6. genética de la diversidad de inmunoglobulina y receptor de célula t

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6. genética de la diversidad de inmunoglobulina y receptor de célula t

  1. 1. Genética de la Diversidad de las Inmunoglobulina y el Receptor de Célula-TFíguras tomadas de: Tizard, 2004. Veterinary Immunology. Janeway et al., 2001. Immunobiology. Coico et al., 2003. Immunology.
  2. 2. Introducción1. Los Anticuerpos deben reconocer un número gigantesco de antígenos – Teoría de la línea germinal – Diversificación somática2. Funciones de las moléculas de anticuerpos – Forma secretada • Opsonización • Activación del Complemento • Neutralización – Forma unida a membrana: receptor antigénico de célula B.
  3. 3. Cuatro receptores antigénicos clave del sistema inmune
  4. 4. Generación de la diversidad de anticuerpos:a nivel del gen, anticuerpo, célula y organismo Región variable cadena pesada tiene 3 segmentos: VH, DH, JH Región variable cadena liviana tiene 2 segmentos: VH, JH 1. Unión combinatoria – Utiliza cualquiera de los múltiples segmentos génicos – Se utilizan con más frecuencia los que se ubican hacia el extremo 3’ – Selección variable del segmento génico
  5. 5. Gen típico que codifica una proteína transmembrana
  6. 6. Exones separados codifican para dominios individuales de la proteína Ig
  7. 7. Genetica de la síntesis de la cadena liviana Ig kappa
  8. 8. Reordenamiento de DNA de la cadena liviana kappa
  9. 9. ”Looping out” unwanted genes
  10. 10. Construcciónde la cadena liviana Ig
  11. 11. Construcciónde la cadena pesada Ig
  12. 12. Genética de la síntesis de la cadena pesada Ig
  13. 13. Ejemplos: mamíferos utilizan diferentes genes (se genera variación por combinaciones V-J de las cadenas livianas kappa y lambda)
  14. 14. 2. Diversidad de unión – Región J con longitudes de nucleótidos variables3. Hipermutación (somática) – Mutaciones de punto untemplated – Puntos calientes de mutación en región de unión
  15. 15. Hipermutación somática(genera variación en la Ig reordenada que está sujeta a selección pos & neg para mejorar la unión al antígeno)
  16. 16. 4. Conversión génica somática (pocas especies) – Translocación de segmentos cortos de la región V (pseudogenes) al gen VH – Se utiliza en las especies que tienen pocos genes VH o poca variación – Gallina, conejo
  17. 17. Conversión génica somática (eg., IgH gallina)Pseudogene sequences copied into rearranged B-cell VDJ unit
  18. 18. Proceso de la conversión génica: pseudogenes generandiversidad de secuencia
  19. 19. Ladiversification de la Ig degallina ocurrepor conversión génica
  20. 20. 5. Diferentes pares de cadenas VH y VL – Para formar el sitio de unión al antígeno – Unión combinatoria de cadenas (no de segmentos génicos) – Mecanismo actua a nivel de la proteína
  21. 21. Genes región V construídos a partir de segmentos génicos
  22. 22. 6. Maduración de afinidad – Algunos mutantes unen mejor al antígeno – Estos subconjuntos son activados para proliferar – Selección de célula B – Mecanismo actua a nivel de todo el animal sobre mutaciones que ocurren en cada célula individual
  23. 23. Selección de mutaciones somáticas: A partir de mutaciones espontáneas las células que seunen mejor al antígeno se estimulan para que proliferen
  24. 24. 7. Apoptosis – Célula pre B cell: Reordenamientos no producen Ig – B madura: Encuentra antígenos propios en médula ósea – B madura: No reconoce antígenos en gánglios linfáticos
  25. 25. Las cuatroposibilidaddesde la célula Bpara producir una Ig funcional
  26. 26. 8. Cambio de clase de la inmunoglobulina – En ambientes de citoquinas específico – VDJ se yustapone con diferentes genes CH – Misma especificidad antigénica, nueva función – Ocurre por eliminación de DNA – Variación estructural en regiones C confiere especialización de función
  27. 27. Clases de Inmunogloblinas: funcionesIgG IgA• High serum concentration • High in secretions• Small size, easy escape • Dimer with secretory piece from circulation • Resistance to degradation• Antibody-mediated defense • Highest total volume• Triggers phagocytosis IgEIgM • Mediates allergic reactions• Primary response • Binds receptors on cells that• Large molecular size, release inflammatory mediators pentamer • Immunity to helminthic parasites• Efficient complement activation •IgD• Agglutination • Acts as antigen receptor on B cells
  28. 28. Cambio de clase en la síntesis de Ig
  29. 29. Mecanismo del cambio de clase
  30. 30. Cambio de clase involucrarecombina -ción entre señalesespecíficasde cambio
  31. 31. La co-expresión de IgD e IgM es regulada por procesamiento de RNA
  32. 32. Diferentes tipos de variación entre lasinmunoglobulinas
  33. 33. Diferencias en la herencia entre las variantes inmunoglobulinas principales
  34. 34. clases y subclasses de Ig en mamíferos
  35. 35. Diversidad en los genes de immunoglobulina entre especies animales • Número de genes y clases de cadena CH • Expresión de la cadena liviana: kappa y lambda • Número de familias de cadena V y L • Mecanismo de generación de la diversidad de anticuerpos en región V
  36. 36. Diversidad de inmunoglobulinas entre mamíferos
  37. 37. Órganos linfoides donde ocurre recombinación, conversión y mutación
  38. 38. Generación de Anticuerpos y diversidad TCR
  39. 39. 3 grupos de genes que forman 4 cadenas TCR
  40. 40. Producción de la cadenapeptídica del receptor de célula T
  41. 41. Las diferencias principales en las regiones Vde Ig y TCR está en la región determinante de complementaridad (región de unión al antígeno)
  42. 42. Resumen de los mecanismos que generan la diversidad de la immunoglobulina Actuando a nivel del gen 1. Unión combinatoria** 2. Diversidad de unión** 3. Hipermutación (somática)** 4. Conversión génica somática (pocas especies) 5. Cambio de clase de la immunoglobulina Actuando a nivel intracelular (proteína immunoglobulina) 6. Diferente apareamiento de cadena VH y VL ** Actuando a nivel de la población celular (nivel organismal) 7. Maduración de afinidad 8. Apoptosis **También TCR

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