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Tratamientos oncológicos Presentation Transcript

  • 1. Tratamiento oncológico
    • Cirugía: tratamiento local o locorregional
      • Intención curativa
      • Intención paliativa
    • Radioterapia: tratamiento local o locorregional
      • Complementario a cirugía
      • Intención paliativa
      • Intención radical (linfomas)
    • Quimioterapia: tratamiento sistémico
      • Complementario a los anteriores
      • Intención paliativa
      • Intención curativa (germinales, linfomas, leucemias)
  • 2. Principios de quimioterapia: biología del crecimiento tumoral
    • Los citostáticos actúan a nivel del núcleo durante el proceso de síntesis y duplicación de ADN (ciclo celular)
    • Ciclo celular:
      • Fase G0: la célula está en reposo
      • Fase G1: síntesis de proteínas
      • Fase S: síntesis de ADN
      • Fase G2: el núcleo se prepara para la mitosis
      • Fase M: mitosis
    • Fracción de crecimiento: proporción de células que están en ciclo celular. Es la fracción sensible a la quimioterapia
  • 3. Principios de quimioterapia: modelos de crecimiento tumoral
    • Skipper: modelo en leucemia murina (L1210) con 100% de fracción proliferativa
      • Cinética logarítmica
      • Cada ciclo de quimioterapia mata 3 logaritmos
      • No extrapolable a tumores humanos, pero se puede extraer:
        • Son necesarios numerosos ciclos de quimioterapia
        • La remisión completa no es igual a curación, pues siempre resta una fracción subclínica de células
    • Gompertz: las neoplasias sólidas siguen un crecimiento no logarítmico
      • A medida que aumenta el tamaño tumoral disminuye el crecimiento por disminución de la fraccción de crecimiento
      • Esta curva de crecimiento, llamada gompertziana, tiene en cuenta la heterogeneidad de las células tumorales, de modo que el crecimiento no es exponencial
      • La fracción de crecimiento es máxima cuando el tumor está en el 37% de su vida máxima
      • La respuesta a la quimioterapia dependerá del momento de la curva
  • 4. Principios de quimioterapia: resistencia
    • Causa principal de la pérdida de eficacia del tratamiento. Impide la curación
    • En relación con la preservación de los mecanismos de reparación de ADN:
      • Sistema NER (nucleotide excision repair): ERCC1, XPD (ERCC2)
      • Sistema BER (base excision repair): XRCC1
    • En relación con la preservación de los mecanismos de apoptosis:
      • p53
      • c-erb-2
      • bcl-2
      • Proteincinasa
      • Caspasas
  • 5. Principios de quimioterapia: tipos de resistencia (I)
    • Intrínseca: inherente a la célula
    • Adquirida: aparece durante el tratamiento. Selección de células resistentes a la quimioterapia
    • Cruzada: la resistencia a un determinado citostático comporta resistencia a otros incluso de distinto grupo de fármacos
      • Mediada por la sobre e xpresión de la gl u coproteína P (transportador de membrana que expulsa múltiples fármacos del interior de la célula)
  • 6. Principios de quimioterapia : t ipos de resistencia (II)
    • Hipótesis de Goldie-Coldman (modelo matemático) :
      • La resistencia celular está presente sin exposición previa al fármaco
      • La frecuencia de mutación para la resistencia es predecible y es innata con la inestabilidad genética de cada tumor
      • El fenómeno de resistencia se inicia en tumores pequeños (103-106 células) mucho antes de que sean clínicamente detectables
      • La probabilidad de que un tumor sea resistente dependerá del tamaño del tumor y de la frecuencia de la mutación
      • Un tumor de 1 cm tiene al menos un clon resistente
      • Ante una remisión tumoral, los clones resistentes reactivarán el crecimiento del tumor
      • Las mayores posibilidades de curación se obtienen con la utilización de todos los fármacos activos administrados simultáneamente
  • 7. Principios de quimioterapia : c ombinación de citostáticos
    • Objetivos:
    • – Producir la máxima citotoxicidad tumoral con la mínima toxicidad en el paciente
    • – Proporcionar un mayor espectro de actividad en los diferentes clones celulares
    • – Evitar las resistencias o retrasar su aparición
    • Reglas de la combinación:
    • – Deben combinarse solamente los citostáticos que han demostrado actividad como agente único
    • – Cuando disponemos de varios agentes del mismo tipo, y con el mismo espectro de actividad, ha de escogerse el que tenga toxicidad distinta a los que se va a combinar
    • – Se han de utilizar siempre las dosis óptimas provenientes de los estudios de fase I-II
    • – El intervalo entre ciclos ha de permitir la recuperación de los tejidos sanos
  • 8. Principios de quimioterapia : t ipos según intención
    • Quimioterapia de inducción : tratamiento primario de aquellos pacientes que se presentan con una enfermedad avanzada o diseminada para la cual no existe otro tratamiento
    • Quimioterapia adyuvante : consiste en la administración de un tratamiento sistémico después que el tumor primario se ha controlado con otro tratamiento , ya sea cirugía o radioterapia
    • Quimioterapia primaria (neoadyuvante) : consiste en la administración de quimioterapia como tratamiento inicial en pacientes con enfermedad limitada , pero con dificultad de control total con cirugía
  • 9. Agentes quimioterápicos
    • Agentes alquilantes
    • Cisplatino y análogos
    • Antimetabolitos
    • Inhibidores de la topoisomerasa
    • Agentes antimicrotúbulos
    • Miscelánea
  • 10. Agentes alquilantes
    • Mostazas nitrogenadas: mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo
    • Alquisulfonatos: busulfán
    • Nitrosureas: CNU, BCNU, CCNU, semustina, nimustina, estreptozocina
    • Aziridinas y epóxidos: tiotepa, mitomicina C
    • Otros: procarbacina, dacarbacina, temozolamida
    Mecanismo de acción: i nteracción entre sus electrólitos y el ADN. Son específicos de ciclo
  • 11. Agentes alquilantes: mostazas nitrogenadas
    • Fármacos: mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán y clorambucilo
    • Mecanismo de acción: transformación en 4-hidroxiciclo(ifo)fosfamida y aldofosfamida que producirá acroleína dejando libre fosfamida de gran capacidad alquilante
    • Indicaciones:
    • – Ciclofosfamida: cáncer de mama, linfomas, tumores infantiles
    • – Ifosfamida: sarcomas, tumores germinales, pulmón no microcítico, tumores infantiles
    • – Melfalán: MM
    • – Clorambucil o : LLC, Waldenström, linfomas
  • 12. Agentes alquilantes: alquisulfonatos y nitrosureas
    • Fármacos: busulfán y cloroetilnitrosurea (CNU), carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil-CCNU), nimustina y estreptozocina
    • Mecanismo de acción: busulfán forma enlaces directos con ADN. Las nitrosureas actúan a través de sus metabolitos cloroetilados interfiriendo por alquilación en la síntesis de ADN, ARN y proteínas
    • Indicaciones:
    • – Busulf á n: LLC
    • – BCNU: sistema nervioso central , mieloma
    • – CCNU: sistema nervioso central , pulmón, riñón
    • – Estreptozocina: tumor carcinoide
  • 13. Agentes alquilantes: aziridinas y epóxidos
    • Fármacos: tiotepa, mitomicina C y dianhidrogalactitol
    • Mecanismo de acción: actúan como alquilantes por diferentes mecanismos
    • Indicaciones:
    • – Tiotepa: altas dosis cáncer de mama y ovario
    • – Mitomicina C: mama (en desuso) y GI
    • – Dianhidrogalactitol: no se utiliza
  • 14. Agentes alquilantes: otros
    • Procarbacina:
    • – Mecanismo de acción: no es activo por sí mismo. Necesita ser metabolizada por los microsomas hepáticos. Inespecífico de fase aunque actúa preferentemente en fase S
    • – Indicaciones: linfomas hodgkinianos y no hodgkinianos, melanoma y tumores cerebrales
    • Dacarbacina (DTIC):
    • – Mecanismo de acción: similar al anterior
    • – Indicaciones: melanoma, sarcomas de partes blandas y linfomas no hodgkinianos
    • Temozolamida:
    • – Mecanismo de acción: se transforma espontáneamente en el ión metiltriazomio, que es el que tiene actividad alquilante
    • – Indicaciones: tumores cerebrales, melanoma y sarcomas de partes blandas
  • 15. Agentes alquilantes: efectos secundarios Hema-tológica GI Gónada Pulmón Mucocutánea Otras Ciclofosfamida +++ + +++ +/- Alopecia Mucositis rara Cistitis hemorrágica Cardíaca Ifosfamida +++ + ++ - Alopecia Mucositis +/- Cistitis hemorrágica Encefalitis Melfalán +++ +/- + + +/- LMA Tiotepa +++ +/- +++ +/- +/- Segundos T Mitomicina C +++ ++ + +/- Mucositis +++ S. hemol-uremic Busulfán ++ +/- + + Pigmentación Insuficiencia adrenal Procarbacina +++ ++ + +/- Erupción cutánea Neurológica BCNU +++ +++ + ++ Rubefacción Hepato/neuro CCNU +++ +++ + +/- +/- -
  • 16. Cisplatino y análogos
    • Fármacos: cisplatino, carboplatino, oxaliplatino
    • Mecanismo de acción:
    • – Formación de enlaces con ADN
    • – Acción sobre las proteínas transportadoras de membrana y función mitocondrial
    • – Proteínas que reconocen el daño de cisplatino
    • – Fase G0/G1 menos sensible
  • 17.
    • Cisplatino: cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, tumores germinales, tumores de cabeza y cuello, tumores gastrointestinales, sarcomas de partes blandas, osteosarcomas, cáncer de cérvix
    • Carboplatino: cáncer de ovario, endometrio, pulmón, cabeza y cuello
    • Oxaliplatino: cáncer de colon
    Cisplatino y análogos: indicaciones
  • 18. Cisplatino y análogos: efectos secundarios
    • Cisplatino: nefrotoxicidad, neurotoxicidad, ototoxicidad, emesis
    • Carboplatino: mielosupresión
    • Oxaliplatino: neurotoxicidad
  • 19. Antimetabolitos
    • Metotrexato (MTX). Trimetrexato
    • 5- f luorouracilo (5-FU)
    • Raltitrexed
    • Gemcitabina
    • Orales :
      • Tegafur
      • UFT
      • Capecitabina
      • 5- e tiniluracil o
      • S1
    • Otros :
      • Citarabina (ARA-C)
      • 6-mercaptopurina y 6-tioguanina
      • Fludarabina
      • Cladibrina
      • Pentostatin a
      • Azacitidina
    Mecanismo de acción: inhiben enzimas y actúan de seudosustratos interfiriendo en la síntesis de macromoléculas esenciales para la integridad y funcionamiento de la célula. Fase-específicos (fase S)
  • 20.
    • – MTX/ t rimetrexat o : inhibición de DHFR
    • – 5-FU: inhibición de la TS. Incorporación a ADN y ARN
    • – Raltitrexed: inhibidor puro de la TS
    • Indicaciones:
    • – MTX: c abeza y cuello, mama, GI, coriocarcinoma, osteosarcoma, LLA
    • – 5-FU: c abeza y cuello, mama, GI
    • – Raltitrexed: GI
    Antimetabolitos : MTX, 5-FU, r altitrexed
    • Mecanismo de acción:
  • 21.
    • – Son profármacos de 5 - FU y , por tanto , inhibidores de TS (incorporación a ADN y ARN)
    • Indicaciones:
    • – GI y mama
    Antimetabolitos orales : t egafur, UFT, c apecitabina (S1, 5-etiniluracil o )
    • Mecanismo de acción :
  • 22. Antimetabolitos: efectos secundarios Hemato-lógica GI Mucocutánea Otras MTX + + + (+++ altas dosis) Neurológica Renal 5-FU ++ (bol o ) + ++ (IC) Mucositis +++ si IC Síndrome mano-pie Cardíaca Ocular (blefaritis) Raltitrexed + ++ +/- Hepática Astenia Tegafur +/- +/- +/- - UFT +/- +/- +/- - Capecitabina + (anemia) + Síndrome m ano-pi e Astenia
  • 23. Antimetabolitos: gemcitabina
    • Mecanismo de acción:
    • – Compite con la desoxicitidina trifosfato en la incorporación al ADN, por lo que inhibe su síntesis y reparación
    • Indicaciones:
    • – Cáncer de páncreas, pulmón no microcítico, vejiga y también cáncer de mama
    • Efectos secundarios:
    • – Mielosupresión, síndrome seudogripal, hepatotoxicidad
  • 24. Inhibidores de la topoisomerasa
    • Topoisomerasas: enzimas que producen roturas transitorias de ADN, eliminando torsiones. Son cicloinespecíficas
    • Topoisomerasa I: rotura de una sola cadena y no es dependiente de ATP
    • Topoisomerasa II: rotura de las dos cadenas y es dependiente de ATP
  • 25. Inhibidores de la topoisomerasa II: epipodofilotoxinas (etopósido [VP-16] y tenipósido [VM-26])
    • Mecanismo de acción:
    • – Inhiben la topoisomerasa II
    • Indicaciones:
    • – Carcimona microcítico de pulmón, tumores de células germinales (VP-16), linfomas
    • Efectos secundarios:
    • – Mielotoxicidad
  • 26. Inhibidores de la topoisomerasa II: antraciclinas (I)
    • Mecanismo de acción:
    • – Inducen la formación de complejos covalentes de ADN-topoisomerasa y alteran su función
    • – Se intercalan en el ADN y producen rupturas
    • – Formación de radicales libres
    • Indicaciones:
    • – Daunorubicina: LANL, LAL, Kaposi
    • – Adriamicina/epirubicina: mama, GI, vejiga, tiroides, sarcomas, leucemias, tumor de Wilms, neuroblastoma, rabdomiosarcoma
    • – Idarubicina: LANL, crisis blástica, LMC, LAL
    Daunorubicina, adriamicina, epirubicina, idarubicina y adriamicina liposomal (mitoxantrona, losoxantrona y actinomicina D)
  • 27. Inhibidores de la topoisomerasa II: antraciclinas (II)
    • Efectos secundarios:
    • – Mielosupresión: limitante de dosis aguda
    • – Gastrointestinal
    • – Alopecia
    • – Toxicidad cardíaca: aguda o crónica (dependiente de la dosis)
    • – Daño tisular por extravasación
    • – Específicas: coloración orina, hiperpigmentación de la piel
  • 28. Inhibidores de la topoisomerasa I: análogos de la camptotecina (irinotecán [CPT-11] y topotecán) (I)
    • Mecanismo de acción:
    • – Actúan en la fase S, estabilizando el complejo ADN-topoisomerasa, impidiendo la unión de las dos cadenas de ADN e inhibiendo así su síntesis
    • Indicaciones:
    • – Irinotecán (CPT-11): GI (colon y recto), pulmón (micro y no microcítico)
    • – Topotecán: ovario
  • 29. Inhibidores de la topoisomerasa I: análogos de la camptotecina (irinotecán [CPT-11] y topotecán) (II)
    • Efectos secundarios:
    • – Mielosupresión
    • – Náuseas y vómitos
    • – Alopecia
    • – Diarreas: irinotecán
    • – Síndrome colinérgico
  • 30. Agentes antimicrotúbulos: alcaloides de la vinca (I)
    • Mecanismo de acción:
    • – Interactúan con la tubulina, provocando la ruptura de los microtúbulos
    • – Afectan a las células en fase de mitosis
    • Indicaciones:
    • – Vincristina: mama, germinales, linfomas
    • – Vinblastina: mama, germinales, riñón
    • – Vindesina: pulmón no microcítico, mama, esófago
    • – Vinorelbina: pulmón no microcítico, mama
  • 31. Agentes antimicrotúbulos: alcaloides de la vinca (II)
    • Efectos secundarios:
    • – Neurotoxicidad: polineuropatía periférica sensitivomotora y autonómica. Sobre todo vincristina
    • – Mielotoxicidad: vinblastina, vindesina y vinorelbina
    • – Gastrointestinal: secundaria a disfunción autonómica, mucositis e incluso pancreatitis
    • – Muy vesicantes
  • 32. Agentes antimicrotúbulos: taxanos (I)
    • Mecanismo de acción:
    • – Unión a polímeros de tubulina  Antagonismo con la despolimerización de los microtúbulos
    • Indicaciones:
    • – Paclitaxel: ovario, mama, pulmón no microcítico, cabeza y cuello, vejiga, cérvix, MM
    • – Docetaxel: mama, pulmón no microcítico y también cáncer gástrico
  • 33. Agentes antimicrotúbulos: taxanos (II)
    • Efectos secundarios:
    • – Mielotoxicidad, sobre todo neutropenia
    • – Reacciones alérgicas (premedicación)
    • – Cutáneos: alopecia, onicodistrofia, etc., más importante con docetaxel
    • – Neuropatía periférica sensitiva, en guante y calcetín en el caso de paclitaxel
    • – Retención hidrosalina, en el caso de docetaxel
  • 34. Agentes antimicrotúbulo s: e stramustina
    • Mecanismo de acción:
    • – Se une a prote í nas relacionadas con microtúbulos inhibiendo el proceso de ensamblaje
    • Indicaciones:
    • – Cáncer de próstata resistente a la hormona
    • Efectos secundarios:
    • – Náuseas y vómitos, diarrea, exantema
    • – M ielotoxicidad escasa