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  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 1. Ciclo de multiplicación viral: etapas 1.1. Adsorción y unión del virión a la célula 1.2. Penetración y descapsidacion 1.3. Fase de síntesis: Replicación 1.4. Síntesis y ensamblaje de las cápsidas viricas 1.5. Maduración viral 1.6. Liberación y salida de la p g progenie 2. Consecuencias de la infección viral 3. 3 Virus onogénicos: la transformación celular 1
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Objetivos del tema: •Conocer el modo de multiplicación de la partícula viral •Saber los mecanismos tan dispares que consiguen el objetivo común: la multiplicación común: •Conocer las diferentes estrategias que confluyen en la multiplicación viral •Conocer las consecuencias de la infección •Conocer la transformación tumoral por virus 2
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 1. Ciclo de multiplicación viral p 3
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 1.1.Adsorción La d L adsorción d virus envueltos y d ió de i lt desnudos a l célula h d la él l hospedadora d d La adsorción es a través de las espículas de la envuelta y de la cápside 4
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 1.1. Adsorción: Receptores p La adsorción de un virus se realiza sobre un receptor específico de su célula hospedadora Virus Receptor Antireceptor Miembro de la superfamilia Poliovirus VP1 de inmunoglobulinas ICAM-1 Molécula de VP1, 2 y 3 . Forman un cañón Rhinovirus adhesión 1 sobre la capside viral LDL receptor Virus ECHO Integrina VLA-2 VP4 Influenzavirus Receptor de ácido siálico p Hemaglutinina g Retrovirus Molécula CD4 Glicoproteina gp120 Antígeno MHV Coronavirus carcinoembriótico Glicoproteína de envuelta Aminopeptidasa N 5
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 1.1. Adsorción: Receptores Moléculas celulares utilizadas como receptores virales 6
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Interacciones virus-receptor p Unión de poliovirus al receptor Influenza Virus 7
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular1.2. Penetración y descapsidación• La penetración en la célula ocurre muy rápidamente tras la adsorción del virus al receptor de la membrana celular.• A diferencia de la adsorción es un proceso dependiente de la energía metabólica.• Puede ocurrir por tres mecanismos diferentes: endocitosis, fusión de membranas y translocación (es rara) Translocación • Es un proceso relativamente raro entre los virus y no muy conocido. • Esta mediado por proteínas de cápside y receptores específicos de la membrana celular. 8
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Entrada por endocitosis • E el mecanismo mas común d entrada d virus a l célula Es l i ú de t d de i la él l • Resulta en vacuolas citoplasmáticas que contienen el virus, que finalmente los liberan al citoplasma 9
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Entrada por fusión de membranas • Solo para virus envueltos • Requiere de la presencia de proteína específica en la envuelta • Provoca la liberación directa de la nucleocapsida en el p citoplasma. • Puede ser dependiente o independiente del pH 10
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 11
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular1.3. Fase de síntesis y replicación Entrada a la célula y desnudamiento • La t t i d L estrategia de replicación li ió depende de la naturaleza del Replicación Transcripción material genético viral. Autoensamblaje de los nuevos viriones y salida al exterior 12
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Unión de la glicoporteina viral a g p 1 Capsida receptores específicos que promueve la entrada en la célula RNA Envuelta (con ( glicoproteinas) 2 Entrada de capside y genoma CELULA 3 El genoma funciona como molde para la síntesis de ARN complementario Genoma viral (RNA) por enzima viral Molde 5 Las cadenas de ARN funcionan mRNA también como ARNm que se Proteinas de traducen en proteinas de capside capside (en el citoplasma )y 4 Se sintetizan nuevas copias del glicoproteinas para la envuelta ER Glico- genoma viral utilizando cadenas Copia del viral (en el RE). proteinas de ARN complementarias como g genoma ((RNA) ) molde. molde 6 Las vesiculas transportan las glicoproteínas de envuelta a la membrana plasmática 8 Nuevos virus 7 Se ensamblan las proteinas de capside alrededor de moléculas del genoma 13
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Virus ADN bc Dos subgrupos: A) Replicación solo nuclear y dependiente de los factores celulares B) Replicación citoplasmática (Poxviridae). Estos virus poseen todos los factores de trascripción y replicación de sus genomas por lo que son independientes de la maquinaria celular 14
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Virus ADN mc • Replicación nuclear implica la formación de un intermediario de ADNbc que  sirve de molde para la síntesis del genoma de la progenie 15
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Virus ARN bc• Estos virus tienen genomas segmentados• Cada segmento se transcribe separadamente para producir mRNAs monocistronicos 16
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Virus ARN mc (+) 17
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Virus ARN mc (-) (- 18
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Virus ARN mc (+) con intermediario de ADN• Los genomas de Retrovirus son diploides pero no sirven directamente como mRNA sino como molde para l t RNA i ld la transcripción i i ió inversa a ADN ADN. 19
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Virus ADNbc con intermediario de ARN • Este grupo de virus también llevan a cabo reverso transcripción. • A diferencia de los retrovirus la RT ocurre en el interior de la partícula viral durante l maduración. d t la d ió • En la infección de la célula lo primero que ocurre es reparar las hendiduras del genoma y después la transcripción 20
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 1.5. 1 5 Síntesis y ensamblaje de las cápsides víricas• El ensamblaje implica la recolección de todos los componentes necesarios para la formación del virión maduro en un lugar particular de la célula célula.• Durante el ensamblaje se forma la estructura básica de la partícula viral.• El lugar de ensamblaje depende del sitio de replicación dentro de la célula y del mecanismo por el que el virus saldrá de la célula en la siguiente etapa:• En picornavirus , poxvirus y reovirus ocurre en el citoplasma• En adenovirus, poliomavirus y parvovirus ocurre en el núcleo• Como en las primeras etapas de replicación, no siempre es posible identificar y separar el ensamblaje y la maduración como fases distintas . 21
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Ensamblaje: Localización de proteínas Ensamblaje: Localización de  virales en la membrana plasmática proteínas virales en el núcleo 22
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Ensamblaje de retrovirus en membrana plasmática a partir de la poliproteína precursora 23
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 1.6. 1 6 Maduración • Es la etapa del ciclo de multiplicación en la que el virus se vuelve infeccioso. • Implica cambios estructurales en la partícula viral que puede resultar en roturas de las proteínas capsidicas desde productos proteicos maduros o cambios conformacionales de proteínas durante el ensamblaje. • Esto f E t frecuentemente conduce a cambios sustanciales en l capside que t t d bi t i l la id puede ser detectados por criterios como diferencias en la antigenicidad de las particular virales o la condensación de las nucleoproteinas con el genoma viral. viral • Suelen estar implicadas las proteasas virales aunque también pueden participar enzimas celulares en algunos casos. 24
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 1.7. Liberación y salida de la progenie • Para virus líti P i líticos ( (generalmente l l t los desnudos) la liberación es una etapa muy simple la célula infectada se lisa y se libera la progenie. • Los virus envueltos adquieren su q membrana lipídica cuando el virus brota hacia afuera de la célula a través de la membrana celular o de las vesículas intracelulares antes de su salida. Las proteínas de la envuelta se depositan durante este proceso cuando la partícula es expulsada y este proceso se denomina gemación 25
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Un virus maduro puede obtener su envoltura por p p gemación desde la célula infectada 26
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Consecuencias d l i C i de la interacción virus-célula ió i él l• Infección lítica p od cti a aguda: O productiva ag da Ocurre la proliferación viral y lisis celular. e l p olife ión i l li i el l El virus generalmente es eliminado por el sistema inmune Resfriado, herpes labial.• Infección crónica persistente: Inversa de la infección aguda. El virus debe persistir en el hospedador por un periodo significativo continua replicación viral con pocos o ningún síntoma Hepatitis C y B Los daños en los tejidos pueden ser inducidos por el virus o por la respuesta inmune a la infección p• Infección latente o recurrente (no hay replicación viral) Mayoría de los herpes El genoma viral puede o no estar integrado 27
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 28
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 3. La transformación celular por virus La transformación mediante un virus puede ser definida como: cambios en las funciones biológicas que resultan de una nueva regulación dada por genes virales y que confieren a la célula infectada ciertas propiedades características de una neoplasia. Estos cambios usualmente neoplasia resultan de la integración del genoma viral en la célula hospedadora hospedadora. 29
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 3. La transformación celular por virus Usualmente Virus Célula Transformación integración • Se expresan proteinas específicas virales: No virus maduros • Aparecen cambios en las propiedades de la célula hospedadora Ciclo de vida latente TRANSFORMACIÓN 30
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular 3. La transformación celular por virus • La transformación celular por virus es un proceso simple (un virus oncogénico transforma a una célula). • Todo o parte del genoma persiste en la célula transformada y usualmente (no siempre) integrado en la cromatina celular. • La transformación celular está acompañada de la continua expresión de un limitado grupo de genes virales o extraordinariamente por la infección productiva. • Los genomas virales encontrados en las células transformadas son frecuentemente defectivos y contienen sustanciales delecciones. • La transformación celular está mediada por proteínas codificadas por oncogenes. • Los virus transformantes pueden tener g p genomas ARN o ADN p pero todos tienen al menos un estado de ADN en su ciclo de multiplicación. Los únicos virus ARN que directamente son capaces de transformar células son los retrovirus. 31
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular ONCOGEN Un gen que codifica para una proteína que potencialmente puede transformar a una célula en célula maligna Un oncogen puede ser transmitido por un virus que se conoce por tanto como VIRUS ONCOGENICO v-onc v onc X c-onc c onc 32
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Proto-oncogen P t Gen celular que es homólogo a un gen similar que se encuentra en virus transformantes Este oncogen celular solo puede inducir transformación tras: •Mutación •Algún cambio en el genoma celular 33
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Vírus oncogénicos - DNA Vírus Ví Patología P t l í Cáncer Cá Papillomaviridae Verrugas, verrugas Cáncer cervical y uterino Papillomavirus (HPV) p ( ) genitales Polimoavirus Asociado al cáncer de próstata Herpesviridae Linfoma de Burkitt Vírus Epstein-Barr Mononucleosis infecciosa Carcinoma de nasofaringe (HHV4) Vírus del Sarcoma de Sarcoma de Kaposi Kaposi (HHV8) p ( ) Hepadnaviridae Hepatitis B Cáncer de hígado Vírus de la Hepatitis B ( (HBV)) Adenoviridae Infección respiratoria Adenocarcinomas (cáncer de Adenovírus aguda tejidos epiteliales glandulares) 34
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Virus tumorales ADN y cáncer humano Polioma Virus Papilloma Virus Identificados 51 tipos . Los Poliomas humanos (JC y mas comunes el tipo 6 y 11 BK). BK) El BK asociado con el cáncer de próstata Asociados con cánceres de cuello uterino y de pene (70% ) Adenovirus Muy oncogénicos en animales Herpesvirus •Virus de Epstein y Barr: produce el linfoma de Burkitt, cáncer nasofaríngeo, mononucleosis y transformación de linfocitos B. •Herpesvirus h H i humano ti 8 S tipo 8: Sarcoma d K de Kaposi i linfoma de Burkitt, Burkitt Sarcoma de Kaposi
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Virus tumorales ADN y cáncer humano Hepatitis B Virus DNA genoma RNA polimerasa II celular RNA Provirus Reverso transcriptasa viral DNA genoma Fuerte correlación entre el HBV y el carcinoma hepatocelular El cáncer hepático es el mas común a nivel mundial 36
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Vírus oncogénicos - RNA Ví é i Virus Cáncer Vírus linfotrópico de célula T  í li f ó i d él l Leucemia de células T de adultos i d él l d d l humana (HTLV‐1; HTLV‐2)  Linfomas Vírus de sarcoma de gatos,  Ví d d t Sarcomas (cáncer de tejidos  S ( á d t jid gallinas y roedores  conectivos)  Vírus da leucemia felina (FeLV)  Vírus da leucemia felina (FeLV) Leucemia felina Leucemia felina 37
  • Tema 31. Multiplicación de virus animales. La transformación celular Como surgieron los oncogenes de retrovirus 38