Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos  1. Conceptos generales  2. Bases bioquímicas de la resistencia a los     antim...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos   1. Conceptos generales   Resistencia intrínseca   i) la bacteria no tiene la ...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos    La Resistencia a los antimicrobianos  • Es un problema en continuo aumento  ...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos        La superbacteria resistente a los antibióticos        Staphylococcus aur...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos         La superbacteria resistente a los antibióticos    Staphylococcus aureus...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos     Mecanismos de resistencia a los antimicrobianos  1. Falta de acceso a la di...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos   2. Bases bioquímicas de la resistencia a los antimicrobianos • Estrategias bi...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos      2. Bases bioquímicas de la resistencia a los antimicrobianos  •  Estrategi...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos  2.1. Disminución de la disponibilidad intracelular...    Las bacterias pueden....
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos   2.2. Modificación química del antibiótico        Inactivación de los β-lactám...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos   2.2. Modificación química del antibiótico    Inactivación de los β-lactámicos...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos   2.2. Modificación química del antibiótico    Inactivación de los β-lactámicos...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos   2.2. Modificación química del antibiótico    Inactivación de los β-lactámicos...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos   2.2. Modificación química del antibiótico    Inactivación de Cloramfenicol (5...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos   2.2. Modificación química del antibiótico    Inactivación de Aminoglicósidos ...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos   2.2. Modificación química del antibiótico    Inactivación de Aminoglicósidos ...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos  2.3. Modificación química de la molécula diana  β-lactámicos (pared):  Cambios...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos  2.3. Modificación química de la molécula diana  Macrólidos (50S):    Eritromic...
Tema 43. Resistencia a los antimicrobianos  2.4.Establecimiento de una ruta metabólica alternativa   Es un tipo de resiste...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos3.        Bases genéticas de la resistencia a los antimicrobianos: transmisión  ...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos3.     Bases genéticas de la resistencia a los antimicrobianos: transmisión     ...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos3.       Bases genéticas de la resistencia a los antimicrobianos: transmisión   ...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos      Prevención de la aparición de resistencias a los                     antim...
Tema 40.3. Antibacterianos que interfierenTema 45. Resistencia a los antimicrobianos con la biosíntesis de la pared celula...
Tema 40.3. Antibacterianos que interfierenTema 45. Resistencia a los antimicrobianos con la biosíntesis de la pared celula...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos        Producción de enzimas inactivadoras       BETALACTAMASAS                ...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos    Resistencias a los ß-LACTAMICOS de bacterias Gram    negativas
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos    Resistencias a los ß-LACTAMICOS de bacterias Gram    positivas
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos      Resistencias a las Quinolonas:  • Modificación del  enzima diana  • Menor ...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos        Mecanismos de resistencias a las tetraciclinas                          ...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos                  Resistencia a los aminoglucósidos       Mecanismos de Resisten...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos            Mecanismo de actividad de los macrólidos    Se una a la subunidad 50...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos    Resistencias a los macrólidos                         MACRÓLIDOS        Falt...
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos                          Resistencias a los macrólidos
Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos              Mecanismos de Resistencias a los macrólidos        La metilación d...
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Tema 43

1,792

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
1,792
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
31
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Tema 43

  1. 1. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 1. Conceptos generales 2. Bases bioquímicas de la resistencia a los antimicrobianos • Disminución de la disponibilidad intracelular: o Impermeabilidad del antimicrobiano o Aumento del eflujo o salida del antimicrobiano • Modificación de la diana • Inactivación del antimicrobiano • Establecimiento de una ruta metabólica alternativa 3. Bases genéticas de la resistencia a los antimicrobianos: transmisión de los genes • Mutaciones • Adquisición de genes exógenos
  2. 2. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 1. Conceptos generales Resistencia intrínseca i) la bacteria no tiene la molécula/reacción enzimática que es el blanco del antibiótico. ii) el antibiótico no puede ingresar al interior de la bacteria. iii) Ej. todas las bacterias gram negativas son resistentes a Vancomicina Resistencia adquirida i) se debe a la adquisición de genes que codifican para resistencia. ii) o a la mutación de algunos genes (generalmente genes de las proteínas dianas). CONDUCEN AL FRACASO TERAPÉUTICO
  3. 3. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos La Resistencia a los antimicrobianos • Es un problema en continuo aumento • Puede transmitirse entre poblaciones diferentes de bacterias • Un tipo de mecanismo de resistencia no es exclusivo de una sola clase de antimicrobiano • Dos bacterias distintas pueden usar distintos mecanismos de resistencia al mismo agente • Los mutantes resistentes aparecen espontáneamente pero son seleccionados posteriormente en presencia del antimicrobiano
  4. 4. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos La superbacteria resistente a los antibióticos Staphylococcus aureus que ha adquirido nueva resistencias: S. aureus resistente a la meticilina (MSRA) que desarrolla resistencia a la vancomicina. Fecha de aparición año 2002 S. aureus (MSRA)
  5. 5. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos La superbacteria resistente a los antibióticos Staphylococcus aureus que ha adquirido nueva resistencias: S. aureus resistente a la meticilina (MSRA) que desarrolla resistencia a la vancomicina. Esta nueva cepa resistente a la vancomicina también se muestra resistente a muchos otros antibióticos Cepa aislada de úlcera de pie de un paciente diabético Se aislaron de este paciente enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) Estos organismos resistentes son un serio problema para la salud humana Tratamiento con: Linezolid, Quinupristin/ Dalfopristin , Mupirocina y otros nuevos fármacos antimicrobianos
  6. 6. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Mecanismos de resistencia a los antimicrobianos 1. Falta de acceso a la diana microbiana Por reducción de la permeabilidad (porinas) Mecanismos de salida o eflujo (bombas de resistencia múltiples) 2. Inactivación del antimicrobiano Ej. β-lactamasas: producidas por muchos G+ y G– . Los genes para las β-lactamasas a menudo son plasmídicos y por tanto fácilmente transmisibles a otras bacterias 3. Modificación de la diana Por mutaciones específicas en genes que codifican las proteinas dianas pueden provocar resistencias sin pérdida de la función 4. Uso de rutas alternativas de síntesis de las dianas
  7. 7. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2. Bases bioquímicas de la resistencia a los antimicrobianos • Estrategias bioquímicas para alcanzar la resistencia Disminución de la permeabilidad Inactivación Eflujo X Modificación de la diana Establecimiento de una ruta metabólica alternativa 7
  8. 8. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2. Bases bioquímicas de la resistencia a los antimicrobianos • Estrategias bioquímicas para alcanzar la resistencia 2.1.Disminución de la permeabilidad 2.2. Modificación química del fármaco 2.3. Modificación de la diana 2.4.Desarrollo de ruta alternativa para aumentar la síntesis de las dianas 8
  9. 9. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2.1. Disminución de la disponibilidad intracelular... Las bacterias pueden... i.) Disminuir la captación por cambios en la permeabilidad. Ej. Modificaciones en las porinas ii.) Mediante un mecanismo de transporte activo, expulsar al antibiótico. Ej. Tetraciclina...bombas de eflujo inducibles...dependientes de energía. Presentes en Gram (+) proteína de transmembrana y Gram (-) translocasas de MC y porinas… Bombas de eflujo son inespecíficas Antiportes/farmaco/proton
  10. 10. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2.2. Modificación química del antibiótico Inactivación de los β-lactámicos por β-lactamasas O R C NH S CH3 N CH3 O COOH Activa O R C NH S CH3 O C N CH3 H COOH Inactiva
  11. 11. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2.2. Modificación química del antibiótico Inactivación de los β-lactámicos por β-lactamasas β-lactamasas i.) Existe un gran número de enzimas diferentes… ii.) Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica… iii.) Pueden estar codificadas en plasmidos o en el cromosoma (clase C)… Gram (–) Gram (+) Periplasmáticas Extracelulares Constitutivas Inducibles Penicilinas = Cefalosporinas Más activas contra Penicilinas que Cefalosporinas
  12. 12. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2.2. Modificación química del antibiótico Inactivación de los β-lactámicos por β-lactamasas
  13. 13. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2.2. Modificación química del antibiótico Inactivación de los β-lactámicos por β-lactamasas Ampicilina Inhibidores (competitivos) de β-lactamasas Ac. Clavulánico Sulbactam
  14. 14. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2.2. Modificación química del antibiótico Inactivación de Cloramfenicol (50S) NH CO CHCl2 Cloranfenicol Acetil O2N CH CH CH2 Transferasa (CAT) OH OH AcCoA NH CO CHCl2 Cloranfenicol Acetilado no se une al O2N CH CH CH2 ribosoma... OH O CO CH3 AcCoA NH CO CHCl2 Existen muchas CAT distintas, O2N CH CH CH2 probablemente de origen O O CO CH3 independiente… CO CH3
  15. 15. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2.2. Modificación química del antibiótico Inactivación de Aminoglicósidos (30S) Hay 3 tipos de enzimas Ac modificacdoras de AG... NH2 NH2 CH2NH2 N-acetil transferasas (AcCoA) OH O O O-adeniltransferasas (ATP) O-fosfotransferasa (ATP) CH2OH O OH OH O OH Ac: acetilación NH2 OH P P: fosforilación Ade Ade: adenilación OH
  16. 16. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2.2. Modificación química del antibiótico Inactivación de Aminoglicósidos (30S) La modificación química generalmente limita el ingreso del antibiótico. Están en el periplasma en bacterias Gram (-)… La presencia de los grupos OH o NH2 hacen que un determinado aminoglicósido sea susceptible o no a modificación por estas enzimas… Las enzimas modificadoras están codificadas en plasmidios, transposones o integrones…
  17. 17. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2.3. Modificación química de la molécula diana β-lactámicos (pared): Cambios (mutaciones) en las PBP (Penicillin Binding Proteins)… disminuye la afinidad. Más común en Gram +. NO β-lactámicos (pared): Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-D- hidroxibutirato en la síntesis de PG…. Este cambio es reconocido por las enzimas de síntesis de PG...pero no por la Vancomicina… Ampicilina Vancomicina
  18. 18. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos 2.3. Modificación química de la molécula diana Macrólidos (50S): Eritromicina: una rRNAmetilasa introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma...no hay unión. Rifampicina (síntesis de RNA): Mutación puntual en la subunidad β de la RNA polimerasa… Quinolonas (síntesis de DNA, quimioterápicos): Mutación puntual en la subunidad α de la DNA girasa… Eritromicina Ac. Nalidíxico
  19. 19. Tema 43. Resistencia a los antimicrobianos 2.4.Establecimiento de una ruta metabólica alternativa Es un tipo de resistencia mediada por cambios en la molécula diana. En este caso cambian varias enzimas de la ruta metabólica haciendo que el antibiótico no pueda actuar. Ej.: Sulfas y Trimetoprim
  20. 20. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos3. Bases genéticas de la resistencia a los antimicrobianos: transmisión de los genes Origen y transmisión de la resistencia a los antimicrobianos • Los genes de resistencia a los antimicroianos pueden encontrarse en: – Cromosomas – Plasmidos – Transposones. Compuestos y conjugativos – Integrones y casetes génicos • Cuando los genes se encuentran en elementos móviles pueden libremente intercambiarse entre bacterias
  21. 21. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos3. Bases genéticas de la resistencia a los antimicrobianos: transmisión de los genes • Genes cromosómicos – La resistencia proviene de mutaciones espontáneas que originan un cambio en la diana • Plásmidos: Plasmidos R – Son los plásmidos de resistencia – Pueden transferirse a otras células por conjugación, transducción y transformación – Pueden llevar múltiples genes de resistencia
  22. 22. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos3. Bases genéticas de la resistencia a los antimicrobianos: transmisión de los genes • Transposones complejos – Contienen genes de resistencia algunos contienen múltiples genes • Pueden moverse rápidamente entre plásmidos y transmitirse entre la población bacteriana • Integrones: ─ Grupos de genes de resistencia bajo el control de un solo promotor ─ Son responsables de la diseminación rápida de la resistencia entre bacterias Gram negativas • Casetes génicos – Conjunto de genes de resistencia – Pueden existir como elementos separados – Pueden ser parte de transposones, integrones o cromosomas
  23. 23. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Prevención de la aparición de resistencias a los antimicrobianos • Prescripción de altas dosis • Prescripción de terapia combinada • Prescripción de fármacos antimicrobianos (amplio espectro) solo cuando sea necesario • Soluciones futuras: – Continuo desarrollo de nuevos fármacos – Uso de bacteriofagos
  24. 24. Tema 40.3. Antibacterianos que interfierenTema 45. Resistencia a los antimicrobianos con la biosíntesis de la pared celular Resistencias a los ß-LACTAMICOS RESISTENCIA NATURAL Algunas bacterias Gram negativas Bacterias carentes de pared celular: micoplasmas Patógenos intracelulares: riquettsias y clamidias RESISTENCIA ADQUIRIDA Alteraciones de la permeabilidad Modificación de las dianas Producción de enzimas
  25. 25. Tema 40.3. Antibacterianos que interfierenTema 45. Resistencia a los antimicrobianos con la biosíntesis de la pared celular Resistencias a los ß-LACTAMICOS Alteraciones de la permeabilidad Mutación de ADN Porinas mutantes Cambio permeabilidad membrana Modificación de las dianas Transpeptidasas Cambios en las PBPs (en cocos Gram positivos) Sitio de actuación ß-lactámicos PBPs: proteínas de unión a penicilinas
  26. 26. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Producción de enzimas inactivadoras BETALACTAMASAS H2 O O H H S CH3 + H2 β-lactamas H H C C N C CH S CH3 C C N C CH C O C HN C N CH C CH3 (penicilinasa) OH CH CH3 O COOH COOH Rompen anillo β-lactámico Acido benzil peniciloico (enlace amídico) NO pueden unirse a PBPs
  27. 27. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Resistencias a los ß-LACTAMICOS de bacterias Gram negativas
  28. 28. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Resistencias a los ß-LACTAMICOS de bacterias Gram positivas
  29. 29. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Resistencias a las Quinolonas: • Modificación del enzima diana • Menor producción de la porina OmpF(membrana externa) • Expulsión activa del fármaco
  30. 30. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Mecanismos de resistencias a las tetraciclinas Tetraciclinas Impermeabilidad Inactivación enzimática Expulsión activa X Protección del ribosoma
  31. 31. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Resistencia a los aminoglucósidos Mecanismos de Resistencias: Defectos en el transporte del aminoglucósido: natural o adquirida Alteraciones en los sitios de unión Modificación enzimática del aminoglucósido (plasmídicos) •Acetil transferasas •Adenil transferasas •Fosfotransferasas Aminoglucósidos
  32. 32. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Mecanismo de actividad de los macrólidos Se una a la subunidad 50S e inhiben la síntesis de las proteinas Bloquean la enzima que cataliza la transferencia de nuevos aminoacildo a la cadena. Previenen la elongación •Disminución permeabilidad (enterobacterias) •Expulsión activa al exterior (14 y 15 átomos) •Modificación ribosoma bacteriano (gram positivos) •Hidrólisis anillo lactónico por esterasas, fosforilasas
  33. 33. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Resistencias a los macrólidos MACRÓLIDOS Falta de permebilidad a los macrólidos parece que es la razón de la resistencia de bacterias gram negativas a estos agentes. En algunas cepas bacterianas es un sistema de salida del fármaco el responsible de la resistencia a los macrólidos.
  34. 34. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Resistencias a los macrólidos
  35. 35. Tema 45. Resistencia a los antimicrobianos Mecanismos de Resistencias a los macrólidos La metilación de bases del ARN ribosomial conduce a una baja afinidad por los macrólidos. Los mutantes en ARNr tienen también baja capacidad de síntesis de proteinas. Los microorganismos productores de macrólidos utilizan este camino para proteger sus ARNr frente a los antibióticos sintetizados Hipótesis: puede que los microorganismos productores de macrólidos sean las fuentes de factores R que causan la resistencia a los antibioticos .
  1. ¿Le ha llamado la atención una diapositiva en particular?

    Recortar diapositivas es una manera útil de recopilar información importante para consultarla más tarde.

×