Delineamento
de formulações
Tecnologia Farmacêutica
1o semestre
2008

Desenvolvimento racional do produto
evita re-trabalho e melhora rendimento.
Formulação robusta  insensível à variações.
Propriedades físicas apropriadas;
Não sensível às condições do processo;
Apresenta fácil transferência de escala;
Vida útil aceitável;
Elegante e com boa aceitação;
Liberação do PA adequada e consistente.

Etapas do desenvolvimento de formulações:
• Pré-formulação  identificação das propriedades
físico-químicas dos IAs e excipientes;
• Formulação  seleção dos excipientes;
• Estabilidade acelerada;
• Scaling up  transferência de escala. Relatos de
alterações nos produtos. Scale down;
• Controle em processo (fase industrial);
• Validação do processo;
• Estabilidade em prateleira;
• Registro e lançamento.
Formulações tradicionais  tecnologia primária.

Pré-formulação  estudos feitos em novos
IAs e excipientes
• Solubilidade;
• Dissolução intrínseca;
• Coeficiente de partição;
• pKa;
• Estabilidade  molécula suscetível de hidrólise,
oxidação ou fotodegradação?
• Partículas  abrasividade, tamanho médio,
distribuição, forma, densidade, porosidade,
higroscopia, ângulo de repouso, capacidade de
indução de cargas eletrostáticas, polimorfismo 
influencia bulk  compressão e consolidação.

Ângulo de
repouso
Índice de
Hausner
Compressibilidade Fluidez
- variação no volume - quanto menor o ângulo de repouso
aparente após 500 batidas. (~25 ), melhor o fluxo;
o
- densidade aparente elevada;
V x 100 - indução de cargas;
- granulometria;
V0 - formato esférico.

Polimorfismo
Acetaminofeno  2 polimorfos;
Clorpropamida  3 polimorfos;
Palmitato de cloranfenicol  3 polimorfos;
Cloridrato de ranitidina  2 polimorfos;
Acetato de cortisona  4 polimorfos;
Citrato de tamoxifeno  2 polimorfos;
Etambutol  3 polimorfos.
Estabilidade Oxidação Fotodegradação
Dipirona Nifedipina
Hidrólise Captopril Dipirona
Penicilina Hidroquinona Hidroquinona
Enalapril, maleato Ácido ascórbico
AAS Nitrofurazona
Isotretinoína
Diazepam Riboflavina
Cetoconazol
Procaína Pantoprazol
Estatinas

Exercem influência  forma farmacêutica,
processo produtivo e biodisponibilidade
Propriedade Influência na FF
Tamanho e forma da peso, desintegração, dissolução,
partícula UC
Densidade e peso, UC, dureza, dissolução,
granulometria desintegração
Área superficial e desintegração, dissolução, película
porosidade de revestimento
Hidratação estabilidade físico-química,
dissolução, desintegração
Forma polimórfica e peso, dureza, UC, dissolução,
grau de cristalinidade desintegração
Solubilidade dissolução

Etapa de formulação envolve:
• Tempo;
• Execução de ensaios de CQ;
• Estudos de estabilidade sob stress;
• Lote piloto (RE 2.999/06)*; Cus
to
• Ajustes de processo e produto;
• Validação de processos;
• Auxílio do setor regulatório;
• Transposição (scaling up)  características de qualidade
alteradas. Tentativa/erro.
*Reproduzir, ao máximo, condições técnicas, operacionais
e de processos, inclusive equipamentos; 3 lotes x 10% do
previsto ou menor capacidade. 1o = ajustes, 2o e 3o =
comprovação e validação. Dose < 0,99 mg = lote real;
Registro indeferido  lote destruído.

Cus
to

Parâmetros críticos na transfrência
de escala
Condições no ambiente de produção  temperatura, UR,
iluminação, vibração, etc);
Diferenças tecnoloógicas  equipamenos diferentes;
Segregação em misturas e fluxo do bulk;
Granulação e secagem pobres ou excessivas;
Força e velocidade de compressão excessivas;
Características das matérias-primas;
Construção de planta piloto;
Uso de DOE;
Desenvolvimento e acompanhamento;
Nova tecnologia.

Desafios mais comuns para líquidos:
• Solubilidade  escolha do solvente/veículo;
Estabilidade  física, química e microbiológica;
• Produtividade.
Solventes  água, PPG, glicerina, sorbitol, PEG 400,
etanol*, óleo de algodão, de gergelim, de milho, etc.
Veículos  xarope simples, glicose líquida, sorbitol.
Termos descritivos No de partes do Solubilidade
Português (inglês) solvente para 1 de soluto (mg/mL)
Muito solúvel (very soluble – vs) Menos de 1 ≥ 1.000
Facilmente solúvel (freely soluble – fs) Entre 1 e 10 100 – 1.000
Solúvel (soluble – s) Entre 10 e 30 33 – 100
Ligeiramente solúvel (sparingly soluble – sps) Entre 30 e 100 10 – 33
Pouco solúvel (sligthly soluble – ss) Entre 100 e 1.000 1- 10
Muito pouco solúvel (very sligthly soluble – vss) Entre 1.000 e 10.000 0.1 – 1.0
Praticamente insolúvel (practically insoluble – pi) ≥ 10.000 < 1.0
Solubiliza na bancada e precipita no tanque. Por quê?

Desafios mais comuns para líquidos:
• Solubilização  dispersão molecular;
• Troca de solvente  constante dielétrica (água ε ≅ 80,
xarope simples ε ≅ 67, álcool etílico ε ≅25, propilenoglicol
ε ≅ 32, glicerina ε ≅ 43, óleo de girassol ε ≅ 13, de
algodão ε ≅ 3;
• Uso de co-solvente ou sistema solvente  sertralina HCl
em glicerina e 10% de etOH, nifedipina e nimodipina em
glicerina e PEG 400, parabenos em PPG;
• Uso de solubilizantes  Tween® 20, 60, 80, Cremophor®
EL, RH40;
• Ajuste de pH  furosemida pi em água, requer pH de
8-9.3; loratadina requer pH entre 2.5 e 3.1;
• Formação de complexo  acetato de hidrocortisona,
indometacina, itraconazol, glibenclamida com ciclodextrina.

Líquidos
Fechamento de ampola a quente 
não dá para fazer em scaling up. Pode causar
calcinação.
Capacidade do tanque de produção x quantidade
proposta  capacidade 4.000 L  400 L (piloto)
 40 L (piloto reduzido)  4 L (bancada).

Líquidos orais (principalmente OTC):
• Correção do sabor  fundamental;
• Edulcorantes e flavorizantes;
L-carbocisteína = abacaxi Dipirona = caramelo
N-acetilcisteína = laranja Ranitidina = uva;
Ciclamato  > 0.5% residual amargo. Ideal = 0.17%;
Aspartame  gosto melhor, insolúvel em água;
Sacarina  0.6% em soluções. Associada.
Sabor Flavorizantes
Doce Baunilha, tutti-frutti, uva, cereja, morango, frutas em geral
Salgado Anis, noz, amendoim, hortelã, baunilha, caramelo
Metálico Marshmallow, lima, limão, laranja, guaraná, groselha
Amargo Anis, café, chocolate, cacau, caramelo, menta, hortelã, laranja,
toranja (grapefruit), cereja, framboesa, pêssego, xarope de acácia
Ácido Limão, toranja (grapefruit), laranja, abacaxi, cereja, groselha,

Desafios mais comuns para suspensões:
• Crescimento de cristal  temperatura e solubilidade;
• Pobre re-dispersibilidade  aglomeração, defloculação;
• Sedimentação rápida  viscosidade do meio, tamanho de
partícula;
• Contaminação microbiana  conservante solúvel em água
(ácido sórbico e benzoato de sódio).
Correções:
• Floculação controlada  adição de molhantes, eletrólitos,
colóides protetores, espessantes.
• Lei de Stoke
Suspensões
V = d 2
x (ρ 1 - ρ 2) x g
Emulsões
18 η

Floculação controlada 
adição de eletrólito reduz
o potencial zeta (ζ)
Sistema parcialmente floculado
Partículas formam aglomerados
frouxos;
Sedimentação rápida;
Sedimento constituído de
flocos grandes;
Sedimento ocupa grande espaço;
Fácil redispersão;
Sobrenadante claro.

Desafios mais comuns para emulsões:
• Coalescência  separação de fases;
• Cremagem  flutuação;
• Conservantes  fase aquosa ou interface;
• Incorporação de bolhas de ar   uniformidade de
peso e conteúdo, oxidação.
Correções
• Bases autoemulsionantes;
• Velocidade de agitação;
• Ausência de O2  reatores à vácuo;
• Passagem em moinho coloidal ainda quente.

Desafios mais comuns para sólidos:
Segregação durante mistura:
Se há mais de 10% de fármaco, a mistura direta
proporciona homogeneidade satisfatória. Entre 0.5 e 10
%, executar pré-mistura geométrica;
• Granulometria  comprimidos de até 11 mm = granulado
≤ 1 mm; > que 11 mm, grânulos com 1.5 mm;
• Fluxo e compressibilidade  paracetamol, mebendazol e
albendazol têm baixa compressibilidade (e baixa
dissolução);
• Umidade residual no granulado  3 e 4%.  = adesão.
Umidade baixa = coesão prejudicada.
• Operações unitárias:

Desafios mais comuns para sólidos:
Higroscopia  dietilpropiona, carnitina, metformina,
atenolol (podem deliquescer). Extratos secos;
 ou  força de compressão e espaço na matriz;
Nifedipina  pi em água. Reduzir partículas. Fluxo?
• Efervescentes  UR de 10% e 18oC.
• Scale up em excêntrica e lote em rotativa.
• Estearato de magnésio  lubrificação ótima, mas tem
baixa dissolução e diminui dureza. Substituir parte por
talco (hidrofóbico);
• Amido  baixa compressibilidade e capping.
• Excesso de força  capping (72 H). Reprocesso.

Desafios mais comuns para sólidos:
• Dissolução;
• Biodispnibilidade  SCB.
O SCB foi desenvolvido em 1995 por Gordon Amidon
e colaboradores, para isentar medicamentos de
ensaios de bioequivalência e classifica os fármacos
com base nos parâmetros fisiológicos solubilidade
(alta ou baixa) e permeabilidade intestinal (alta ou
baixa).
Alta solubilidade  > dose solúvel em 250 mL (pH 1-8).
Alta permeabilidade  dose absorvida é > 90%.
Dissolução rápida  ≥ 85% em 30 minutos.

Desafios mais comuns para sólidos:
• Dissolução;
• Biodispnibilidade  SCB.
Sistema de Classificação Biofarmacêutico - SCB
Extraída de: FLACH, A.O.P.; DALLA COSTA, T. Avaliação dos critérios de isenção de estudos de bioequivalência in
vivo para medicamentos orais em forma farmacêutica sólida de liberação imediata. Caderno de Farmácia, v. 15, n.
2, p. 49-58, 1999.

Dissolução
Para que um fármaco seja ABSORVIDO, ele precisa
antes ser DISSOLVIDO. O processo pelo qual as
partículas dissolvem-se é dito DISSOLUÇÃO.
• Teste de dissolução  % de
fármaco liberado no meio em
dado tempo. 1 ponto.
• Perfil de dissolução  % de
fármaco liberado em intervalos
definidos. Curva.

Comprimido desintegração desgranulação
Grânulos Pós
ou cápsula
DISSOLUÇÃO
Suspensão
Absorção
Solução
Fármaco Solução Fármaco no
em solução intravenosa sangue

Dissolução
 Execução dos ensaios de dissolução  qualidade
de acordo com especificações.
 Ferramenta do CQ.
 Problemas de
biodisponibilidade
podem ser previstos e
minimizados.

Excipientes

Conceitos
Conceito tradicional de EXCIPIENTES (Prista,
1995; Le Hir, 1997):
- componentes simples;
- capazes de facilitar a administração;
- empregados para proteger o fármaco;
- usados na diluição do ingrediente ativo;
- química e farmacologicamente inertes;
-diluentes para FFS; veículos para FFL; bases
galênicas para FFSS.

Contribuíram para evolução do conceito:
 criação de seções específicas para os excipientes no
National Formulary (Formulário Nacional);
 inclusão de monografias na United States
Pharmacopeia (USP/NF);
 criação do Conselho Internacional de Excipientes
Farmacêuticos (International Pharmaceutical
Excipient Councils – IPEC) em 1991;
 publicação do Handbook of Pharmaceutical
Excipients (1a edição em 1986);
 Necessidades do setor;

Conceitos
Segundo Ansel, Allen e Popovich (2000):
- “ingrediente inativo para a FF”;
- “agentes não medicinais com funções
variadas e específicas”;
- “Adjuvantes: solubilizam, suspendem,
espessam, emulsificam, estabilizam,
diluem, conservam, colorem, aromatizam
e permitem a manipulação”.

Conceitos
Segundo o Pharmaceutical Ingredients (2001):
“a forma farmacêutica (FF) contém
ingredientes ativos (IA) e outros materiais
inativos, também conhecidos como excipientes.
O comportamento da FF é dependente de
variáveis do processo e da inter-relação
entre os vários excipientes e seu impacto
sobre o ativo”.
ativo

Segundo o International Pharmaceutical
Excipients Council – IPEC (2005):
“são constituintes essenciais, que garantem o
essenciais
desempenho do medicamento e otimizam a
obtenção do efeito terapêutico”.
“É qualquer substância, diferente do fármaco
ou pró-fármaco, que tem sua segurança
avaliada e, a partir de então, pode ser

Categoria 1. Exercem influência na estabilidade
Química Microbiológica Física
Antioxidantes Conservantes Tensoativos
Complexantes Doadores de viscosidade
Tamponantes Colóides protetores
Alcalinizantes / acidificantes Eletrolítos
Categoria 2. Exercem influência na liberação e absorção do fármaco
Desintegrantes
Tensoativos
Modificadores da liberação (agentes formadores de matriz e agentes de revestimento)
Plastificantes
Promotores da penetração
Agentes adesivos
Categoria 3. Exercem influência na preparação
Agentes emulsificantes (Emulsões)
Agentes molhantes (Suspensões)
Agentes gelificantes (Géis)
Agentes diluentes, lubrificantes, aglutinantes, adsorventes (Formas sólidas)
Solventes, co-solventes (Formas líquidas)
Categoria 4. Funções diversas
Umectantes Levigantes Intermediários Corantes
Edulcorantes Flavorizantes Isotonizantes Veículos

Inércia física e química: Segurança
 qualquer substância pode modificar a liberação,
estabilidade e a biodisponibilidade do IA.
 Reatividade: presença de grupos funcionais
alcoólicos, grupos terpênicos (flavorizantes),
iodo (corantes), espécies complexantes,
grupamentos redutores, presença de centros
quirais.
Inatividade farmacológica e toxicológica:
Lactose  intolerância. Manitol e MCC 
laxativa.

Do ponto de vista regulatório (FDA) – 3 categorias:
 Primeira  Reconhecidos como Seguros =
Generally Recognized As Safe – GRAS (já
utilizados em indústrias alimentícias);
 Segunda  obtidos por modificação estrutural
naqueles da primeira categoria;
 Terceira  nunca foram empregados (FF
específicas).
 Produção, distribuição e uso.
Segurança  Interações.
 Toxicidade.

 Produção, distribuição e uso 
presença de impurezas de síntese;
condições inapropriadas de
Segurança armazenagem e transporte e uso
incorreto .
 Interações  interações físicas e/ou químicas.
 Toxicidade  toda uma população ou população
específica. Pode ser desencadeada mesmo por
substâncias “GRAS”. Desencadeada por grupamentos
químicos específicos.

“A presença de impurezas na forma de peróxido
(ROO.) em excipientes, especialmente os
poliméricos, é a principal fonte de oxidação em
formulações independente da forma
farmacêutica”. (Waterman et al., 2002)
“Aminas (N), sulfitos, dissulfitos e sulfóxidos (S)
e fenóis são sítios comuns para indução de
oxidação por transferência de elétrons.”
(Waterman et al., 2002)

“O fenômeno de fotodegradação é extremamente
complexo, uma vez que a reação de
fotodecomposição pode ocorrer na própria
molécula absorvente (IA ou excipiente), que,
também pode agir como fotossensibilizante ou ser
fotossensibilizada.”
(ALBINI, FASANI, 1998; TØNNESEN, 2002; FLORENCE,
ATTWOOD, 2003; GENNARO, 2004; YOSHIOKA, STELLA,
2004; PIECHOCKI, THOMA, 2007)
Segundo Tønnesen (2001) “excipientes podem
iniciar, propagar ou participar de reações de

“Do ponto de vista da segurança dos excipientes é
importante observar que as formulações devem ser
simplificadas. O número de excipientes deve ser
reduzido a um mínimo possível, ou seja, uma
preparação deve conter somente componentes
essenciais”.
(Crowley, 1999; Robertson, 1999)
“Cápsulas podem ser preparadas contendo somente
o diluente e um lubrificante, quando necessário”.
(Stegeman, 2002; Allen, Ansel, Popovich, 2005)

Recomendações para seleção dos excipientes
Critérios a serem observados:
• Escolha da forma farmacêutica;
• Liberação esperada  IR ou MR;
• Excipiente  monografia compendial;
• Número de excipientes  menor possível;
• Incompatibilidades  não deve haver;
• Características do IA  conhecidas;
• Produção e CQ  não devem ser
prejudicados.

Estudos de casos

Ingrediente ativo: acetaminofeno (paracetamol)
Fórmula molecular: C8H9NO2 Peso molecular: 151.2
Ação: é um derivado do p-aminofenol, com atividade analgésica
e antipirética, de fraca ação antiinflamatória, utilizado no tratamento da dor
leve a moderada. É o fármaco de escolha para a terapia infantil...
Características: pó cristalino branco, inodoro e com leve sabor amargo.
Exibe polimorfismo. O pó funde-se entre 168 e 172oC.
Propriedades farmacotécnicas: baixos escoamento e compressibilidade e
tendência ao capping.
Solubilidade: é ligeiramente solúvel em água, cerca de 1 g em 70 mL (25oC).
Estabilidade: quando puro e seco é estável em temperatura inferior a 45oC.
Estável em solução.
Armazenagem: deve ser protegido da luz, da umidade e do calor. Armazenar
a temperatura ambiente (25oC).
Dose máxima usual: pode variar entre 500 mg e 1.000 mg.
Classificação biofarmacêutica: existem diferentes classificações para o
paracetamol no SCB: segundo Kasim e colaboradores (2004), o fármaco
pertence à classe IV. Conforme Kalantsi e colaboradores (2006), pertence à
classe III.

Componentes Quantidade
(%)
Paracetamol 20 Glicerina
PEG 400 50 d = 1.25 g/mL
Água purificada 20
PPG 15 PPG
Glicerina 10 d = 1.04 g/mL
Glutamato monossódico 0.1
Flavor hidrossolúvel de banana 0.5 PEG 400
Sacarina sódica 0.17 d = 1.11 g/mL
Metabissulfito de sódio 0.05
PEG 400 q.s.p. 100
Qual é a forma farmacêutica?
Como “medir” o PEG, o PPG e a glicerina?

Componentes Quantidade
Paracetamol 500 mg
Celulose microcristalina (Microcel® PH 102) 116.75 mg
Talco 20 mg
Aerosil® 3.75 mg
Estearato de magnésio 7.5 mg
Amido glicolato de sódio (Explosol®) 22 mg
Características Qual é a função
Peso 670 mg de cada componente?
CV ± 1.5 Qual a via de
Tempo de desintegração < 25 seg obtenção?
Friabilidade < 0.7% Justifique.
Dureza > 70 N Existe outra
Punção 12 mm
alternativa para
Teor 500 mg
produção?

Ingrediente ativo: mebendazol
Fórmula molecular: C16H13N3O3
Peso molecular: 295.3
Ação: agente anti-helmíntico.
Características: pó branco ou ligeiramente
amarelado, inodoro. Exibe polimorfismo.
O pó funde-se a ~288.5oC.
Solubilidade: é praticamente insolúvel em água.
Propriedades farmacotécnicas: baixos escoamento e
compressibilidade.
Estabilidade: presença de anel imidazólico torna-o suscetível de
fotodegradação. Sofre decomposição térmica.
Armazenagem: deve ser protegido da luz, da umidade e do calor.
Dose máxima usual: 500 mg.
Classificação biofarmacêutica: classe II (alta permeabilidade e
baixa solubilidade).

Componentes %
4. Mebendazol 2 Características
1. Viscocel® SC-681 22 pH 4 - 4.5
1. CMC (2000 cps) 0.19 Viscosidade 400 cps
2. Sacarose 32 Resuspensibilidade Fácil
4. Sorbitol 70% 10 Separação Não
4. Tween® 80 0.2 Cor Vermeha
3. Metilparabeno 0.2 Teor 20 mg/mL
3. Propilparabeno 0.02
4. PPG 2 Qual é a função de
3. Flavor de morango 1 cada componente?
5. Corante vermelho # 3 q.s. Como preparar?
6. Ácido cítrico q.s. pH 4.5 Qual a última etapa?
1. e 2. 100
Água purificada q.s.p.

Componentes Quantidade
Mebendazol 100 mg
Celulose microcristalina (MC 101) 40 mg
Amido 129.5
Talco 9 mg
Estearato de magnésio 3 mg
PVP K-30** (dissolvido em etanol) 10.5 mg
Características • Qual é a função de
Peso 300 mg
cada componente?
CV ± 2.5
• Qual a via de
Tempo de desintegração < 2 min
Friabilidade < 0.5%
obtenção?
Dureza > 60 N • Justifique.
Punção 9 mm • Granulação  1.3
Teor 100 mg mesh e calibração?

Ingrediente ativo: captopril
Fórmula molecular: C9H15NO3S
Peso molecular: 217,29
Ação: agente anti-hipertensivo, inibidor da ECA.
Características: cristais brancos a quase brancos, com odor
característico de enxofre. O pó funde-se entre 105 e 108oC.
Solubilidade: é livremente solúvel em água.
Propriedades farmacotécnicas: fluxo pobre.
Estabilidade: o grupamento tiol oxida originando dissulfetos.
Temperatura, metais pesados e umidade elevadas promovem a
decomposição com formação dissulfeto de captopril (produto de
degradação). Comprimidos e cápsulas podem conter, no máximo, 3%
de dissulfeto de captopril. Instável em água, principalmente, em pH >
que 4.
Armazenagem: recipiente hermético, protegido da luz, umidade e
calor.
Dose máxima usual: 25 mg.
Classificação biofarmacêutica: classe III (baixa permeabilidade e
alta solubilidade).

Componentes Quantidade
Captopril 12.5 mg
Celulose microcristalina (Microcel® MC 102) 45.5 mg
Amido glicolato de sódio (Explocel®) 1 mg
Lactose spray-dried 40 mg
Estearato de magnésio 1 mg
Características
Peso 100 mg Qual é a função
CV ± 2.5
de cada componente?
Tempo de desintegração < 5 min
Qual a via de
Friabilidade < 1%
obtenção?
Dureza > 50 N
Punção 7 mm Justifique.
Teor 12.5 mg

Componentes Quantidade
Captopril** 50 mg
Celulose microcristalina (Microcel® MC 102) 22.44 mg
PVP K-30 (em etanol) 1.5 mg
Lactose granular 44.9 mg
Estearato de magnésio** 1.2 mg
Granulação 1.3 mesh
Calibração 0.9 mesh
Características Qual é a função de
Peso 120 mg cada componente?
CV ± 2.5 Quais as alternativas
Tempo de desintegração < 5 min para a produção?
Friabilidade < 0.6% Justifique.
Dureza > 50 N Por que não existe
Punção 7 mm captopril na forma líquida
Teor 50 mg oral?