The Networked Patient Group: How technology changes the face of patient advocacy
Wandel der Therapie bei der CML (Prof. Andreas Hochhaus)
1. Klinik für Innere Medizin II
Hämatologie/Onkologie
Wandel der Therapie bei der CML
Andreas Hochhaus
München I 17. und 18.10.2015
2. Fragen
• Beste Erstlinientherapie?
• Art, Prophylaxe und Therapie von Nebenwirkungen
• Verlaufsmonitoring: Häufigkeit, Labor
• Therapieziele, Familien- und Lebensplanung
• Umsetzen auf alternativen Inhibitor?
• Langfristiges Risiko
• Absetzstrategien
• Organisation der Betreuung
3. Klinischer Krankheitsverlauf der CML in drei Phasen
Blastenkrise
(BC)
Akzelerierte
Phase (AP)
Chronische
Phase (CP)
Mehrheit der mit
CML-CP
diagnostizierten
Patienten
1%-14% Blasten
(PB oder KM)
Keine Symptome
oder wenige, milde
Symptome
15%-29% Blasten
(PB oder KM)
Multiple
zytogenetische
Anomalien
Dauert Monate
≥ 30% Blasten
(PB oder KM)
Blasten bilden Tumoren
außerhalb des
Knochenmarks
Rascher tödlicher
Verlauf
Progression, Erkrankungsdauer
4. Etwa 50% asymptomatisch;
meist Zufallsbefund; ≥ 85%
in der chronischen Phase
Wenn Symptome vorliegen,
dann sind sie unspezifisch:
- Müdigkeit
- Gewichtsverlust / Appetitlosigkeit
- Völlegefühl
Häufiges Krankheitszeichen:
tastbare Splenomegalie
Symptome und Befunde zum
Zeitpunkt der Diagnose (n = 622), %
Leukozytose 98
Splenomegalie 72
LDH ↑ 71
Anämie 62
Leistungsabfall 61
Thrombozytose 48
Thrombopenie 9
Abdominalbeschwerden 30
Myelofibrose 28
Gewichtsverlust 21
Fieber 6
Hehlmann et al., Blood 84 (1994)
Klinik und Diagnose der CML
5. Altersverteilung CML-Patienten
NCI – SEER 2000 - 2004
www.seer.cancer.gov
Age < 20 2.6
Age 20 - 34 7.3
Age 35 - 44 10.1
Age 45 - 54 12.9
Age 55 - 64 13.8
Age 65 - 74 19.5
Age 75 - 84 23.9
Age > 85 9.9
53,3%
6. „Buntes Blutbild“ bei CML in der chronischen Phase
Erhöhte Zahl von Leukozyten im Blut
• = Leukozytose, meist > 30.000/µl
Myeloische Vorstufen im peripheren Blut:
Linksverschiebung
Thrombozytose
Splenomegalie
Hyperzelluläres Knochenmark
Fehlen der Kriterien für das Vorliegen
anderer myeloproliferativer Erkrankungen
Nachweis des Philadelphia-Chromosoms
(charakteristisch)
Klinik und Diagnose der CML
Translokation von Genabschnitten der
Chromosomen 9 und 22
Kodiert für abnormale Tyrosinkinase
BCR-ABL
7. Die chronische myeloische Leukämie (CML):
Der lange Weg einer onkologischen Modellerkrankung
Seite 7
Wissenschaftliche
Grundlagen
1845:
Erste Beschreibung der CML
(Virchow)
1960:
Identifizierung Philadelphia-
Chromosom (Ph)
(Nowell und Hungerford)
1973:
Identifizierung von t(9;22)
(Rowley)
1983:
Zusammenhang Bcr-Abl
Tyrosinkinase und
Philadelphia-Translokation
1986:
Charakterisierung von Bcr-Abl
Medikamentenentwicklung
1996:
Entwicklung des ersten spezifischen
Bcr-Abl TKI (Imatinib)
2001:
Zulassung von Imatinib als ersten
TKI in der 2. Linienbehandlung
der CML
2003:
Ergebnisse IRIS-Studie und
Zulassung von Imatinib (1L)
2006:
Zulassung 2. Generation-TKIs
Dasatinib und Nilotinib (2L)
2011:
Zulassung von Nilotinib und
Dasatinib (1L)
NEU: Therapiefreiheit
2011:
STIM-Absetzstudie (Mahon)
2011:
EUROSKI
2012:
Beginn ENESTfreedom,
ENESTPath, ENESTop
15. Y = Tyrosin
P = Phosphat
BCR-ABL
ATP
Substrat
Imatinib
BCR-ABL
Substrat
P
P
P
P O
Imatinib = STI571 = Glivec
2-Phenylaminopyrimidin
Wirkungsmechanismus des
Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib
16. Effects of a selective inihibitor of
the Abl tyrosine kinase on the
growth of Bcr-Abl positive cells.
Druker BJ et al.
Nat Med. 1996 May;2(5):561-6.
17. Vorhersage der Prognose
Sokal EURO EUTOS EUTOS Überleben
„Hasford“ „Pfirrmann“
1984 1998 2011 2015
Parameter Alter Alter Alter
Milz Milz Milz Milz
Blasten Blasten Blasten
Thrombos Thrombos Thrombos
Eosinophile
Basophile Basophile
Therapie Chemotherapie IFN Imatinib Imatinib
Endpunkt Überleben Überleben CCyR Überleben
(CML-abh. Tod)
19. Beste Erstlinientherapie der CML ?
Parameter? Tiefe der Remission?
Geschwindigkeit der Remission?
Häufigkeit der Remission?
Häufigkeit der Resistenz / von
Mutationsn
Überleben?
Verträglichkeit?
Langzeit-Effekte?
Verfügbarkeit?
21. CML-Therapeutika im Vergleich
Einfluss von Nahrung auf die absolute Bioverfügbarkeit
INN Dosierung
(f)
Nahrungszufuhr und
Medikamenteneinnahme
Hintergrund
Dasatinib
SPRYCEL
1 x 100 mg
(14-34%)
Unabhängig von den
Mahlzeiten
Kein PK Einfluss
Imatinib
GLIVEC
1 x 400 mg
(98%)
Vorzugsweise zu den
Mahlzeiten
Verträglichkeit,
kein PK Einfluss
Nilotinib
TASIGNA
2 x 400 mg
(~30%)
Nüchtern
(1 h a.c. bzw. 2 h p.c.)
AUC-Anstieg 82%
mit starker
fetthaltiger Nahrung
(Δ QT!)
Bosutinib
BOSULIF
1 x 500 mg
(n.a.)
Vorzugsweise zu den
Mahlzeiten
Geringere Absorption
durch
Nüchterneinnahme
Ponatinib
ICLUSIG
1 x 45 mg
(n.a.)
Unabhängig von den
Mahlzeiten
Kein PK Einfluss
Modif. Nach Lipp et al. Tu Diagn und Therapie 2013, 34; www.ema.europa.eu
23. (TKI + Interferon trial initiated by the GERman CML Study Group)
R
Nilotinib 2x300mg/d
PEG-IFNa2b
30-50mg/W.
Nilotinib weiter
PEG-IFNa2b 50mg/W.
Nilotinib 2x300mg/d ---
---
Bestätigte MMR
nach ≥18 Monaten
MR4 über ≥12 Monate
Therapie ≥36 Monate Absetzen der Therapie
Optimierte Induktion,
deeskalierte Erhaltung,
Absetzen (Heilung?)
CML-Studie V
24. Response
Landmarks
ENESTnd DASISION
Imatinib Nilotinib Gain Imatinib Dasatinib Gain
Complete Cytogenetic
Response @12mo
65% 80% +15% 73% 85% +12%
Major Molecular
Response @12mo
27% 55% +28% 28% 46% +18%
Major Molecular
Response @60mo
60% 77% +17% 64% 76% +12%
Complete Molecular
Response @60mo
31% 54% +23% 33% 42% +9%
Overall Survival
@60mo
91.7% 93.7% +2% 90% 91% +1%
Nilotinib und Dasatinib vs Imatinib in der Erstlinie:
Ansprechen deutlich verbessert, Überleben gleich…
Saglio et al, NEJM 2010; Kantarjian et al, NEJM 2010; Kantarjian et al, LancetOnc 2011;
Kantarjian et al, Blood 2012; Larson et al, ASCO 2013; Hochhaus et al, EHA 2013.
25. Relative Toxizität der BCR-ABL-Inhibitoren
% schwere NW
Imatinib
(Druker et al.
2006)
Nilotinib
(Nicolini et al.
2009;
Dasatinib
(Shah et al.,
2008)
Bosutinib
(Cortes et al.,
2010)
Myelosuppression ++ + +++ +
Flüssigkeitsretention ++ - +++ -
Diarrhoe + + + +++
Glukose/Cholesterol
Gefäßverschlüsse
-
-
++
++
-
-
-
-
Druker et al. N Engl J Med. 2006
Nicolini et al. Haematologica (EHA Meeting Abstracts) 2009; 94(s2): Abstract 0630
Shah et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008; 112: 3225.
Cortes et al. JCO. 2010; ASCO Ann. Meeting Proc. 28, 15S: 6502
26. p=0.0011
Survivalprobability
Years after diagnosis
<0.1% IS by 12 months, n=341, 5-year OS: 97%
0.1%-1% IS by 12 months, n=240, 5-year OS: 96%
>1% IS by 12 months, n=267, 5-year OS: 88%
Hehlmann et al., J Clin Oncol 2011
Gesamtüberleben nach BCR-ABLIS
nach 12 Monaten: <0,1% vs. 0,1-1% vs. >1%
28. Imatinib: Das Progressionsrisiko ist in den
ersten 3 Jahren am höchsten
Jahr
Ereignis
Verlust von CHR,
Verlust MCyR,
AP/BP,
Tod während Behandlung
AP/BP
3,3
7,5
4,8
1,7
0,8
0,3
1,4 1,3
1,5
2,8
1,8
0,9
0,5
0 0
0,4
0
1
2
3
4
5
6
7
8
1 2 3 4 5 6 7 8
Deininger M et al., Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 1126
%mitEreignis
29. Nilotinib vs. Imatinib: Progression zu AP/BC
Nilotinib
300 mg BID
(n = 282)
Nilotinib
400 mg BID
(n = 281)
Imatinib
400 mg QD
(n = 283)
Neue Ereignisse,
die seit dem
5-Jahres-Cut-off
berichtet wurden
On Core Treatment On Study
P = 0,0059b
P = 0,0185b P = 0,0030b
P = 0,0661b
4,2 %1,1 %0,7 % 7,4 %3,9 % 2,1 %
PatientenmitProgressionzuAP/BP,na
a Definiert als Progression zu AP/BC oder Tod durch fortgeschrittene CML. b P-Werte sind nominal.
Larson RA, et al. Blood. 2014:[abstract 4541].
ENESTnd 6-Jahres-Update
30. Gesamtüberleben nach 5 Jahren:
EMR (Early Molecular Response) als wichtiger Parameter
Bei Patienten mit fehlender EMR (BCR-ABL-Level > 10% nach 3 Monaten) zeigt sich ein
signifikant schlechteres 5-Jahres-Gesamtüberleben
Die Raten einer fehlenden EMR sind unter Nilotinib 600 mg/d gegenüber Imatinib niedriger
5-Jahres-Update der
ENESTnd-Landmark-Analyse
Stichtag der Daten: 22. Mai 2013.
Hughes TP, et al. Blood. 2014 Feb 27;123(9):1353-60.
Nilotinib 600 mg/d Imatinib 400 mg/d
OS nach 5 Jahrena
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6
AmLebenbefindlichePatienten,in
%
Zeit seit der Randomisierung, in Kalenderjahren
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6
Zeit seit der Randomisierung, in Kalenderjahren
OS nach 5 Jahrena
AmLebenbefindlichePatienten,in%
Keine EMR:
9% der Ptn
Keine EMR:
33% der Ptn
BCR-ABL-Level
≤ 1%
> 1% bis ≤ 10%
> 10%
Zensierte
Beobachtungen
Ptn Erg Zen
145 6 139
89 2 87
24 5 19
nach 3 Monaten (EMR):
BCR-ABL-Level
≤ 1%
> 1% bis ≤ 10%
> 10%
Zensierte
Beobachtungen
Ptn Erg Zen
43 2 41
133 1 132
88 16 72
nach 3 Monaten (EMR):
p =
0,487195,7%
97,6%
p =
0,000781,9%
p < 0,0001
p = 0,0873
99,2%
95,3%
79,5%
OS, overall survival (Gesamtüberleben)
31. Kumulative Inzidenz einer MR4.5:
Signifikante Überlegenheit von Nilotinib versus Imatinib
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
20
40
60
80
100
Monate seit der Randomisierung
PatientenmiteinerMR4.5,%
Nilotinib 300 mg BID (n = 282)
Nilotinib 400 mg BID (n = 281)
Imatinib 400 mg QD (n = 283)
10
30
50
70
90
66 72 78
11 %; P < 0,0001a
7 %; P < 0,0001a
1 %
Δ 6 % bis 10 %
Nach 1 Jahr
56 %; P < 0,0001a
55 %; P < 0,0001a
33 %
Δ 22% bis 23 %
Nach 6 Jahren
31 %
Nach 5 Jahren
54 %; P < 0,0001a
52 %; P < 0,0001a
Δ 21 %
bis 23 %
ENESTnd 6-Jahres-Update
a P-Werte sind nominal.
Larson RA, et al. Blood. 2014:[abstract 4541].
32. ENEST1st – Studiendesign (2010-2012)
Einschlusskriterien
Erwachsene mit neu
diagnostizierter CML-CP
≤ 3 Mo Imatinib und/oder
≤ 6 Mo Hydroxyurea-
Vortherapie erlaubt
Ph+ or Ph- BCR-ABL1+
CML-CP
Primärer Endpunkt:
MR4 nach (“at”) 18 Monatena
Nilotinib 300 mg BID
N = 1089
Nilotinib
300 mg BID
18 Monate 6 Monate
E
i
n
s
c
h
l
u
s
s
Die finale ENEST1st-Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten 24 Monate
Behandlung beendet haben oder frühzeitig ausgeschieden sind
BID, zweimal täglich; cDNA, complementary DNA; IS, International Scale; Ph, Philadelphia-Chromosom; CP, chronische Phase; CML,
chronische myeloische Leukämie; Mo, Monat
a MR4 ist definiert als nachweisbares BCR-ABL1IS ≤ 0.01% oder nicht nachweisbares BCR-ABL1 in cDNA mit ≥ 10,000 ABL1
Transkripten.
Hochhaus A, et al. Haematologica. 2015;100:[abstract S486]..
ENEST1st
finale 2-Jahres-Daten
33. ENESTnd und ENEST1st:
Wichtige Parameter im Vergleich
ENESTnd (Nilotinib
300 mg BID arm)1-3
ENEST1st4 Vergleich
Rekrutierungszeitraum 2007-2008 2010-2012
3-4 J.
später
Durchschnittsalter, Jahre 47 53 6 J. älter
Niedriger + mittlerer Sokal-Risikoscore, % 72 72 =
PCR-Laboratorien MolecularMD 14 EUTOS labs dezentral
Ansprechraten nach 24 Mo, %a Molekulare
Population
Landmarken
Population
MMR 71 80 81 + 9 %
MR4 39 55 56 + 14%
MR4.5 25 39 38 + 14%
BCR-ABL1IS ≤1% nach 3 Mo, % 56 79 + 23%
BCR-ABL1IS >10% nach 3 Mo, % 9 3 - 6%
Mediane (25.-75. Perzentile) Dosis, mg/da 594 (553-600) 600 (588-600) + 6mg
Patienten mit Dosisreduktion/Behandlungs-
abbruch aufgrund unerwünschter
Wirkungen, %a,b
55 37 - 18%
a Daten für ENESTnd basieren auf 2-Jahres-Cut-off (Minimum Follow-up: 2 Jahre). b ENEST1st inklusive Patienten mit
Dosisreduktion/Behandlungs-abbruch aufgrund von Abnormalitäten der Laborwerte.
1. Saglio G, et al. N Engl J Med. 2010. 2. Hughes TP, et al. Blood. 2014,. 3. Kantarjian HM, et al. Lancet Oncol. 2011,
4. Hochhaus A, et al., Leukemia 2015.
ENEST1st
finale 2-Jahres-Daten
34. Patienten mit Ereignis
n (%)
Nilotinib
300 mg BID
n = 279
Nilotinib
400 mg BID
n = 277
Imatinib
400 mg QD
n = 280
IHK 11 (3,9) 14 (5,1) 3 (1,1)
pAVK 4 (1,4) 5 (1,8) 0
Nilotinib vs. Imatinib:
Nicht-hämatologische Nebenwirkungen
Kantarjian H et al., ASH 2012, Abstrakt #1676
36. Cortes et al., ASH 2014
• Primary end point: confirmed CCyR by 12 months
– 77% dasatinib vs. 66% imatinib (P=0.007)1
DASISION Studie
1st-line CML
5-year
final results
Randomized b
Imatinib 400 mg QD (n=260)
Dasatinib 100 mg QD (n=259)
Treatment-naïve
CML-CP patients
(N=519)
108 centers
26 countries
Enrollment:
September 2007–
December 2008
37. Cortes et al., ASH 2014
Cumulative MMR Rates Over Time
Months Since Randomization
%WithMMR
Dasatinib 100 mg QD
N
Imatinib 400 mg QD 260
259
By 1 year
By 2 years
By 3 years
By 4 years
By 5 years
28%
46%
55%
60%
64%
46%
64%
67%
73%
76%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
p=0.0022
38. One imatinib patient and no dasatinib patients transformed between 4 and 5 years
Dasatinib 100 mg QD
(n=259)
Imatinib 400 mg QD
(n=260)
BCR-ABL at 3 Months a ≤10%
n=198
>10%
n=37
≤10%
n=154
>10%
n=85
Transformation to AP/BP b, n (%) 6 (3) 5 (14) 5 (3) 13 (15)
Patients,n
Overall transformations to AP/BP
4.6%
7.3%
Dasatinib n=259 Imatinib n=260
On study During follow-up beyond discontinuation
Transformation to AP/BP CML by 5 Years
a One dasatinib and one imatinib patient transformed but did not have 3-month molecular assessments.
b Including follow-up beyond discontinuation (intent to treat).
39. 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
Abdominal pain
Vomiting
Peripheral edema
Nausea
Myalgia
Facial edema
Musculoskeletal pain
Muscle spasms
Headache
Diarrhea
Skin rash
Fatigue
Odds Ratio (Dasatinib vs. Imatinib) With 95% CI
Favors dasatinib Favors imatinib
Pleural effusion: 73 (28%) patients on dasatinib and 2 (1%) on imatinib
– Pulmonary hypertension (PH; on the basis of echocardiography):
12 patients on dasatinib and 1 on imatinib
AEs reported in ≥10% of patients a (none grade 5):
Nicht-hämatologische Toxizität
a Pleural effusion (28%) is not shown to allow adequate representation of other events.
43. DasaHIT (Dasatinib Holiday for improved tolerability)
Randomisierte Studie, CML-CP
Alle zugelassenen Indikationen
100 mg Dasatinib/d bis zur Normalisierung der Leukozytenzahl,
dann RANDOMISIERUNG
100 mg 7 Tage / Woche weiter, vs.
100 mg 5 Tage / Woche mit Wochenendpause
Hauptfragestellung:
Verbesserung der wesentlichen NW um 20% in 2 Jahren bei
gleicher Effektivität.
Multizentrische IIT, UK Jena, PI: Prof. Paul La Rosée
47. BCR-ABLIS n 5Y-OS
≤1% 218 97%
1-10% 283 94%
>10% 191 87%
n.s.
0.012
≤1%
1-10%
>10%
45
Frühes mol. Ansprechen ist ein prädiktiver
Marker für PFS und Gesamtüberleben
Hanfstein B et al. Leukemia 2012;26:2096-102
48. p=0.0011
Survivalprobability
Years after diagnosis
<0.1% IS by 12 months, n=341, 5-year OS: 97%
0.1%-1% IS by 12 months, n=240, 5-year OS: 96%
>1% IS by 12 months, n=267, 5-year OS: 88%
Hehlmann et al., J Clin Oncol 2011
Gesamtüberleben nach BCR-ABLIS
nach 12 Monaten: <0,1% vs. 0,1-1% vs. >1%
49. Standardisation of RT-qPCR for BCR-ABL1:
The International Scale (IS)
IRIS standardised baseline
0.1%
1%
0.01%
10%
0.001%
100%
International ScaleLOCAL ASSAY
0% Ph+ (CCyR)
35% Ph+
Different primers/probes
TaqMan
LightCycler
Rotorgene
Others
MR4
MR5
MMR = MR3
Hughes T et al. Blood. 2006;108:28-37.
BCR-ABL1/ABL1
BCR-ABL1/BCR
BCR-ABL1/GUS
50. Definitions of Deep Molecular Responses
[IRIS baseline]
[IRIS MMR]0.1%
1%
10%
0.001%
100%
MR4.5 (≥4.5 log reduction; ≤0.0032%IS)
MR4 (≥4 log reduction; ≤0.01%IS)
MR5 (≥5 log reduction; ≤0.001%IS)
International Scale
BCR-ABL1 undetectable
log reduction = reduction from IRIS baseline,
not individual pretreatment levels
0.01%
Baccarani M et al. Blood, 2013;122(6):872-84.
Cross NC et al. Leukemia. 2015.
51. Tiefe molekulare Remission als Ausgangsidee für
Absetzkonzepte in der CML-Therapie
Nicht-detektierbares BCR-ABL*
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
0,0001
0,001
0,01
0,1
1
10
100
TKI Behandlungsdauer (Monate)
BCR-ABL/ABL%IS
MMR
CCyR
STOP TKI?
Heilung?
Absetzen der
Therapie?
*RT-PCR mit mindestens 32.000 ABL-Kopien
Von: D. Rea und JM Cayuela, Hôpital Saint-Louis, Paris.
52. Aufrechterhalten der Remission nach Imatinib-Stop
Mahon FX, et al. Blood 2013;122:abstract 255.
Fast alle molekularen Rückfälle wurden in den ersten 2 Jahren beobachtet
STIM 50-Monats-Update
Gesamtwahrscheinlichkeit für ein
Aufrechterhalten der MR nach
60 Monaten: 40% (95% CI 30-49)
61 molekulare Rückfälle
Monate seit Absetzen von Imatinib
ÜberlebenohneCML-Therapie
53. Absetzkonzept der TKI-Therapie
MR4,5 Induktion
MR4,5
Konsolidierung
Nachhaltige MR
ohne Therapie
TKI-START MR4.5 TKI-STOP
Reduktion des Rückfall-
risikos & Konzepte nach
molekularem Rezidiv:
• TKI-Wiederbehandlung
Bewertung der MR:
• Sensitivität
• Dauer
• Immunol. Kontrolle
Mehr Patienten mit
MR durch:
• Zweit-
generations-TKI ✔
• Kombinationen ?
54. EURO-SKI
Design des Absetzregisters
Follow-up
RQPCR RQPCR
Every 3rd month
Screening phase
(Confirming MR4)
Stop TKI
Study start
Informed
consent
Year 1 Year 2 Year 3
Inclusion criteria
TKI treatment
at least 3 years
MR4
at least 1 year
q4w q6w
≤ 6 weeks
55. EURO-SKI:
Molecular Relapse free survival
At 6 months : 63 % (95% CI : 55% - 69%)
At 12 months: 56 % (95% CI : 49 % - 63 %)
At 18 months : 55 % (95% CI : 47 % - 61 %)
Relapses within 6 months , n=77
56. DR
Impact of median duration of MR4 and of TKI
treatment on molecular relapse at 6 months
Median
n
Relapses
(n)
Relapses
(%)
TKI duration < 8y 114 54 47
p=0.0030*
TKI duration > 8y 86 23 27
MR4 duration < 5y 108 49 45
p=0.0305*
MR4 duration > 5y 92 28 30
No loss of MMR n = 123 / Loss of MMR n = 77
*Chi2 test Mahon et al., ASH 2014
57. Frequent and sustained drug-free remission in the
Australasian CML8 trial of Imatinib withdrawal
Median follow-up of 42 months (range 15 – 72 months)
Ross DM et al. Blood. 2013 Jul 25;122(4):515-22.
62. Nilotinib
n=281
IC50 >150 nM
Dasatinib
n=1043
IC50 >3 nM
Mutationen
mit reduziertem
Ansprechen in vitro
E255K/V
Y253F/H
F359C/V
E255K/V
F317L
Q252H
12 Mo. CCyR (n/N)
24 Mo CCyR (n/N)
0/26
-
-
11/44
Therapieentscheidung nach Mutationsstatus
Hughes et al. J Clin Oncol. 2010
Müller et al. Blood 2009
63. Ponatinib
A “Pan”-BCR-ABL Inhibitor
Rationally designed inhibitor of BCR-
ABL
Active against T315I mutant
Also targets other therapeutically
relevant kinases:
– Inhibits FLT3, FGFR, VEGFR and
PDGFR, and c-KIT
O’Hare T, et al. Cancer Cell. 2009;16:401-412
Avoids T315I
Ile315
Ponatinib
Imatinib
Ponatinib
64. Ponatinib Phase 2 Studie – PACE
Ansprechen / N (%)
CP-CML AP-CML
BP-CML/
Ph+ ALL
Primärer Endpunkt MCyR MaHR* MaHR
R/I nach Dasatinib
oder Nilotinib
104/203 (51) 38/65 (59) 17/48 (35)
T315I-Mutation 45/64 (70) 9/18 (50) 15/46 (33)
Gesamt 149/267 (56) 47/83 (57) 32/94 (34)
53Cortes et al. N Engl J Med. 2013