Fisiopatologia Síndrome Coronario Agudo

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Fisiopatologia Síndrome Coronario Agudo

  1. 1. FISIOPATOLOGIA DE LOS SICA ATEROTROMBOSIS 2006 Tecnologico de Mty. Dr JUAN QUINTANILLA GUTIERREZ 22 de SEPTIEMBRE 2006
  2. 2. Aterotrombosis • Es la formacion de un trombo (blanco o rojo) sobre una placa ateroesclerosis prexistente. • Aterotrombosis es un termino recientemente utilizado para reconocer que tanto la ateroesclerosis (evolucion de placa ) y la trombosis aguda repetitiva estan intimamente relacionadas en la presentacion de eventos cardio y cerebrovasculares y en la evolucion dinamica de una placa no obtructiva a ser obtructiva en semanas o meses. • Es una enfermedad generalizada y progresiva que afecta principalmente arterias de mediano y largo calibre, que afectan territorios vasculares ( Coronario, Cerebral y Vascular Periferico). • Presentacion: IAM, AVC, IVP. Fuster V, et al. Vasc Med. 1998;3:231-239. Rauch U, et al. Ann Intern Med. 2001;134:122-238.
  3. 3. Aterotrombosis: La Causa Principal de Muerte en Todo el Mundo* Número de Muertes (x 106) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Aterotrombosis (enf. Vascular) Enfermedad Infecciosa Enfermedad Pulmonar Cáncer Muertes Violentas SIDA * En ocho regiones diferentes del mundo, incluyendo Áreas desarrolladas y en desarrollo. Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276
  4. 4. Aterotrombosis*: La causa Principal de Muerte alrededor del mundo1 6.3 Enfermedad Pulmonar Trauma 9 SIDA 9.7 Cancer 12.6 19.3 Enfermedad Infecciosa 22.3 Aterotrombosis* 0 5 10 15 20 25 Causas de Mortalidad (%) * Aterotrombosis definicion que incluye Cardiopatia Isquemica y Enfermedad Cerebrovascular. 1 The World Health Report 2001. Geneva. WHO. 2001. 30
  5. 5. Aterotrombosis un problema de grandes proporciones • Alrededor del Mundo: – > 1.1 millones de casos por año de A. Inestable. – > 2.6 millones de casos por año de IAM , 45% muere inmediatamente. – > 15 millones de sobrevivientes de IAM, todos con alto riesgo de recurrencia y muerte. – > 3 millones de casos por año de IAM en 2004. A.H.A and WHO 1998
  6. 6. Epidemiologia de los SICA en USA • Principal causa de muerte: – 515,204 muertes en el 2000 . – 1 de cada 5 muertes en USA . – Incidencia: – 1,100,000 Americanos tendran un nuevo evento coronario cada ano y cerca del 45% morira* – 550,000 nuevos casos de angina por ano. • Prevalencia: – 12,900,000 con historia de IAM, Angina, o ambas. •Basado en informacion del estudio ARIC National Heart, Lung, and Blood Institute, 1987-1994. SICA sindrome isquemico coronario agudo ARIC, Atherosclerotic Risk in Communities. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics—2003 Update.
  7. 7. Principales Causas de Mortalidad: < 85a y >85a : Ambos Sexos. EEUU: 2003 * 1,000,000 Todas las Edades <85 85+ muertes 800,000 Alzheimer COPD Cancer Other CVD Stroke Heart Disease 600,000 400,000 200,000 0 ECV Cancer EPOC Fuente: CDC/NCHS and NHLBI. *Preliminar. ECV Cancer EPOC ECV Cancer Alzheimer
  8. 8. Principales Causas de Mortalidad: < 85a y > 85a Muertes: Hombres EEUU: 2003 * 500,000 Todos < 85 85+ Muertes 400,000 COPD Accidents Cancer Other CVD Stroke Heart Disease 300,000 200,000 100,000 0 ECV Cancer Accidentes ECV Cancer Accidentes Fuente: CDC/NCHS and NHLBI. *Preliminar ECV Cancer EPOC
  9. 9. Principales Causas de Mortalidad: < 85a y >85a : Mujeres United States: 2003 * 500,000 Todos < 85 85+ Muertes 400,000 Alzheimer COPD Cancer Other CVD Stroke Heart Disease 300,000 200,000 100,000 0 ECV Cancer EPOC ECV Cancer EPOC Fuente: CDC/NCHS and NHLBI. *Preliminar ECV Cancer Alzheimer
  10. 10. Admisiones Hospitalarias SICA: AI/IAMSEST* vs IAMEST† SICAS 2.3 millones de admisiones hospitalarias AI/IAMSEST 1.43 millones de admisiones 12m *Conocido como IAM no Q. †Conocido como IAM con Onda Q. IAMEST 829,000 admisiones 12m National Center for Health Statistics. 2001.
  11. 11. Principales Causas de Mortalidad General Estados Unidos Mexicanos, 1997 Isquémica 42,516 (9.69%) Enfermedades del Corazón Tumores Malignos 68,040 (15.4%) 51,254 (11.6%) Diabetes Mellitus Accidentes Enf. Cerebrovascular Cirrosis Neumonía e Influenza Afecciones Perinatales Homicidios Nefropatias 36,027 (8.2%) 35,876 (8.1%) 24,689 (5.6%) 22,865 (5.2%) 19,867 (4.5%) 19,821 (4.5%) 13,558 (3.0%) 10, 229 (2.3%) 0 20 40 60 80 Miles (%) Total defunciones = 440,437 INEGI, SSA / DGEI
  12. 12. Mortalidad por Enfermedades del Corazón Estados Unidos Mexicanos Tasa X 100,000 71.8 80 70 59.1 60 50 40 27.9 30 20 10 2.1 0 1950 1987 1991 1997 INEGI, SSA / DGEI
  13. 13. Nueva Terminologia en SICA Ruptura de Placa Termino Anterior Termino Actual Estable Angina Inestable Angina Aterotrombosis IAM sin Onda-Q IAMEST AI/IAMSEST Diassemanas Terapia Antitrombotica IAM con Onda-Q Minutoshoras ACTP Primaria Trombolisis AI, angina inestable; IAMSEST, Infarto sin elevacion del segmento ST; IAMEST, Infarto con elevacion del segmento ST. Cannon CP. J Thromb Thrombolysis. 1995;2:205-218.
  14. 14. Evolución Dinámica Típica de una Placa Complicada por Ruptura Estenosis grave por placa Centro Lípido Fisura grande Macrófagos Estrés Trombo sub/oclusivo Tensión interna Fuerzas rosamiento externas Fisura Ruptura de placa Placa rica en lípidos AI/IAMSEST IAMEST Estenosis moderada por placa Fisura pequeña Trombo mural Lisis de trombo e Progresion de la Placa Incorporacion a la placa Fuster V, N Engl J Med 1992; 326: 247
  15. 15. Modelo de evolucion Dinamica de la Fisura de una placa vulnerable a Trombosis Factor Factores de Riesgo Agudo Hipertension/ Vasoconstriccion Incremento en la Coagulabilidad o Vasoconstriccion Trombo no oclusivo Ruptura Menor Trombo Oclusivo Placa IAMEST Vulnerable Placa no Vulnerable O MUERTE SUBITA Ruptura Mayor Asintomatica Angina Inestable o IAMSEST Adapted from Constantinides, Davies, Falk, Fuster, Virmani et al. Muller et al. Circ: 1989;79:733 and JACC 1994;23:809 Trombo Oclusivo
  16. 16. El Proceso de Trombosis Plaquetas Trombo Generacion de trombina Ruptura de Placa Placa Ateroesclerosa Trombosis Agregacion Plaquetaria SICA
  17. 17. Las Plaquetas en Aterotrombosis 1 2 Adhesion Activacion 3 Agregacion
  18. 18. Sitios de Accion de Antitromboticos Cascada de Coagulacion Factor tisular Colageno Aspirina Cascada de la coagulacion Cascada Plaquetaria ADP Thromboxane A2 Protrombina LMWH Heparina AT AT Factor Xa Ticlopidina Clopidogrel Conformacional activacion de GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa inhibidores Trombina Bivalirudina Hirudina Argatroban Agregacion Plaquetaria Fibrinogeno Fibrina Trombo-liticos Trombo
  19. 19. Clopidogrel Ticlopidina Plaqueta Activada A las plaquetas vecinas Inhibidores de Gp IIb/IIIa Gp IIb/IIIa fibrinogeno receptor Aspirina COX Activacion Proteinas Adhesivas trombospondina fibrinogeno p-selectin vWF Factores Coagulacion factor V factor XI PAI-1  Degranulacion Factores Inflamatorios Factor plaquetario 4 CD 154 (CD 40 ligando) PDGF PDGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Trombina Serotonina Epinefrina Colageno  Agonistas Plaquetarios ADP ATP serotonina calcio magnesio
  20. 20. Trombo Blanco (AI/IAMSEST)
  21. 21. Trombo Oclusivo-RojoIAMEST
  22. 22. Embolizacion Espontanea AI/IAMSEST Ateroy Tromboembolo Lipidos Trombo Capsula fibrosa rota Al romperse la capa fibrosa de la Placa Vulnerable, esta puede liberar parte de su contenido como Atero y Tromboembolos. El contenido lipidico de la placa es altamente tombogenico, favoreciendo la formacion de trombo en el sitio de la ruptura.
  23. 23. Fisiopatologia de la Obstruccion Microvascular Ateroembolo Obstruccion microvascular Espasmo/ Edema microvascular Agregacion Plaquetaria Tromboembolo El flujo epicardico es mantenido debido a la hiperemia sec. a la liberacion de Adenosina de las regiones de Miocardio que rodean a las microregiones embolizadas ,formandose “Shunts” conexiones alrededor de las areas de obstruccion. Hori et al. Am J Physiol 1986; 250:H509-18.
  24. 24. Características de las Placas Vulnerables y Estables Capa fibrosa Media Luz Detalle Núcleo De lípidos Placa vulnerable – Linfocito T Luz Núcleo de lípidos – Célula espumosa macrófaga (factor tisular*) – Cel. musc. liso “activadas” de la íntima Placa estable – Cel. musc. liso normales de la media Libby. Circulation 1995;91:2844–2850.
  25. 25. Caracteristicas de la Placa Estable e Inestable Vulnerable Estable Inflamatorias celulas Pocas SMCs Capa Fibrosa delgada Erocionado endotelio Mas SMCs Capa fibrosa gruesa Ausencia de Celulas Inflama torias Intacto endotelio Activados macrofagos Libby P. Circulation. 1995;91:2844-2850. Celulas Espumosas
  26. 26. Efectos de las células inflamatorias sobre la capa fibrosa Células inflamatorias: • Secretan citocinas que inhiben la proliferación de las células de músculo liso y la producción de colágeno • Producen metaloproteasas que degradan la matriz • Secretan citocinas que inducen apoptosis de las células de músculo liso • Eliminan las células de músculo liso por contacto celular directo
  27. 27. PLACA ESTABLE Capa fibrosa gruesa rica en células de músculo liso
  28. 28. PLACA VULNERABLE Ruptura de una capa fibrosa delgada con trombo Boyle y col. 1997 Infiltración de macrófagos densos Davies y Ho 1998
  29. 29. Causas de Trombosis Coronaria Erosion Ruptura Nodulo calcificado Rupture NC Site Th Calcified Nodule Th NC Th Th FC Th Th Th Th Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262
  30. 30. Pacientes con IM (%) La Mayoría de los Infartos del Miocardio se Asocian con Ateromas que Causan poca Estenosis 70 68% 50 30 18% 14% 10 0 <50% 50%–70% >70% Grado de Oclusion % Falk y Col. Circulation 1995; 92:657
  31. 31. SICA: La Cuspide del “Iceberg”Aterotrombotico Ruptura Aguda de Placa SICA (AI/IAMSEST/IAMEST) Clinico Subclinico Presencia de Multiples Placas Coronarias Persistencia de Plaquetas Hiperreactivas Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467. Inflamacion Vascular
  32. 32. Multiples Placas Coronarias Complejas en Pacientes con IAMEST Multiples Placas detectadas Multiples placas detectadas Lesion Culpable MI, myocardial infarction. Goldstein JA, et al. N Eng J Med. 2000;343:915-922. (with permission)
  33. 33. Evidencia de Multiples Placas “Vulnerables” en SICA Imagenes Angiograficas y Angioscopicas en un pte de 58 a. con IAM Anterior Multiples Placas “vulnerables” detectadas en segmentos no resposables 1-7 Lesion culpable (#8) con Trombo Rojo . Multiples Placas “vulnerable” detectadas en segmentos no culpables 10-12 ACS, acute coronary syndrome. Asakura M, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1284-1288. (with permission)
  34. 34. Frecuencia de Multiples placas“Activas”en Pacientes con SICA 80% de los Pacientes con  2 Placas 30 N=24 Patients (%) 25 20 15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 Frecuencia de multiples placas activas con ruptura, aparte de la lesion culpable ACS, acute coronary syndrome. Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission)
  35. 35. Hiperactividad Plaquetaria posterior a SICA Predice evolucion a 5 a. 50 *RR=3.1 (CI 1.6-5.8) 46.2 Muerte Eventos Cardiacos Patients (%) 40 *RR=1.6 (CI 0.7-3.5) 24.1 30 20 10 14.9 *RR=5.4 (CI 2.2-13.4) 34.6 *RR=1.6 (CI 0.5-5.5) 10.3 6.4 0 Negativo (n=94) Intermedio (n=29) Agregabilidad Plaquetaria ACS, acute coronary syndrome. * Relative risk compared to group with negative aggregation. Adapted from Trip MD, et al. N Engl J Med. 1990;322:1549-1554. Positivo (n=26)
  36. 36. Inflamacion, Inestabilidad de la Placa y Riesgo de Eventos Cardiovasculares • Evidencia actual en SICA, sugiere que marcadores de inflamacion elevados, en particular PCR predice el Riesgo de Eventos Cardiovasculares Futuros. • Factores como estres de la pared, LDL Oxidadas, Radicales libres, organismos infecciosos (CMV,HP) pueden desencadenar la liberacion de citokinas pro-inflamatorias (eg, IL-1, TNF-, IL-6) • Las Citokinas Inflamatorias producen inestabilidad de la placa por degradacion de la capa fibrosa, provocando la ruptura y trombosis posterior. ACS, acute coronary syndrome; CRP, C-reactive protein; LDL, low-density lipoprotein; IL, interleukin; TNF, tumor necrosis factor. Libby P, et al. Circulation. 2002;105:1135-1143.
  37. 37. Riesgo Relativo de Eventos Cardiovasculares diferentes Biomarcadores Riesgo Relativo de Eventos CV Futuros Lipoproteina(a) Homocysteina COL TOTAL LDL Apolipoproteina B CT:HDLC PCR-hs PCR-hs + CT:HDLC 0 1.0 Adapted from Rifai N, et al. Clin Chem. 2001;47:28-30. 2.0 4.0 6.0
  38. 38. Liberacion de Mediadores Plaquetarios de Inflamacion producen Inflamacion Vascular e Inestabilidad de la Placa Plaquetas Activadas Mediadores de Inflamacion • CD 40 ligando • Trombospondin • Factor Plaquetario 4 • Factor de Crecimiento derivado de • RANTES Plaquetas • Oxido Nitrico Ruptura de Placa & Trombosis Placa Inestable RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cellExpressed and Secreted). Libby P, et al. Circulation. 2001;103:1718-1720.
  39. 39. La Expresion de SCD40L durante la Activacion Plaquetaria CD4OL ADP Trombina Colageno sCD4OL • • • • FCDP TGF FP4 TSP GP IIb-IIIa Antagonistas CD40L es activado por agonistas como ADP, trombina, o colageno. La expresion de CD40L coincide con la liberacion de susbstancias de los granulos alfa: factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformador beta, factor plaquetario 4, and trombospondina. Los antagonistas de GP IIb/IIIa bloquean la hidrolisis y liberacion SCD40L de las plaquetas. SCD40L, SCD40 ligand; PDGF, platelet-derived growth factor; TGF-, transforming growth factor-beta; PF4, platelet factor 4; TSP,thrombospondin. Andre P, et al. Circulation. 2002:106:896-899. (with permission)
  40. 40. CD40/CD40 Ligando Adventicia CML CE Plaquetas Macrofago = CD40 T Cel = CD40 Ligand CML = Celulas Musculo Liso CE= Cel. Endoteliales Modified from: Phipps R. Proc Natl Acad Sci. 2000;97:6930-6932.
  41. 41. Efectos de sCD40 Ligando en Enfermedad Cardiovascular  Inflamacion – induce produccion/liberacion de citoquinas proinflamatorias de celulas vasculares y del ateroma  Trombosis – estimula la formacion de trombo plaquetario-blanco.  Reestenosis – evita la reendotelizacion del vaso danado – participa en la activacion y produccion de celulas de M Liso. Adapted from Andre P, et al. Circulation. 2002:106:896-899.
  42. 42. Multiples Factores de Riesgo SICA Estilo de Vida • Tabaquismo • Dieta • Vida Sedentaria Generales • Edad • Obesidad Factores Geneticos • Genero • PlA2 Manifestaciones Clinicas (IAM, ACV, Muerte) Inflamacion • PCR Elevado. • CD40 Ligand, IL-6 • Factores Protromboticos (F I and II) • Fibrinogeno Adapted from Yusuf S, et al. Circulation. 2001;104:2746-2753. Drouet L. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 1):1-6. Condiciones Sistemicas • Hipertension • Hiperlipidemia • Diabetes • Hipercoagulable • Homocysteinemia Factores Locales • Patrones de flujo sanguineo • Estress/tension pared • Diametro del Vaso • Estructura de la Pared Arterial • % estenosis

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