil (lo cualresulta una buena indicación de que también puede serlo en mamíferos, porque si no¿dónde quedaría la evolución?) En esta preparación, el GABA produce los mismosefectos que los de la estimulación del nervio correspondiente y la potencia parainducir inhibición producida por extractos de nervio se correlaciona con el contenidode GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABA como la estimulación del nervioproducen un potencial inhibitorio (una hiperpolarización) por aumento de laconductancia al cloro. Ambos efectos pueden ser bloqueados por el mismoantagonista, la bicuculina.Las neuronas GABAérgicas muestran una distribución difusa, lo que sugiere quefuncionan como interneuronas. Existen, sin embargo, algunas vías GABAérgicas algomás largas como la estriadonigral y la cerebelo-vestibular.Existen numerosas sustancias que interactúan con receptores GABAérgicos. Todas lasque interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral
  • 27. hasta el punto de producir crisis convulsivas.Sustancias que producen sueño (los barbitúricos), o que se utilizan como ansiolíticos(las benzodiazepinas), actúan en buena parte porque favorecen la transmisiónGABAérgica (véase la figura XVIII.I).Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonistaespecífico para el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para elreceptor GABAB, el agonista específico es el baclofén y el antagonista el faclofén (o elsaclofén). Como dijimos, la ocupación del receptor GABAA por un agonista produceaumento de la permeabilidad membranaría al cloro. En cambio, la activación delreceptor GABAB da lugar a la activación de segundos mensajeros de la familia de lasproteínas G.El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallocerebral y la médula espinal, es la glicina. Su efecto es similar al del GABA:hiperpolarización (inhibición) por aumento de la conductancia al cloro. Estainhibición puede ser antagonizada por la estricnina, otra sustancia convulsivante.Aminoácidos excitadores: el glutamato y el aspartatoEstas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso,y ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Durante la últimadécada se ha producido muchísima información relativa a la neurobiología de latransmisión glutamatérgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedadesagonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de receptor del glutamato.Algunas de ellas se han aislado del reino vegetal y muestran potentes efectosdespolarizantes: el ácido quiscuálico, obtenido de semillas, el ácido iboténico,aislado de hongos, y el ácido kaínico, proveniente de algas marinas. Este último escerca de 50 veces más potente que el glutamato mismo, y su inyección intracerebralproduce destrucción selectiva de cuerpos neuronales. Este efecto neurotóxico hasido utilizado a nivel experimental para inducir lesiones en sistemas de los cualesqueremos averiguar su función. Al eliminarlos y estudiar los déficit que aparecen,podemos inferir el tipo de función en los que participan. La ventaja de este tipo delesiones neuroquímicas sobre las eléctricas (en las que se produce una destrucciónlocalizada mediante corriente eléctrica) radica en que las neurotoxinas afectanúnicamente los cuerpos celulares del área, ya que los axones y las fibras nerviosasson relativamente resistentes al kainato, mientras que la corriente eléctrica afectatodos los elementos del área en cuestión. Por otra parte, se ha relacionado estaneurotoxicidad, que induce pérdida neuronal, con la patología de la epilepsia yenfermedades cerebro vasculares. En ambos casos, se ha detectado aumento de laconcentración extracelular de glutamato después de crisis convulsivas o accidentesisquémicos (por falta de irrigación sanguínea) o hipóxicos (por falta de oxígeno).Parte de las pruebas de estos hallazgos radican en el uso de antagonistas del receptordel glutamato, que han mostrado proteger a las neuronas de este tipo de patologías.
  • 28. Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representadopor el fenómeno conocido como potenciación a largo plazo, a nivel de la sinapsis.Todos estos factores han contribuido a estimular la investigación sobre losaminoácidos excitadores.Hasta la fecha, se han descrito al menos cinco subtipos de receptor del glutamato.Tres de ellos se han definido por los efectos excitatorios (despolarizantes) deagonistas específicos: N-metil-D-aspartato (NMDA) kainato y quiscualato (o AMPA, elnombre de otro agonista más específico) y por los de sus antagonistas específicos.Un cuarto receptor, el del I-2.-amino-4-fosfonobutirato (AP4) que parece representara un autorreceptor inhibidor. Y un quinto receptor, activado por el ácido transamino-ciclo pentano-di carboxílico (ACPD) y que constituye un receptormetabotrópico, pues tiene efectos sobre el metabolismo de los derivados fosfatadosintracelulares.Las técnicas modernas de neurobiología molecular han permitido obtenerinformación sobre las características fisicoquímicas del receptor así como de susinteracciones con otras sustancias. Se ha visto, por ejemplo, que la glicina,aminoácido con propiedades inhibidoras (como vimos antes), a concentraciones muybajas, facilita los efectos del NMDA (excitadores), y que drogas como la ketamina(agente anestésico) y la fenciclidina (droga que produce alucinaciones), sonantagonistas del receptor al NMDA.Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha resultado difícil establecer conprecisión vías nerviosas que utilicen preferentemente a este aminoácido comoneurotransmisor; pero existen pruebas de que gran número de fibras cuyaestimulación eléctrica produce excitación a nivel de las estructuras a las queproyecta, son de carácter glutamatérgico. El aspartato, otro aminoácido relacionado,podría tener también sus vías específicas, así como efectos particulares y separablesde los del glutamato.
  • 29. FIGURA V.7. La sinapsis glutamatérgica. El glutamato (GLU), aminoácidoexcitador por excelencia, se capta directamente de la sangre y el espacioextracelular o através de glucosa y la conversión metabólica en la terminalpresináptica (I). Desde allí puede liberarse directamente o desde almacenesvesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores postsinápticos neuronales ogliales (3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia queinteractúa con ellos en forma más específica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrópicos, sensibles al ácidotransamino-ciclo pentano-dicarbixílico (ACPD). El aminoácido también podríainteractuar con autorreceptores. (AR) (4).PÉPTIDOSRecordemos al lector que un péptido está formado por una cadena de aminoácidos.A su vez, los péptidos forman proteínas. Esta secuencia se controla desde el núcleode la célula.Los llamados neuropéptidos constituyen varias familias de moléculas que hanmostrado ejercer efectos particulares a nivel del sistema nervioso (aunque muchosde estos péptidos se descubrieron en el intestino). Mencionemos que el sistemagastrointestinal contiene tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen losmismos neurotransmisores que las neuronas centrales.Las neuronas secretoras de péptidos difieren de las productoras de transmisores
  • 30. aminoácidos: estos últimos se forman mediante una o dos reacciones enzimáticas apartir de precursores que provienen, en general, de la dieta. El producto de estasreacciones se almacena en la terminal nerviosa hasta el momento de su liberación.Una vez que ésta ocurre, el transmisor es recaptado por la terminal para serreutilizado.A diferencia de estas células, las neuronas liberadoras de péptidos los sintetizan enel cuerpo celular (en los ribosomas) y siempre a partir de precursores mucho másgrandes. O sea, a partir de moléculas mucho más largas que el neuropéptido. Estosprecursores, o prohormonas, son fraccionados después por enzimas específicas, enfragmentos más pequeños, algunos de los cuales serán los neuropéptidos que seliberarán por la terminal (véase la figura X.I. como un ejemplo). Tanto laprohormona como sus fragmentos pueden tener efectos biológicos (y, por tanto,receptores) diferentes. Estos fragmentos se transportan después (por flujo axonal)hasta las terminales, donde se pueden liberar solos o junto con otro neurotransmisorde tipo aminoácido. En esta "coliberación" participa el calcio.FIGURA V.8. La sinapsis peptidérgica. En éste esquema se ilustra la síntesis, elprocesamiento, el transporte y la secreción de neuropéptidos. En el núcleo de lacélula los genes codifican la formación de ARNm (ácido ribonucleico mensajero), elcual, en el retículo endoplásmico rugoso (RER) y el aparato de Golgi, se convierteen una proteína precursora, que a su vez se procesa en los almacenes vesicularesal tiempo que se transporta hacia las terminales sinápticas. Este transporte axonalpuede ser hacia delante (anterógrado) o hacia el cuerpo celular (retrógrado).Finalmente, la neurona libera péptidos (cadenas de aminoácidos) en la terminal
  • 31. presináptica, que representan fracciones determinadas de la proteína precursora.Una vez liberados, interactúan con receptores propios o ajenos, o se degradanenzimáticamente.Los efectos postsinápticos son, en cuanto a mecanismos íntimos,similares a los delos neurotransmisores "clásicos", esto es, a través de la ocupación de receptoresionotrópicos (canales iónicos) o metabotrópicos (por segundos mensajeros). Algunasasociaciones transmisor-péptido encontradas en el sistema nervioso son lassiguientes:GABA-somatostatina, acetilcolina-colecistoquinina o péptido vaso activo intestinal(VIP), noradrenalina-somatostatina o sustancia P o encefalina o neuropéptido Y,dopamina-neurotensina o colecistoquinina (CCK), adrenalina-neuropéptido Y oneurotensina, serotonina-sustancia P o encefalina.Existen varias familias de péptidos, algunos más parecidos entre sí que otros. Unosfuncionan por sí solos, mientras que otros modulan el efecto de aminoácidos: el VIPacentúa la respuesta de neuronas corticales a concentraciones muy pequeñas(subóptimas) de noradrenalina.Encontramos otros neuropéptidos que pueden ser considerados aparte: lacolecistoquinina (CCK), somatostatina, angiotensina, péptido relacionado con el genede la calcitonina (CGRP), factor liberador de la corticotropina, etc. Esta listaseguramente aumentará en los años por venir.No podemos tratar en detalle cada uno de estos neuropéptidos. Abordaremos enotros capítulos aquellos que se han relacionado con efectos farmacológicos definidos(como los péptidos opioides y los efectos de la morfina). Sólo se enumerarán losmiembros más conocidos de cada una de las cinco grandes familias deneuropéptidos considerados hasta ahora:a) Oxitocina/ vasopresina.b) Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina y laneuroquinina A).c) Péptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la secretina, lahormona liberadora de la hormona de crecimiento —GHRH1-24—, etcétera.)d) Péptidos relacionados con polipéptidos pancreáticos (que incluye al neuropéptidoY, entre otros).e) Péptidos opioides (que incluye las prohormonas proopiomelanocortina, laproencefalina, la prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas y lasencefalinas).
  • 32. HISTAMINA, PURINAS, PROSTAGLANDINASHistaminaLa histamina se ha relacionado clásicamente con los fenómenos alérgicos. A nivelperiférico, una reacción alérgica puede producir la aparición de urticaria, comezón,enrojecimiento de la piel, constricción bronquial, etc. Estas reacciones alérgicaspueden ser disminuidas con antihistamínicos, agentes farmacológicos que muestranefectos a nivel del sistema nervioso. Este hecho, aunado al de la imposibilidad parala histamina que circula por la sangre de atravesar la barrera hernatoencefálica, hizopensar que esta sustancia podría ser un neurotransmisor que se producía en elcerebro. La detección neuroquímica de la síntesis de histamina por las neuronas,junto con la particular distribución de estas neuronas histaminérgicas en el sistemanervioso ha apoyado esta sospecha. La histamina se concentra particularmente en elhipotálamo. De allí, estas células envían sus fibras en forma difusa a todo el sistemanervioso, tal como lo hacen las demás neuronas aminérgicas.Se han descrito tres tipos principales de receptores a la histamina. El H1, descrito enneuronas, glía y células vasculares, es el más prominente y parece actuar por mediode la movilización de calcio intracelular. Los receptores H2, están relacionadosdirectamente con la adenilato-ciclasa, y los H3, los más sensibles a la histamina, seconcentran a nivel de los ganglios basales y el bulbo olfatorio.PurinasEn esta familia de moléculas se encuentran los nucleótidos de adenosina. Laadenosina ha sido encontrada virtualmente en todas las sinapsis en las que se le habuscado. Sus principales efectos electrofisiológicos muestran una tendencia a inhibirla liberación de transmisores, pero también se le han descrito efectos postsinápticos,que incluyen desde la interrupción de la liberación en las ardillas, actividadanticonvulsiva (se le ha llamado el anticonvulsivo endógeno), aumento del flujosanguíneo cerebral e interacciones con el receptor de las benzodiazepinas. Se hanlocalizado al menos dos subtipos de receptor: los P1, que estimulan a la adenilato-ciclasa (y por lo tanto, aumentan la concentración intracelular del AMP cíclico) y queson más sensibles a la adenosina que al ATP. Y los P2, más sensibles al ATP que a laadenosina y cuya activación estimula la producción de prostaglandinas.A los receptores purinérgicos también se les ha clasificado en relación con losefectos de la adenosina sobre la adenilato-ciclasa en A1, que la estimulan, y en A2,que la inhiben.ProstaglandinasSon derivados del ácido araquidónico, consideradas —como las purinas— máscomo moduladores que como transmisores. Las prostaglandinas, y sustanciasrelacionadas (prostaciclina y tromboxano), se forman por medio de la
  • 33. ciclooxigenasa, una enzima presente en virtualmente todas las células del organismo(curiosamente, esta enzima es inhibida por la aspirina, y esta inhibición representaparte del efecto terapéutico, analgésico y antinflamatorio de este medicamento).Existen varias prostaglandinas. En el cerebro se ha demostrado la existencia deprostaglandinas de la serie E y de la F (PGE y PGF, respectivamente), en las que cadaserie tiene varios miembros. A nivel del hipotálamo, intervienen en la producción defiebre inducida por bacterias o toxinas.Para terminar, mencionemos que pueden existir otras moléculas quecontribuyen en la comunicación entre células, ya sea neuronas o glía. Ladescripción relativamente reciente de los potentes efectos de gases como elóxido nítrico (NO) o el monóxido de carbono (CO) a nivel de la sinapsis hacenpensar que la lista de neurohumores aumentará en el futuro. A estos agentes,junto con el ácido araquidónico, se les ha denominado "terceros mensajeros",pues son capaces de transmitir información en "sentido contrario", es decir,desde la terminal postsináptica a la presinapsis. Son moléculas queseguramente mostrarán su participación en fenómenos nerviosos en un futuroEJEMPLOS DE LOS MECANISMOS DE ACCIÓN DE ALGUNASHORMONAS Y NEUROTRANSMISORESESTE CAPÍTULO está destinado a analizar con mayor detalle las acciones (quéhacen) y los mecanismos de acción (cómo lo hacen) de algunos de los mensajeros,en mi opinión, más interesantes. Por supuesto, empieza por la adrenalina, mihormona favorita, también llamada epinefrina.A) ADRENALINALa adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schäfer en extractos de glándulasuprarrenal. Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensión arterial y lafrecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructuraquímica y finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se muestra en lafigura 16. Se forma a partir del aminoácido tirosina principalmente en la médula dela glándula suprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas neuronas simpáticas.Funciona, por lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina onorepinefrina es un precursor en la biosíntesis de la adrenalina. En realidad amboscompuestos se encuentran tanto en las neuronas como en las suprarrenales. Sinembargo, en general se acepta que la adrenalina es la hormona y la noradrenalina elneurotransmisor.
  • 34. FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representación esquemática de su mecanismo de acción.La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo. Puede asegurarse confacilidad que no hay una función de grande o mediana importancia para elorganismo en la que no participe. Por lo tanto, no es de sorprender que una enormeproporción de las células de nuestro cuerpo tengan receptores adrenérgicos. Todoello es ventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo mismo, lacompetencia es enorme. Es un campo apasionante, prácticamente en constanteebullición.Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes adrenérgicos diréque, dado que son de los neurotransmisores más abundantes, participan en un grannúmero de las llamadas funciones superiores, además de que regulan la frecuenciacardiaca, la tensión arterial, la secreción por glándulas tanto de secreción internacomo externa, el metabolismo global de la economía al regular los metabolismosespecíficos de órganos como el hígado, el tejido adiposo y el músculo, en fin, en casitodo tienen que ver. Sería interminable una lista de las células sobre las que puedeactuar la adrenalina; entre ellas tenemos a la inteligente neurona, al infatigablemiocito cardiaco, al humilde adipocito, a los versátiles hepatocitos, a las pequeñasplaquetas, etcétera.Como resultará obvio de lo anteriormente mencionado, existe una gran cantidad deenfermedades en las que de una forma u otra están implícitas las funciones de losagonistas adrenérgicos naturales, la adrenalina y la noradrenalina. Así, se hasugerido que en algunos trastornos mentales, como son los estados maniacos y losdepresivos, existe una alteración en el metabolismo y función de estascatecolaminas. En la hipertensión arterial tienen una función importante y de hechoalgunos de los fármacos que se usan para su tratamiento son agentes conpropiedades adrenérgicas. Se ha propuesto que los receptores adrenérgicos son unfactor clave en el asma, y para el tratamiento de los cuadros asmáticos agudos seusan agonistas adrenérgicos. Muchos de los descongestionantes nasales contienen
  • 35. agentes adrenérgicos.Es fácil, entonces, imaginar por qué es importante saber qué hacen y sobre todocómo hacen lo que hacen, los agentes adrenérgicos. Para ello hay razones científicasbásicas: el deseo de saber más y profundizar en los fenómenos esenciales de la vida;y razones aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas enfermedades(desde el resfriado común hasta las enfermedades cardiovasculares, pasando por losproblemas mentales).Existen además razones económicas: la industria farmacéutica investiga(desafortunadamente no en nuestro país) muy diversos agentes adrenérgicos para suposible utilización. Por ejemplo, la venta de un agente antiadrenérgico de uso clínicorepresentó 50% de los ingresos de una enorme compañía trasnacional durante ladécada de los setenta. El investigador que logró el compuesto, sir James Black,contribuyó además con otro compuesto (bloqueador de la acción de la histamina) deuso clínico importantísimo y con grandes beneficios económicos para la industria enla que trabajaba. Hace algunos años, recibió el premio Nobel de Fisiología yMedicina por su trabajo pionero en farmacología molecular.Pero dirijámonos a lo más interesante. La adrenalina inicia sus acciones al asociarsecon receptores membranales. En 1948, un investigador mexicano, ArturoRosenblueth (quien trabajaba con el doctor Canon en el noreste de Estados Unidos),observó que la adrenalina producía contracción en un músculo liso: la aorta; por elcontrario, el músculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos por estos resultadoscontradictorios, dichos investigadores propusieron que se generaban dos tipos demediadores, según el tejido en el que actuaba la hormona, y que conducían a losdiferentes efectos. Esta sugerencia no fue acertada, pero sí constituyó un inicioconceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro investigador, Alhquist,también en 1948, llegó a una conclusión más válida y que de hecho, constituye lapiedra angular de lo que hoy sabemos sobre acciones adrenérgicas. Este investigadorrecientemente fallecido, al usar una serie de análogos de la adrenalina, observó quela potencia relativa de estos compuestos para producir contracción o relajación eraclaramente diferente. Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevarona la conclusión de que la contracción ocurría por la activación de un tipo de receptoral cual llamó a; mientras que la relajación se daba por la activación de otro tipo dereceptor al que denominó b. Hoy sabemos que estos tipos de receptores sesubdividen aún más, y que en realidad hay tres familias de receptores para laadrenalina: los a1-, los a2- y los b-adrenérgicos. Cada una de estas familias tiene tresmiembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: a1 (A, B y D), a2 A, B y C) y b(1, 2 y 3).Quizá parezca más un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendoreceptores para una hormona dada, pero tiene una importancia teórica y prácticaincreíble. Pondré un ejemplo: durante muchos años se ha sabido que lascatecolaminas aumentan las necesidades de oxígeno del corazón al activar a losreceptores b-adrenérgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es
  • 36. conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para ello se handiseñado diversos bloqueadores b-adrenérgicos. Por otro lado, en los cuadrosasmáticos se utilizan agonistas b-adrenérgicos para relajar la musculatura bronquial.Ahora bien, imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de problemas:cardiovasculares y asmáticos. Si el galeno prescribe un bloqueador b-adrenérgicogeneral, el paciente mejorará de su padecimiento cardiovascular, pero, ¿quésucederá si presentara un cuadro de asma? Los receptores b de sus bronquiosestarían también bloqueados. Afortunadamente, hoy en día la situación no es tancomplicada. Me explicaré mejor: el receptor b del miocardio es b1-adrenérgico,mientras que el de los bronquios es b2 Dado que la industria farmacéutica ya halogrado sintetizar agentes selectivos para los diferentes subtipos, podemosadministrar al paciente un bloqueador b1-adrenérgico selectivo y dejar en paz sus b2para cualquier emergencia asmática.Decía entonces que hay tres familias o tipos básicos de receptores adrenérgicos,todos ellos pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales oacoplados a proteínas G. En general estos receptores se encuentran distribuidos enforma preferencial en los diferentes tejidos; por ejemplo: el corazón es rico enreceptores b1-adrenérgicos, mientras que la aorta contiene múltiples receptores a1-adrenérgicos. El conocimiento de que existen tantos receptores diferentes para estahormona y neurotransmisor es muy reciente, y aún se ignora la distribución por tipoy subtipo en cada tejido y su participación en las acciones de este mensajero. Porotro lado, una célula puede contener más de un tipo de receptores para la adrenalina.No hace muchos años, en 1981, demostramos que el adipocito humano contienereceptores adrenérgicos de las tres familias principales, es decir al, a2 y b-adrenérgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres subtipos: el b1,el b2 y el b3. Ahora sabemos que este hecho es bastante general y quefrecuentemente las células expresan vanos de los subtipos para una misma hormona.Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores están asociados a sistemasespecíficos de transducción. Mi maestro, John Fain, y yo fuimos los primeros enestablecer claramente este hecho. Como hemos visto, los diferentes receptores b-adrenérgicos están acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a través de Gscomo hemos visto. Los receptores a2-adrenérgicos se acoplan a la ciclasa en formainhibitoria a través de Gi, y los receptores a1 se acoplan al recambio defosfoinosítidos a través de Gq (ver la figura 16). Además de la existencia de losdiferentes subtipos, en los últimos años nos ha quedado claro que cada receptor noenciende un señalamiento lineal, sino una red, como discutimos cuando hablamos delas proteínas G. Así, es claro que estos receptores, además de modular la adenililciclasa y el recambio de fosfoinosítidos, tienen acciones sobre otros sistemas detransducción, como son algunos canales para sodio, calcio y potasio. Más aún, elacoplamiento de un receptor no sólo depende del receptor sino del repertorio deproteínas G y de efectores (canales iónicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cadacélula.
  • 37. B) INSULINAUna hormona que ha atraído el interés de miles de científicos y del público engeneral es la insulina. Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 6000 Daltones, y es producida y secretada por las células beta de los islotes deLangerhans del páncreas. Sin duda, gran parte del interés que se ha generado, sedebe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre yen el tratamiento de la diabetes mellitus.Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky habían demostrado que la extirpación delpáncreas produce, en animales de laboratorio, un padecimiento similar a la diabetesmellitus. Fueron unos investigadores canadienses del Hospital General de Toronto,Banting y su alumno Best, un joven estudiante de medicina, quienes lograron extraerel principio activo del páncreas y demostraron su utilidad terapéutica tanto en perrosdiabéticos como en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. Enesos trabajos participó McLeod, en ese momento jefe del Departamento, y con quienBanting tuvo innumerables conflictos. Recibió años después junto con Banting elpremio Nobel de Fisiología y Medicina; Banting, por su cuenta decidió compartir suparte del premio con Best.El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos fue LeonardThompson, un muchacho diabético de 14 años internado en el Hospital General deToronto. La diabetes de este muchacho se encontraba totalmente descompensada yBanting y Best decidieron emplear su extracto como un tratamiento experimental. Elresultado fue espectacular y abrió, sin duda, una de las grandes avenidas en lahistoria del tratamiento de las enfermedades endocrinas en general y de la diabetesen particular. Para 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y en 1960 Langerestableció su secuencia de aminoácidos. Este investigador obtuvo el premio Nobelde Química.Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Actualmente podemoscuantificar con precisión la cantidad de insulina que hay en la sangre y en losdiversos tejidos (metodología que está asociada a otro premio Nobel); ademásexisten muy diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de absorciónpara un mejor tratamiento de los pacientes. Dos avances notables merecen tambiénser mencionados; dado que el consumo de insulina (obtenida principalmenté delcerdo) es muy importante, se ha considerado que su disponibilidad podía llegar a serlimitante para el tratamiento del gran número de pacientes que la requieren. Paraevitar esto, en la década de los sesenta se desarrollaron los procesos de síntesisquímica completa. Estos procesos, aunque costosos, ofrecen una alternativa y se hanmejorado en los últimos años. Otra opción que ya ha resultado de utilidad práctica esla inserción de la información genética para la síntesis de la hormona en el ADN demicroorganismos. Estos microorganismos producen la hormona y es posiblecultivarlos en grandes fermentadores industriales. Esta alta tecnología de ingenieríagenética se emplea con éxito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que
  • 38. producen desde hace varios años insulina por estos medios, para uso en pacientes.La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa ensangre. De los años treinta a los setenta se descubrieron muchas de las principalesacciones de la insulina. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior delas células y su conversión a glucógeno; además aumenta la oxidación del azúcar.Favorece el proceso de síntesis de lípidos y disminuye tanto la movilización de grasade los depósitos, como su oxidación en el hígado; además, aumenta el transporte dealgunos aminoácidos en las células blanco. Estas acciones, y muchas otras descritashasta nuestros días, ocurren rápidamente, en cuestión de minutos. Además, hay claraevidencia de que la insulina ejerce acciones más tardías, las cuales toman de horas adías; dentro de estas últimas está el ser un factor de crecimiento celular.Pero, ¿cómo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los grandes avances quehan ocurrido en los últimos 15 años es el conocimiento de la estructura del receptorde la insulina. El trabajo pionero de Pedro Cuatrecasas aclaró varios aspectos. Esteinvestigador acopló la insulina a moléculas de gran tamaño que no podían entrar alas células; la insulina, así acoplada, aun podía ejercer sus efectos. Ello establecíaque el receptor se localizaba en la membrana plasmática. Por otro lado, intentópurificar el receptor, con relativo éxito. Las técnicas que se usaban en ese momentono le permitían lograr la absoluta reproducibilidad de los resultados. Su trabajo fuesujeto de múltiples criticas, justas e injustas. Hoy, más de 20 años después, muchosde sus hallazgos han sido totalmente comprobados y su labor pionera es reconocidapor los expertos.Hacia 1980 trabajé en Brown University con mi maestro John Fain. En loslaboratorios que estaban al final del corredor trabajaba Mike Czech, un joven ybrillante ex alumno de Fain que lideraba a un grupo de entusiastas y capacesposdoctorales. Paul Pilch, químico de corazón, había logrado entrecruzar la insulinaradiactiva con su receptor y, por medio de técnicas refinadas (electroforesis yradioautografía), había llegado a establecer el peso molecular del receptor. Pocodespués se incorporó al grupo Joan Massagué, joven catalán quien avanzóaudazmente en el estudio de las subunidades del receptor. Así, en unos cuantosaños este grupo logró establecer la estructura del receptor de la insulina. Unsueño que durante muchos años habían acariciado muchos investigadores. Valela pena mencionar que nadie en este mundo está aislado, y así otros grupos,incluyendo al de Cuatrecasas, hicieron importantes contribuciones para afinarel modelo actual que se presentó en la figura 10. El receptor de la insulina esuna proteína de peso molecular aproximado de 310 000 Daltones, está formadapor dos subunidades llamadas alfa con peso de 125 000 y dos beta con pesoaproximado de 90 000 Daltones. Estas subunidades están enlazadas por unionesdisulfuro. Parece existir solamente un gen para el receptor de la insulina, peropor procesamiento alternativo del ARN que lo codifica da origen a dos subtiposde receptores, A y B, para la hormona. Hay evidencia de que el receptor essintetizado como una sola proteína y posteriormente es dividido y procesado. Elprocesamiento de este precursor del receptor no sólo involucra el
  • 39. fraccionamiento en sus subunidades, sino que además participan otros procesoscomo la incorporación de azúcares; dicho procesamiento posiblemente ocurraen vesículas especializadas del aparato de Golgi.Las subunidades alfa contienen el sitio de fijación de la insulina. Hay evidencia deque podría existir más de un sitio para la hormona y de que quizá haya ciertainteracción de un sitio con el otro. Las subunidades beta han sido motivo deinteresantísimos hallazgos. Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tieneactividad de proteína cinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica elreceptor de la insulina fue donado y ha sido expresado en muchos sistemas, asícomo sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones, formación de quimeras, etc.)para avanzar en el mecanismo de su acción. El receptor se fosforila tanto por supropia actividad de tirosina cinasa (autofosforilación) como por otras cinasas(fosforilación heteróloga); el mecanismo general de acción de estos receptores conactividad de proteína cinasa ha sido descrito en el capítulo V. Indudablemente,mucho se ha avanzado; sin embargo, faltan muchos aspectos por aclarar.Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentración de glucosaen la sangre, lo cual se logra al aumentar el transporte de azúcar al interior de lascélulas; este efecto puede observarse fácilmente en células aisladas. Durante muchosaños se ha debatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de dichoefecto. Sabemos que el transporte de la glucosa se lleva a cabo por medio de untransportador específico, el cual se ha aislado, e incluso reconstituido, en membranasartificiales. La pregunta fundamental ha sido, ¿cómo aumenta la insulina eltransporte del azúcar? Se buscaron posibles activadores sin encontrarse ninguno. Nohace mucho tiempo, dos grupos, el de Cushman y el de Kono, encontraron un hechoque ha cambiado nuestra concepción del fenómeno. En pocas palabras, se descubrióque el número de transportadores en la membrana plasmática aumentaconsiderablemente bajo la acción de la insulina. La pregunta inmediata fue, ¿dedónde vienen? Y surgió que, al igual que con los receptores, los transportadores selocalizan no sólo en la membrana plasmática, sino también en vesículasintracelulares. Más experimentos confirmaron lo anterior y además aportaron lasiguiente observación: bajo la acción de la insulina los transportadores intracelularesde glucosa se incorporan a la membrana plasmática; por lo tanto, el número detransportadores disminuye en las vesículas intracelulares y aumenta en la membranaplasmática. Además, al terminar la acción de la insulina el proceso se revierte. Pero,¿cómo se relacionan la actividad de tirosina cinasa del receptor y la translocación detransportadores de glucosa? Ésta es una de las grandes lagunas que quedan aún ennuestro conocimiento.C) HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINAExiste un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biológica y enormeimportancia que funcionan como hormonas locales. Muchas de ellas son producidaspor el organismo en respuesta a cambios o agresiones localizadas; su función, desdeun punto de vista teleológico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio perdido;
  • 40. en este sentido son un remedio endógeno, esto es, del mismo organismo, para susmales. En 1916, sir Edward Schäfer acuñó el término "autacoide" para referirse a lashormonas en general. Sin embargo, la palabra autacoide describe en forma cortay con mucha mayor propiedad a las hormonas locales; es por ello que se utilizaprincipalmente en este último sentido. Como mencioné ya en un capítulo anterior,desde el punto de vista etimológico este término proviene del griego autos quesignifica propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, elsignificado etimológico se adapta claramente a la idea de la hormona local, la cuales un automedicamento para restablecer el equilibrio del organismo. Dentro de esteamplio grupo de sustancias he seleccionado a cuatro de ellas, relativamenteconocidas como hormonas locales y con gran importancia fisiológica. Ellas son:la histamina, la serotonina, la adenosina y las prostaglandinas.i) HistaminaEste autacoide, cuya fórmula presento en la figura 17, es el producto de ladescarboxilación (eliminación de C02) de un aminoácido: la histidina. Es muyinteresante recordar que este producto fue aislado y sintetizado como una curiosidadquímica mucho antes de conocer su función en el organismo. Existía la creencia queera sólo un producto de la acción de las bacterias. Para 1910 ya se sabía que seproducía en muchos tejidos, principalmente en el músculo liso de los vasossanguíneos; sin embargo, no fue sino hasta casi 20 años después, en 1927, que Best,Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgo estableció, sindudas, que la histamina es un constituyente natural de los tejidos. Es interesanteademás hacer notar que la palabra histamina proviene del griego histos que quieredecir tejido y de amina: la amina de los tejidos.La inmensa mayoría de quienes no se dedican a las ciencias biomédicas, cuandooyen hablar de antihistamínicos (bloqueadores o antagonistas de la acción de lahistamina), piensan exclusivamente en reacciones de tipo alérgico; lo cual no essorprendente, ya que durante muchos años casi toda la investigación y por ende elconocimiento estuvieron enfocados a este aspecto. Los antihistamínicos clásicos,que todos conocemos, bloquean sólo un tipo de los receptores para la histamina, losH1.
  • 41. FIGURA 17. Estructura de la histamina y representación esquemática de sumecanismo de acción.Ya en los años cincuenta había evidencia de que existía más de un tipo de receptorpara este autacoide, pero no fue sino hasta los setenta cuando se sintetizaroncompuestos con selectividad para el otro tipo de receptores, para la histamina, losH2. En estos desarrollos fue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien nosreferimos en líneas anteriores. Poco después de la síntesis de los antihistamínicosselectivos H2, éstos fueron incorporados al arsenal de medicamentos usados en lapráctica clínica. Desde hace unos dos o tres años se han publicado trabajos quesugieren la existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3.Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores. Como puedeapreciarse, el receptor H1 —el asociado a los fenómenos alérgicos— está acopladoal recambio de fosfoinosítidos y al calcio, mientras que el receptor H2 está acopladoen forma activadora a la adenilil ciclasa a través de Gs. En el caso del receptor H3aún se desconoce el sistema transductor al que se acopla. Mencionaré algunas de lasprincipales acciones de la histamina y el tipo de receptor involucrado. Se haobservado que la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos:1) dilatación, mediada a través de receptores H2, y 2) contracción, mediada porreceptores H1. El enrojecimiento y el edema localizado, observados en lasreacciones alérgicas se producen al activarse los receptores H1. Otro fenómenoalérgico que involucra a receptores histamínicos de este tipo es la bronco-constricción, asociada a cuadros de tipo asmático. El corazón tampoco escapa detener receptores para la histamina; en este órgano, la activación de receptores H1disminuye la conducción eléctrica, y en algunas especies hay receptores H2 queprovocan taquicardia. La histamina también modula la presión arterial:aparentemente la activación de los receptores H1 la eleva y la de los H2 ladisminuye. La histamina es un importante neurotransmisor en el sistema nerviosocentral; los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina, parecen tenermuy diversas funciones en el cerebro.
  • 42. Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secreción gástrica. Durantemuchos años se supo que la histamina aumentaba la secreción de ácido clorhídricoen el estómago. Sin embargo, el hecho de que ninguno de los antihistamínicosconocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para reducir la secrecióngástrica hacía dudar de la importancia fisiológica de dicho fenómeno y seconsideraba como una curiosidad con cierta utilidad diagnóstica. Con la síntesis deantihistamínicos H2 resultó claro que la histamina sí juega un papel fisiológico en laregulación de la secreción gástrica. Además, estos antagonistas H2 han resultado deenorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con úlcera gastroduodenal.ii) SerotoninaDurante muchos años se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero seencontraba una sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono vascular.En 1948 Rapport y sus colaboradores aislaron y cristalizaron este compuesto, al cualle dieron el nombre de serotonina (unión de las palabras suero y tono muscular).Este compuesto, sintetizado a partir del aminoácido triptofano (la serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), se encuentra localizado básicamente en tres lugares: enlas células cromafines del intestino, en algunas neuronas del sistema nervioso centraly en las plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de receptores para estecompuesto; por lo menos siete familias, y algunas con varios subtipos.Aparentemente los diferentes subtipos de la familia 5-HT1 están acoplados en formainhibitoria a la enzima adenilil ciclasa y a diversos canales iónicos, a través de Gi;mientras que los 5-HT2, están acoplados al recambio de fosfoinosítidos y al calcio.Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 se acoplanactivadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5-HT5 aún se desconoce sumecanismo de acoplamiento (figura 18). Como podrá observarse este es un grupo deenorme complejidad con muy diversos tipos de receptores. En este momento latipificación de los receptores que participan en cada una de las acciones de laserotonina es un campo de gran actividad.Como es de esperarse, con base en su distribución, la serotonina afecta elfuncionamiento intestinal. Este autacoide aumenta notablemente la motilidad delintestino delgado. Por otro lado, produce vasoconstricción y aumenta tanto la fuerzacomo la frecuencia del latido cardiaco. En la hipófisis la serotonina parece ser unimportante regulador de la secreción de algunas hormonas, como la del crecimiento,la prolactina y las gonadotróficas. Hay clara evidencia de que la serotonina es unneurotransmisor en el sistema nervioso central; se ha postulado que alteraciones enel metabolismo o en la acción de este compuesto pueden tener relevancia en algunosdesequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo infantil. Otro dato deimportancia es que algunos compuestos alucinógenos (como la psilocina y lapsilocibina, productos de los hongos alucinógenos y el LSD) interactúan fuertementecon receptores serotonínicos. Además este tipo de receptores parece tener una granimportancia en la modulación del estado de ánimo y por lo tanto asociado atrastornos depresivos. Ésta es un área de intensa actividad.
  • 43. FIGURA 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y representaciónesquemática de su mecanismo de acción.iii) ProstaglandinasEn 1930 dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que elútero se relajaba y contraía al exponerse el semen humano. Pocos años más tarde,Goldblat en Inglaterra y Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la próstatatenía actividad sobre el músculo liso. El material fue identificado por Euler como unlípido, quien lo bautizó con el nombre de "prostaglandina". Fue necesario un granavance técnico para aislar e identificar estos compuestos, lo cual no se logró sinohasta 1960. De esa época a la fecha el número de publicaciones que hablan de estoscompuestos y que describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente.Ahora sabemos que el ácido araquidónico (un ácido graso polinsaturado, presente enmuchos fosfolípidos de la membrana) es el precursor de un grupo de compuestosmuy activos biológicamente, entre los cuales se encuentran las prostaglandinas, losleucotrienos y los tromboxanos.Me centraré en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una de las drogasmás ampliamente usadas en el mundo, la aspirina, es un inhibidor de la síntesis deprostaglandinas. Como ustedes saben, la aspirina se utiliza como analgésico (quita eldolor), antipirético (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas accionesde la aspirina se deben a que bloquea la formación de prostaglandinas en elorganismo. En este momento hay evidencia de diversos tipos de receptores paraestos compuestos con acoplamientos a la adenilil ciclasa y al recambio defosfoinosítidos. Todos estos receptores parecen corresponder a la familia de los sietedominios transmembranales.Algunos de los efectos más prominentes de las prostaglandinas son los siguientes: 1)inhiben la agregación de las plaquetas al oponerse al efecto de los tromboxanos (laaspirina bloquea la síntesis de prostaglandinas pero también la de tromboxanos, y asíejerce su acción antitrombótica); 2) el músculo liso presenta varios tipos de
  • 44. respuestas: a) el músculo bronquial se relaja bajo la acción de las prostaglandinas,por lo que se han usado en el tratamiento de pacientes asmáticos, b) lasprostaglandinas aumentan la contracción del útero —por lo mismo, se han tratado deusar como abortivos—, y c) el músculo liso gastrointestinal varía en su respuestasegún la región anatómica; 3) otra acción importante es la disminución de lasecreción gástrica. Esta acción ha permitido tener la esperanza de diseñar análogosque puedan ser útiles en el tratamiento de la úlcera péptica; 4) en el sistema nerviosolas prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad eléctrica, según la región; 5)además, sabemos que son importantes en la regulación de la secreción de algunashormonas, y 6) desde el punto de vista metabólico su acción más importante esdisminuir la movilización de grasa de los depósitos.iv) AdenosinaEste compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda energética de lacélula; se libera en muchos tejidos cuando las células tienen una deficiencia en suaporte de oxígeno. Así, se ha visto que cuando hay falta de oxigenación en elcorazón se Iibera adenosina, la cual tiende a compensar el problema aumentando elriego coronario y disminuyendo el gasto energético.Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que inhibe laagregación plaquetaria, dilata los vasos sanguíneos principalmente de lascirculaciones coronaria (cardiaca) y cerebral, disminuye la liberación de algunosneurotransmisores de tipo excitador en el sistema nervioso central, disminuye lacontracción del músculo intestinal, disminuye la lipólisis en el tejido adiposo, eincluso actúa como protector de la función hepática. Esta diversidad de accionesnuevamente nos ilustra la importancia fisiológica que posiblemente tenga elcompuesto, pero también nos habla de las dificultades para cualquier aplicaciónterapéutica. Sin embargo, se han diseñado compuestos que alteran el transporte o elmetabolismo de la adenosina, los cuales sí se han usado ya con fines terapéuticos.Ésta es también un área activa y lo va a ser más en los próximos años.Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyenla familia de los receptores purinérgicos. Todos ellos parecen también formar partede la gran familia de los receptores con siete dominios transmembranales.Otro aspecto de interés, respecto a la adenosina, es su relación con las metilxantinas.Estas últimas son compuestos bloqueadores de la fosfodiesterasa, la cual rompe einactiva el AMP cíclico, y además son potentes antagonistas de las acciones de laadenosina. Las metilxantinas están consideradas entre las drogas de mayor consumopor los seres humanos en nuestros días. La cafeína, la teofilina y la teobromina sonalgunos de los integrantes principales de este grupo, y son constituyentes activos delcafé, el té y el chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingierecafé descafeinado, pero para compensar se consume una gran cantidad de cafeína enlos refrescos de cola. Es muy posible que el efecto estimulante de estas bebidas se
  • 45. deba al antagonismo de la acción de la adenosina que ejercen las metilxantinas.D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA IIEn esta sección trataré de revisar brevemente algo de lo que sabemos acerca de treshormonas de naturaleza peptídica, las cuales ejercen una profunda acción sobre elmetabolismo: el glucagon, la vasopresina y la angiotensina II. Comenzaré por elglucagon.i) GlucagonEsta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 3 500 Daltonesaproximadamente que se produce en las células alfa de los islotes de Langerhans delpáncreas y es una de las principales hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellasque aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulinatambién es producida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción opuesta. Estaspequeñas islas de células de secreción interna se encuentran dentro de la estructuradel páncreas rodeadas por las células productoras de los jugos digestivos y sufunción es regular la concentración de glucosa en la sangre. Son un sistema de ajustemuy fino de la glucemia; cuando el nivel de glucosa en sangre se eleva, aumenta lasecreción de insulina, la cual, como ya hemos descrito, favorece la entrada de esteazúcar a las células y su posterior metabolismo, disminuyendo en consecuencia suconcentración en la sangre. Por el contrario, cuando la glucemia baja, los islotessecretan glucagon, el cual se encarga de "indicar" al hígado que aumente suproducción de glucosa, y al tejido adiposo que libere ácidos grasos y glicerol comofuentes de energía y material para la síntesis hepática de más glucosa. Visto así, nospercatamos de que estos islotes son un regulador de la glucemia; podríamosllamarles un glucostato. Los islotes se pueden aislar e incubar por tiemporelativamente largo sin que se deterioren. Se ha pensado en transplantarlos apacientes diabéticos como una alternativa terapéutica y miles de estudios han sidorealizados con ellos.Pero volvamos al glucagon. Esta molécula fue descubierta por Murlin ycolaboradores en 1923, tan sólo dos años después del descubrimiento de la insulina.Sin embargo, su historia ha sido un poco gris; en compensación con la historia de lainsulina, su vecina de las células de al lado, que es brillante, espectacular,maravillosa, como las grandes avenidas: llena de luces. El descubrimiento delglucagon recibió poco reconocimiento; para ilustrar el escaso interés que generó diréque pasaron más de 30 años desde su descubrimiento hasta su purificación. Paratodo existe una razón. ¿A qué se debió el contraste de interés y avance entre insulinay glucagon? Una razón importante es la rápida aplicación terapéutica, la utilidad. Lainsulina podía emplearse para el tratamiento de uno de los grandes males de lahumanidad, la diabetes. El glucagon no tiene la misma suerte, su utilidad en lapráctica médica es limitada: sólo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia yrecientemente para algunos problemas cardiovasculares. Ni modo, una nació conestrella y la otra estrellada. Lo que ha dado popularidad al glucagon es el hecho de
  • 46. que su acción en algunas condiciones es adversa. Voy a explicarme. Por allá en elinicio de los setenta, al desarrollarse las técnicas de detección de hormonas en elsuero, se observó que en algunos diabéticos los niveles de insulina no estabandisminuidos como se suponía; estaban normales, pero los de glucagon estabanelevados. Así, el grupo de Unger propuso que el glucagon quizá era responsable enparte de los problemas del diabético. Hoy sabemos que la diabetes es unaenfermedad (o grupo de enfermedades) mucho más compleja de lo que pensábamos.Muchos factores contribuyen, y posiblemente el exceso en la secreción de glucagonsea uno de ellos.Para 1972 se había logrado la síntesis química del glucagon y con ello se empezarona sintetizar compuestos similares (análogos) al glucagon con dos ideasfundamentales: conocer qué partes de su estructura son importantes para suactividad y, por otro lado, sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las accionesde glucagon sobre el organismo y así poder, tal vez, aliviar algunos de los problemasdel diabético.Hasta el momento sólo se conoce un receptor para el glucagon, el cual está acopladoen forma activadora a la adenilil ciclasa y, en apariencia, en forma secundaria a lamovilización de calcio, probablemente a través del sistema fosfoinosítidos-calcio. Alactivar el glucagon a su receptor en el hígado, se produce un incremento rápido enlos niveles de AMP cíclico, el cual, a su vez, activa a la proteína cinasa A y mediantela cascada de fosforilaciones, que describí capítulos atrás, se activan la ruptura deglucógeno y otros procesos.ii) VasopresinaLa vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona vasopresora, esdecir, aumenta la contracción de los vasos y la tensión arterial. También recibe elnombre de hormona antidiurética, mismo que describe otra de sus accionesprincipales: disminuir la diuresis, es decir, la pérdida de líquidos por la orina.La vasopresina u hormona antidiurética es liberada por la hipófisis posterior (unaglándula neurosecretora localizada en la base del cerebro) cuando la ingestión delíquidos es poca y cuando disminuye el líquido extracelular. Esta hormona es unpéptido pequeño formado sólo por nueve aminoácidos. Su estructura fuedeterminada por DuVigneaud, quien además la sintetizó, por lo que se le otorgó elpremio Nobel poco después de su descubrimiento. Este investigador y su grupoestudiaron también la oxitocina, una hormona muy parecida a la anterior (sólocambia en dos aminoácidos), responsable de la contracción uterina durante el parto.Esta hormona antidiurética se utiliza para el diagnóstico de la diabetes insípida (noconfundir a esta enfermedad con la diabetes mellitus, la diabetes común que todosconocemos). Se utiliza también como medicamento para controlar el sangrado devárices esofágicas en los pacientes cirróticos.
  • 47. La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de receptores: los V1 y losV2. Los efectos presores se ejercen al activar a los receptores V1, de los que existendos subtipos (A y B) y los cuales están acoplados a recambio de fosfoinosítidos y amovilización de calcio. Los efectos antidiuréticos se ejercen mediante receptores V2que están acoplados en forma activatoria a la adenilil ciclasa a través de Gs.Actualmente contamos con análogos sintéticos de la vasopresina, los cuales sonselectivos hasta por 1 000 veces para algunos de los subtipos de receptores de dichahormona. No debe pensarse que la vasopresina no tiene efectos en otros órganos; seha observado que es un importante modulador del metabolismo hepático, además detener efectos sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas.iii) Angiotensina IIHace casi un siglo, en 1898, se descubrió que el extracto del riñón produce un fuerteefecto vasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina. Posteriormente sedescubrió que la renina no era vasopresora por sí misma, sino que era una enzimaque convertía a un producto inactivo del plasma, el angiotensinógeno, en uno activo,la angiotensina. La angiotensina es una hormona que descubrieron el doctor Braun-Menéndez y su grupo, en Argentina hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo dePage, hizo el mismo descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre alcompuesto generado en el plasma, el primero lo llamó "hipertensina" y el segundo"angiotonina". Fue necesario que pasaran casi 20 años, para que se pusieran deacuerdo los investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona, y en1957 se le dio el nombre híbrido de angiotensina.Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales sonproductos cada vez más pequeños; es decir, del angiotensinógeno se forma laangiotensina I, de ella la angiotensina II y de ésta a su vez la angiotensina III; la másactiva es la angiotensina II.La angiotensina II es el agente vasopresor más potente que se conoce hasta ahora;además es un importante regulador de la secreción de otra hormona por la corteza dela glándula suprarrenal: la aldosterona. En el corazón, la angiotensina II incrementael flujo de calcio y la fuerza de contracción del músculo. Otra acción importante deeste péptido es favorecer la secreción de la vasopresina. Durante los últimos años haresultado evidente que este compuesto es también capaz de alterar el metabolismohepático.Pero ¿cómo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores específicoslocalizados en la membrana plasmática de muchas células. Se han identificado dostipos de receptores para la angiotensina II. El AT1 de distribución periférica y el quemedia las acciones más conocidas del péptido. En algunas especies el gen quecodifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen a dosvariedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor está acoplado al recambio defosfoinosítidos a través de Gq y a la adenilil ciclasa en forma inhibidora por mediode Gi. Además parece estar asociado a otros sistemas de transducción, que le
  • 48. permiten actuar como un poderoso factor de crecimiento en muchas células.El receptor AT2 parece estar acoplado a través de proteínas G (aún no bienidentificadas) a una fosfatasa de proteínas para residuos de tirosina. Este parece serun nuevo sistema transductor que ahora se está estudiando con mucho interés. Porotro lado, el receptor AT2 parece expresarse en el sistema nervioso y especialmenteen ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar en ladiferenciación de este importante sistema. Nuevamente otro campo en el queveremos cambios en los próximos años.
  • 49. Ultima actualización: Thu 05th 2007f July 2007 by Dr. Ricardo Rozados Copyright © 2001 psicomag.com - Dr. Ricardo Rozados - All rights reserved. Design by RedNodo.com