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Inmunofisiologia 2009 conceptos básicos
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  • 1. FISIOLOGIA DE LA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA<br />Prof. Aurico Sousa Fonseca<br />Cátedra de Microbiología e Inmunología <br />
  • 2. Animales superiores poseen sistemas defensivos cuyos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extraño<br />La respuesta inmune se define como la actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños.<br />Los mecanismos de respuesta tienen un componente celular y otro molecular.<br />El sistema inmunitario consta igualmente de varias "líneas de defensa" principales:<br />Inmunidad innata (= natural o inespecífica) <br />Inmunidad adquirida (= adaptativa o específica)<br />
  • 3.
  • 4. El sistema de inmunidad adaptativa o específica<br />M.O. que:<br />No desencadenan activación del complemento por la ruta alternativa<br />No pueden ser lisados porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b<br />Escapan al control de los fagocitos.<br />Desarrollo de barrera defensiva adicional, aún más sofisticada<br />Moléculas que funcionan como "adaptadores flexibles”<br />Por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al microorganismo: Anticuerpos.<br />En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:<br />Inmunidad específica humoral<br />Inmunidad específica celular<br />
  • 5. Inmunidad específica humoral<br />Los anticuerpos: Mediadores de la inmunidad específica humoral.<br />La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:<br />La activación del complemento por la ruta clásica, que conduce a la lisis del microorganismo invasor; <br />Opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual facilita la fagocitosis<br />Neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac<br />Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los linfocitos B.<br />
  • 6. Inmunidad específica humoral<br />Son los Ag los que seleccionan el Ac específico que les hará frente. <br />Cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag. <br />Cada linfocito B que se diferencia en la médula ósea está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la espera de contactar con el Ag específico.<br />
  • 7. Inmunidad específica humoral<br />1er. contacto con el Ag específico<br />Multiplicación y diferenciación de linfocito B <br />Clon de células plasmáticas<br />Fabricación y excreción de grandes cantidades del Ac específico para el que estaba programado el linfocito original. <br />Fenómeno conocido con el nombre de selección y expansión clonal. <br />En cada individuo existen cientos de miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon productor del correspondiente Ac.<br />
  • 8. Inmunidad específica humoral<br />Respuesta primaria:<br />Formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B. <br />Confiere al individuo una memoria inmunológica<br />Se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo agente. <br />
  • 9. Inmunidad específica humoral<br />Respuesta secundaria:<br />Formación de Ac es más rápida y más intensa. <br />Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de memoria<br />Cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo más células preparadas que las que encontró en la primera ocasión. <br />Estos linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de Ac.<br />
  • 10. Inmunidad específica humoral<br />Respuesta secundaria:<br />La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. <br />Su base es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (reconocen porciones concretas de cada antígeno, denominadas epitopos).<br />
  • 11. Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente moléculas "extrañas", a las que ataca, y discriminarlas respecto de sus propias moléculas, a las que respeta? <br />En 1960 Burnett y Fenner propusieron un hipótesis : <br />El cuerpo desarrolla ontogenéticamente un sistema para distinguir lo propio y evitar reaccionar contra él. <br />Cuando el sistema linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal a la perinatal) van llegando a él componentes circulantes de las moléculas de las distintas partes del cuerpo<br />El sistema inmune "aprende" a reconocer a estos componentes, provocando una incapacidad permanente para reaccionar contra ellos al "suprimir" o inactivar los clones de linfocitos que reconocen "lo propio"<br />
  • 12. Inmunidad específica celular<br />Inmunidad humoral<br />Poca utilidad frente a patógenos intracelulares estrictos como virus o facultativos como los Mycobacteriumo lasLeishmania<br />Sistema de inmunidad celular mediatizado por linfocitos T, parecidos citológicamente a los B, pero que se diferencian en el timo<br /> Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté situado sobre la superficie de células del propio organismo hospedador<br />
  • 13. Inmunidad específica celular<br />Los linfocitos T: <br />No pueden reconocer al Ag por sí solo, <br />Deben combinarse con una molécula marcadora de la superficie celular, que le "dice" al linfocito que está en contacto con una célula "enferma". <br />Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al llamado sistema principal de histocompatibilidad (MHC, de "MajorHistocompatibilityComplex")<br />Se seleccionan y activan al combinarse con el antígeno presentado por las moléculas MHC, lo que provoca expansión clonal<br />
  • 14. Inmunidad específica celular<br />Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:<br />Linfocitos T citototóxicos (TC)<br />Linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH)<br />
  • 15. Inmunidad específica celular<br />LinfocitosT citototóxicos(TC)<br />Principales efectores de la inmunidad específica celular: <br />Destruyen células del propio organismo infectadas por virus o senescentes <br />Existen clones distintos de TC, cada uno de los cuales posee en su superficie receptores distintos de los Ac, aunque con porciones parecidas <br />Cada clon fabrica un solo tipo de receptor, y reconoce la combinación de un determinado Ag junto con una molécula MHC de clase I, situados sobre la superficie de la célula diana enferma. <br />El TC entra en estrecho contacto con la célula diana<br />"beso de la muerte” <br />Secreta interferón gamma (IFN-(γ), que tiende a reducir la diseminación del virus<br />
  • 16. Inmunidad específica celular<br />LinfocitosT colaboradores o coadyuvantes("helper") (TH)<br />No tienen actividad citotóxica<br />Papel central en el sistema inmune, activando a otras células<br />Se unen a una combinación de Ag + MHC de clase II presente en la superficie de macrófagos que tengan en su interior algún parásito o bacteria que ha logrado sobrevivir intracelularmente. <br />(En estos casos, el macrófago, aunque no ha logrado vencer por sí mismo al parásito o bacteria, ha logrado al menos procesar y enviar a la superficie antígenos del invasor)<br />
  • 17. Inmunidad específica celular<br />LinfocitosT colaboradores o coadyuvantes("helper") (TH)<br />Al unirse al macrófago de esta manera, se induce en el TH la producción de IFN-gamma y de linfocinas, que activan las funciones del macrófago, provocando la muerte intracelular del parásito. <br />Juegan un papel importante en la activación y expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos, y de los linfocitos T citotóxicos<br />
  • 18. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS<br />Para que un linfocito T reconozca un antígeno a través de su TCR hace falta que ese antígeno sea digerido intracelularmente hasta convertirlo en péptidos, y que éstos sean expuestos en el surco de moléculas MHC del propio haplotipo<br />El procesamiento del antígeno no es más que la degradación del antígeno proteico hasta péptidos. <br />La presentación del antígeno procesado, es la asociación de algunos de esos péptidos con moléculas codificadas por genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). <br />
  • 19. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS<br />Las moléculas MHC de clase I, en una situación normal se unen a péptidos derivados de moléculas propias, y en el caso de infección por un parásito intracelular (virus, ciertas bacterias, protozoos) se unen a péptidos derivados de proteínas del patógeno. <br />En ambos casos los péptidos derivan de procesamiento citosólico del antígeno endógeno.<br />Las moléculas MHC de clase II se unen a péptidos derivados de antígenos exógenos que previamente han sido introducidos en la célula presentadora por endocitosis o fagocitosis, y que son sometidos a procesamiento endocítico (endocitosis).<br />
  • 20. ESTUDIOS CLÁSICOS SOBRE EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICOS<br />Restricción de las células T por el haplotipo propio MHC<br />Los linfocitos T (sean los CD4+ o los CD8+) sólo pueden reconocer al antígeno cuando viene presentado (como péptidos) en la membrana de una célula con MHC propio (de clase II para los linfocitos CD4+, y de clase I para los linfocitos CD8+).<br />Restricción por MHC – II<br />Rosenthal& Shevach, 1970.<br />Restricción por MHC – I<br />Zinkernagel& Doherty (1974). <br />Premio Nobel por este descubrimiento<br />
  • 21. ESTUDIOS CLÁSICOS SOBRE EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICOS<br />Descubrimiento del papel de las células presentadoras de antígeno<br />Mediados de los 60:<br />Datos que indicaban que las células B y las células T reconocen el antígeno mediante mecanismos diferentes,<br />Chocaba con la idea de la época de que el sistema inmunitario reconoce el antígeno en su configuración nativa. <br />Experimentos de Gell & Benacerraf:<br />Proteína nativa inducía una respuesta primaria, tanto humoral como celular. <br />La respuesta humoral secundaria sólo se podía inducir con antígeno nativo. <br />La respuesta celular secundaria se podía provocar tanto con antígeno nativo como con antígeno desnaturalizado. <br />
  • 22. ESTUDIOS CLÁSICOS SOBRE EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICOS<br />Mediados de los 80:<br />Prueba 1: Células presentadoras de antígeno (APC) + antígeno proteico nativo; incubamos de 1 a 3 horas; fijamos con formaldehido (lo cual detiene el metabolismo celular); finalmente añadimos células TH. <br />Se produce la activación de dichos linfocitos T colaboradores. <br />Prueba 2: Fijación de las APC antes de la incubación con el antígeno: tras fijar las APC con formaldehido, añadimos el mismo tipo de antígeno, incubamos como antes, de 1 a 3 horas, y finalmente añadimos las células TH. <br />No hay activación de estos linfocitos colaboradores. <br />Prueba 3: las APC antes de añadir antígeno, pero ahora, este antígeno está en forma de péptidos (ya no se trata del antígeno nativo); tras incubar el tiempo preceptivo, añadimos los linfocitos TH.<br />Hay activación de éstos. <br />
  • 23. ESTUDIOS CLÁSICOS SOBRE EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGÉNICOS<br />Veamos lo que podemos concluir de estos experimentos:<br />De la prueba nº 1 podemos concluir que las células presentadoras tardan de 1 a 3 horas para procesar y desplegar en superficie el antígeno. <br /> Comparando la prueba nº 2 con la primera, sabemos que se necesita la actividad metabólica de esas células presentadoras para presentar el antígeno (ya que si paramos su metabolismo, no pueden presentar). <br /> Si "leemos" conjuntamente los datos de la prueba nº 3 con las dos anteriores, la conclusión final es que el procesamiento del antígeno por las APCs es un proceso metabólico que digiere las proteínas a péptidos, los cuales pueden ser desplegados en la membrana de dichas células presentadoras junto con moléculas del MHC-II. <br />Por las mismas fechas se vio que los linfocitos T matadores (citotóxicos, TC), al contrario de lo que se esperaba, reconocen a menudo mejor las proteínas internas de los virus, y que ello dependía de que en realidad reconocen péptidos lineares de esas proteínas desplegados en la superficie de células diana (junto con moléculas MHC de clase I).<br />
  • 24. CÉLULAS QUE PRESENTAN ANTÍGENO <br />Células Presentadoras de Antígeno (APC)<br />Las principales APC profesionales son: <br />Monocitos/macrófagos, Células dendríticas, Células B maduras , Células de Langerhans de la piel, Células dendríticas tímicas , Células epiteliales tímicasy Células del endotelio vascular (en humanos)<br />Otros tipos celulares en los que se puede inducir la expresión de moléculas MHC de clase II durante una respuesta inflamatoria, actuando entonces también como presentadoras:<br />Fibroblastos de la piel, Células gliales del cerebro, Células  de los islotes del páncreas, Células del endotelio vascular (en animales no humanos)<br />
  • 25. PROCESAMIENTO DEL ANTÍGENO<br />El sistema inmune ha "previsto" dos rutas diferentes de procesamiento, según que la amenaza sea un antígeno endógeno (intracelular) o exógeno (extracelular). <br />En cada caso existe una respuesta inmune diferente: actuación de células T citolíticas (CTL) para el antígeno endógeno, y producción de anticuerpos para el antígeno exógeno.<br /> Antígenos Exógenos: <br />Se procesan por la ruta endocítica, tras lo cual los péptidos resultantes se unirán a moléculas MHC de clase II, lo cual dará la señal a los linfocitos T coadyuvantes (TH). <br />Antígenos Endógenos:<br />Se procesan por la ruta citosólica, tras lo cual sus péptidos se unirán a moléculas de MHC de clase I de la célula enferma, que así se convierte en diana para la actuación de linfocitos T citotóxicos(TC, que en su forma "ejecutora" se denominan linfocitos T citolíticos, CTL). <br />
  • 26. PROCESAMIENTO DEL ANTÍGENO<br />Ruta endocítica de procesamiento<br />Las células presentadoras de antígeno pueden capturar antígenos proteicos por medio de fagocitosis, por endocitosis (mediada por receptor -como es el caso de los linfocitos B- o en versión de pinocitosis), o incluso por ambos sistemas (como en el caso de los macrófagos). <br />Una vez dentro de la correspondiente vesícula membranosa, el antígeno viaja a través de los compartimentos de la ruta endocítica, y al cabo de 1 a 3 horas, algunos de los péptidos resultantes aparecen en la membrana, en el surso de moléculas MHC de clase II. El resto es excretado por exocitosis.<br />
  • 27. PROCESAMIENTO DEL ANTÍGENO<br />Ruta endocítica de procesamiento de las células B<br />Reconocimiento del Ag por receptor específico: mIg<br />Endocitosis mediada por receptor<br />Vesícula recubierta de clatrina<br />Endosoma temprano (pH 6-6.5)<br />Endosoma tardío o endolisosoma (pH 5-6)<br />(por fusión de vesículas ácidas procedentes del complejo de Golgi)<br />Lisosoma (pH 4.5-5)<br />En cada compartimento de esta ruta existe una variedad de hidrolasas ácidas, incluyendo abundancia de proteasas: el antígeno proteico se degrada, y se originan algunos péptidos de entre 13 y 18 aminoácidos, que se unirán al MHC-II.<br />Entre las proteasas ácidas requeridas dentro del endosoma para este procesamiento está las catepsinas B, G y L.<br />
  • 28. PROCESAMIENTO DEL ANTÍGENO<br />Ruta citosólica de procesamiento<br />Los antígenos endógenos (p. ej., proteínas producidas durante el ciclo intracelular de virus) se degradan en el citoplasma de la célula enferma mediante la ruta citosólica. Parece que esta ruta es igual o muy parecida a la que existe en todas las células sanas como mecanismo de renovación (turnover) de proteínas<br />
  • 29. PROCESAMIENTO DEL ANTÍGENO<br />Ruta citosólica de procesamiento<br />Proteína a degradar<br />Sometida a la actuación del complejo ubicuitinizante<br />La proteína queda "marcada" con varias ubicuitinas unidas a grupos e -amino de lisinas<br />La proteína así marcada pasa por el interior hueco (10-20 Å de Ø ) del proteosoma (una partícula cilíndrica a base de sucesivos anillos de subunidades de varios tipos de proteínas), que funciona como un complejo proteolítico<br />Salen varios péptidos derivados de la proteína original<br />
  • 30. PROCESAMIENTO DEL ANTÍGENO<br />Ruta citosólica de procesamiento<br />El proteosoma es un gran complejo multicatalítico, formado por 28 subunidades (con PM entre 20 y 30 kDa), que degrada proteínas marcadas por la ubicuitina. Su estructura es la de un cilindro hueco a base de 4 anillos, cada uno con 7 subunidades.<br />Se ha visto que los interferones inducen tres proteínas que sustituyen a otras tantas del proteosoma normal, de modo que este proteosoma modificado está "especializado" en degradar péptidos que luego van a ser encajados en el surco de moléculas MHC de clase I:<br />
  • 31. ENSAMBLAJE DE LAS MOLÉCULAS MHC Y PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO<br />La presentación del antígeno consiste en la asociación intracelular de los péptidos derivados de su previo procesamiento con moléculas MHC, con el ulterior desplazamiento de los complejos MHC-péptido a la membrana celular.<br /> Las moléculas MHC de clase I se asocian con el péptido en el interior del retículo endoplásmico rugoso. <br /> Las moléculas MHC de clase II parece que se asocian con el péptido a nivel de algún compartimento endosómico. <br />La unión del péptido a la molécula MHC origina la estabilización de las cadenas constituyentes de dicho MHC.<br />
  • 32. Ensamblaje y estabilización de las moléculas MHC-I, y presentación de péptidos procedentes de procesamiento citosólico (Ruta para antígenos endógenos)<br />Antes de entrar en detalles digamos como resumen que el MHC de clase I se sintetiza en polisomas adosados al retículo endoplásmico rugoso. Por otro lado, el péptido procedente del procesamiento citosólico (en complejos de tipo proteosoma) entra también al lumen del REr, y allí logra la estabilización definitiva del MHC-I por asociación de la cadena a con la b 2-microglobulina. (De hecho, la ausencia del péptido inhibe la asociación de ambas cadenas). Los péptidos antigénicos de 8 o 9 aminoácidos son los que logran mejor este efecto. Pero veamos esto en más detalle, porque hay más cosas:<br /> La cadena a del MHC-I recién sintetizada se asocia en el interior del REr con la proteína calnexina, que retiene a dicha cadena a en una conformación parcialmente plegada. <br /> Luego, la 2-microglobulina recién introducida al lumen del REr, se une a la cadena a con lo que la calnexina queda desplazada. (El complejo :2-m está aún en una configuración parcialmente plegada). <br /> Mientras tanto, los péptidos antigénicos procedentes de procesamiento en el proteosoma van a entrar al REr por un sistema específico, llamado complejo de transporte de péptidos antigénicos. <br />Este sistema está formado por dos proteínas ancladas a la membrana del REr, denominadas TAP-1 y TAP-2, y pertenece a la llamada familia de transportadores ABC (poseen un dominio de unión a ATP). Cada proteína está codificada por un gen situado en la región II del complejo MHC, cerca de LMP-2 y LMP-7. El transportador selecciona para su paso al lumen del REr a aquellos péptidos de tamaño y características apropiadas para que luego sean anclados al surco del MHC-I (consultar estas características en el tema anterior). <br /> El complejo :2-m se une ahora a la porción intraluminal del TAP-1. En cuanto un péptido de tamaño y caracteres adecuados entra por el transportador TAP, se une al surco de la molécula MHC-I, y es entonces cuando ésta adquiere la configuración definitiva, estable y plegada. <br /> El complejo formado por el MHC-I unido al péptido abandona el REr, viajando por el sistema de vesículas que lo transportará a la superficie celular, de modo que finalmente quedará expuesto al exterior: ya tenemos al péptido presentado por el MHC-I. Los péptidos que no se hayan unido regresan al citosol por un sistema diferente de transporte al del TAP. <br />
  • 33. Ensamblaje y estabilización de MHC-II, y presentación de los péptidos procedentes de procesamiento endosómico (Ruta para los antígenos exógenos)<br />Las dos cadenas ( y ) del MHC-II se sintetizan por separado en ribosomas igualmente adosados al REr, y en el lumen se ensamblan. Ahora bien, hasta que no reciba el péptido, el MHC-II por sí solo es inestable: ¿cómo se evita esta desestabilización hasta que llegue a encontrarse más adelante con el péptido? En un primer momento, la molécula MHC se asocia con la calnexina, pero más tarde ésta es desplazada por la llamada cadena invariante (Ii):<br />La cadena invariante Ii forma trímeros (Ii)3, y cada una de las unidades de Ii se asocia con una molécula de MHC, de modo que cubre el surco de cada MHC-II. Esta unión Ii:MHC-II permite:<br /> Que el surco de MHC quede bloqueado, con lo que en el caso de células presentadoras de Ag (que por ser células somáticas nucleadas también están procesando péptidos endógenos que deben ser asociados con MHC-I) se evita que los péptidos derivados de procesamiento citosólico puedan unirse al MHC-II. <br />Que la molécula MHC-II pueda viajar desde el REr a un compartimento endosómico de pH bajo donde se encontrará con péptidos derivados de endocitosis/fagocitosis. <br />Así pues, los complejos Ii:MHC-II viajan por vesículas hasta un tipo de compartimento ácido, donde permanecen unas 2-4 horas. Durante este tiempo la cadena Ii es rota ordenadamente por proteasas (como la catepsina L) en varios sitios, de modo que la MHC-II queda unida a un fragmento (llamado CLIP) que sigue cubriendo su surco. En algún momento de este proceso la vesícula "ascendente" que contiene CLIP:MHC-II se fusiona con una vesícula "descendente" que contiene péptidos procedentes de endocitosis/fagocitosis de antígenos exógenos.<br />Posteriormente ocurre el desplazamiento de CLIP, debido a que ahora MHC-II se asocia con la molécula HLA-DM (se trata de una forma especial de MHC-II dedicada a esta tarea, y sin capacidad de unir péptidos).Esta misma HLA-DM cataliza ahora la entrada de péptidos al surco de la MHC-II, con lo que éste queda estabilizado.<br />Finalmente el MHC-II unido al péptido termina de hacer su viaje "ascendente": la vesícula membranosa se fusiona con la membrana celular, quedando expuesto al exterior el complejo MHC-II unido fuertemente al péptido (el pH neutro del exterior estabiliza aún más la unión).<br />Se sigue debatiendo el lugar donde se rompe la Ii y en donde el MHC-II se encuentra con los péptidos antigénicos. Parece que debe ser un compartimento vesicular procedente del trans-Golgi que se ha fusionado con endosomas. Hay evidencias de que existe un compartimento ácido especializado, llamado MIIC (acrónimo en inglés de compartimento para MHC-II), donde se produce la rotura final de Ii y la interacción de MHC-II con los péptidos antigénicos.<br />Como es lógico, las células presentadoras de antígeno (APC) expresan simultáneamente MHC-II (por ser APC profesionales) y MHC-I (por ser células nucleadas somáticas). ¿Cómo evitan estas células que las MHC-II se unan al mismo tipo de péptidos endógenos que deben unirse en el REr a las moléculas de MHC-I? La explicación reside precisamente en el hecho de que el complejo MHC-II es "cubierto" a nivel de su surco por la cadena invariante (Ii), lo que evita que péptidos endógenos procedentes de la ruta citosólica ocupen dicho surco.<br />
  • 34. ALGUNAS APLICACIONES CLÍNICAS<br />
  • 35. FISIOLOGIA DE LA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA<br />Procesamiento y presentación del antígeno<br />Prof. Aurico Sousa Fonseca<br />Cátedra de Microbiología e Inmunología<br />FCV-UCV<br />
  • 36. PATÓGENOS INTRACELULARES Y EXTRACELULARES<br />Compartimientos:<br /><ul><li>Citosol (Endógeno)
  • 37. Vesicular (Exógeno)</li></li></ul><li>PATÓGENOS CITOSÓLICOS, INTRAVESICULARES <br />Y EXTRACELULARES<br />
  • 38. RESTRICCIÓN POR EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD<br />Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)<br />Clase I<br />
  • 39. RESTRICCIÓN POR EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD<br />Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)<br />Clase II<br />
  • 40. NECESIDAD DE CÉLULAS ACCESORIAS PARA EL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO<br />
  • 41. CÉLULAS QUE PRESENTAN ANTÍGENO<br />Pueden ser tanto células nucleadas enfermas que presenten péptidos de parásitos intracelulares (o de proteínas tumorales) a linfocitos TC como las células "profesionales" presentadoras de antígenos exógenos a los linfocitos TH. <br />Para efectos de nomenclatura, a las primeras se les suele designar como células diana, para no confundirlas con las células presentadoras "profesionales" (APC en sentido estricto)<br />Células Diana<br />Células Presentadoras de Antígeno (APC)<br />
  • 42. CÉLULAS QUE PRESENTAN ANTÍGENO<br />Células diana<br />Células enfermas por parásitos intracelulares, o tumorales; presentan péptidos junto con moléculas MHC-I propias para que los reconozcan los linfocitos TC (CD8+). <br />Células Presentadoras de Antígeno (APC)<br />Células que despliegan péptidos asociados con MHC-II, para su reconocimiento por linfocitos TH (CD4+).<br />Sus principales características son: <br />Exhiben moléculas de clase II constitutivamente en sus membranas <br />Internalizan antígenos exógenos vía endocitosis y/o fagocitosis, procesándolos por la ruta endocítica, y presentándolos junto con moléculas MHC-II de sus membranas <br />
  • 43. CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (CPA)<br />CPA Profesionales:<br />Células dendríticas (varios tipos)<br />Macrófagos<br />Linfocitos B<br />CPA No profesionales<br />Fibroblastos (piel), células gliales (cerebro), pancreáticas beta, epiteliales tímicas, epiteliales tiroideas y endoteliales<br />
  • 44. BIOLOGÍA CELULAR DEL PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO<br />Antígenos Exógenos:Vía Endocítica<br />Antígenos Endógenos:Vía Citosólica<br />
  • 45. VÍA CITOSÓLICA PARA EL PROCESAMIENTO <br />DE ANTÍGENOS ENDÓGENOS<br />
  • 46. ANTÍGENOS ENDÓGENOS: <br />“LA VÍA CITOSÓLICA”<br />I- Generación de Péptidos por los Proteasomas<br />II-Transporte de Péptidos del Citosol al RER<br />III- Ensamblaje de Péptidos con MHC-clase I<br />
  • 47. VÍA ENDOCÍTICA PARA EL PROCESAMIENTO <br />DE ANTÍGENOS EXÓGENOS<br />
  • 48. Antígenos Exógenos:<br />“La Vía Endocítica”<br />I- Generación de Péptidos en las Vesículas Endocíticas<br />II- Ensamblaje de Péptidos a MHC-II<br />
  • 49. PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS <br />BACTERIANOS NO-PROTEICOS<br />
  • 50.
  • 51. FISIOLOGIA DE LA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA<br />El receptor de células T (TCR)<br />Activación del Linfocito T<br />Funciones Efectoras de células T<br />
  • 52. Inmunidad Celular<br />Inmunidad <br />Humoral<br />
  • 53. PRESENTACIÓN Y RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO<br />Célula T citotóxica<br />Célula Th1 <br />Célula <br />Th2 <br />
  • 54. RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO: <br />EL RECEPTOR DE CÉLULAS T (TCR)<br />
  • 55. ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T HELPER (CD4+)<br />Evento central en la generación <br />de una respuesta inmune<br />Activación y Expansión clonal de células T cooperadoras<br />VÍAS DE SEÑALIZACIÓN <br />TRANSMEMBRANA<br />Ligando extracelular <br />SEÑAL<br />Proteínas receptoras<br />SEÑAL<br />Fenómeno bioquímico intracelular <br />
  • 56. Co-receptores CD4 y CD8<br />
  • 57. Eventos iniciales en la activación de células Th<br />TRADUCCIÓN DE SEÑALES DURANTE ACTIVACIÓN DE LA CÉLULA T<br />Proteínas Tirosin-quinasas<br />(fosforilación)<br />Fyn y Lck<br />Proteínas Tirosin-fosfatasas<br />(defosforilación)<br />CD45<br />Dominios ITAM:<br />Secuencias de aa (CD3) susceptibles de sufrir fosforilación<br />
  • 58. SEÑALES COESTIMULATORIAS<br />
  • 59. DIFERENCIACIÓN DEL LINFOCITO T<br />Generación de células efectoras y memoria<br />
  • 60. CÉLULAS “T” CD4<br />CÉLULAS “T” CD8<br />TIPOS DE<br />CÉLULAS<br /> “T” <br />EFECTORAS<br />
  • 61. CÉLULAS “T” CD8<br />CÉLULAS “T” CD4<br />FUNCIONES<br /> DE LAS<br />CÉLULAS “T”<br />EFECTORAS<br />
  • 62. CÉLULAS TH EFECTORAS<br />IL-3, IL-4, Il-5, IL-6, IL-10, IL-13, GM-CSF<br />Il-2, IL-3, IFN- <br />TNF-, GM-CSF<br />
  • 63. FUNCIONES DE <br />LAS CÉLULAS TH1<br />
  • 64. FUNCIONES DE LAS CÉLULAS TH1<br />Reconocimiento del Antígeno<br />2. Activación celular<br />3. Proliferación (Expansión clonal)<br />4. Diferenciación y función efectora<br />
  • 65. TIPOS DE MICROORGANISMOS INTRACELULARES AFECTADOS POR LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS<br />
  • 66. DESTRUCCIÓN DE CÉLULAS BLANCO (TARGET CELLS)<br />
  • 67. GOLPE LETAL:<br />EL BESO DE LA MUERTE<br />
  • 68. VÍAS PARA LA INDUCCIÓN DE “APOPTOSIS” <br />EN CÉLULAS BLANCO<br />
  • 69. Citotoxicidad mediada por células NK (NKT)<br />
  • 70. Citotoxicidad mediada por células NK (NKT)<br />
  • 71. Citotoxicidad mediada por células NK (NKT)<br />
  • 72. CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS<br />(ADCC)<br />
  • 73. CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS (ADCC)<br />
  • 74. FISIOLOGIA DE LA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA<br />El receptor de células B (BCR)<br />Activación del Linfocito B<br />Funciones Efectoras de células B<br />
  • 75. Inmunidad específica humoral<br />Los anticuerpos: Mediadores de la inmunidad específica humoral.<br />La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac) provoca:<br />La activación del complemento por la ruta clásica, que conduce a la lisis del microorganismo invasor; <br />Opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-Ac, lo cual facilita la fagocitosis<br />Neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple unión Ag-Ac<br />Los Ac están producidos por las células plasmáticas, diferenciadas a partir de los linfocitos B.<br />
  • 76. Inmunidad específica humoral<br /><ul><li>Son los Ag los que seleccionan el Ac específico que les hará frente.
  • 77. Cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en contacto por primera vez con el Ag.
  • 78. Cada linfocito B que se diferencia en la médula ósea está programado genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la espera de contactar con el Ag específico.</li></li></ul><li>Inmunidad específica humoral<br /><ul><li>1er. contacto con el Ag específico</li></ul>Multiplicación y diferenciación de linfocito B <br />Clon de células plasmáticas<br />Fabricación y excreción de grandes cantidades del Ac específico para el que estaba programado el linfocito original. <br /><ul><li>Fenómeno conocido con el nombre de selección y expansión clonal.
  • 79. En cada individuo existen cientos de miles, o millones de tipos de linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon productor del correspondiente Ac.</li></li></ul><li>Inmunidad específica humoral<br />Respuesta primaria:<br />Formación de Ac provocada tras el primer contacto de cada Ag con el linfocito B. <br />Confiere al individuo una memoria inmunológica<br />Se encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una segunda infección por el mismo agente. <br />
  • 80. Inmunidad específica humoral<br />Respuesta secundaria:<br />Formación de Ac es más rápida y más intensa. <br />Ello se debe a que a partir del linfocito primario que tuvo el primer contacto, aparte del clon de células plasmáticas (responsable de la respuesta primaria), se generó en paralelo otro clon de células B de memoria<br />Cuando el Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo más células preparadas que las que encontró en la primera ocasión. <br />Estos linfocitos cebados de memoria necesitan menos divisiones celulares antes de poder diferenciarse a su vez en células plasmáticas productoras de Ac.<br />
  • 81. Inmunidad específica humoral<br />Respuesta secundaria:<br />La memoria inmunológica es específica para cada antígeno. <br />Su base es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno (reconocen porciones concretas de cada antígeno, denominadas epitopos).<br />
  • 82. Respuestas efectoras mediadas por Células B<br />Origen y desarrollo de <br />Linfocitos B<br />Linfopoyesis <br />Antígeno-Independiente:<br />Órganos linfoides primarios<br />(maduración)<br />Linfopoyesis <br />Antígeno-Dependiente:<br />Órganos linfoides secundarios<br />(activación y diferenciación)<br />
  • 83. RECONOCIMIENTO ANTIGENICO POR LINFOCITOS “B”<br />
  • 84. Activación de linfocitos B<br />Linfocitos B vírgenes (naive) en reposo (Go)<br />Señales de competencia: Señal 1 y Señal 2<br />GoG1<br />Señales de Progresión:<br />G1S M<br />(división y diferenciación)<br />
  • 85. Señales de competencia:<br /><ul><li> Señal 1
  • 86. Señal 2</li></ul>El BCR<br />
  • 87. Reconocimiento del Antígeno y traducción de señales en células B<br />BCR<br />
  • 88. TRADUCCIÓN DE SEÑALES ACOPLADAS <br />AL BCR<br />Núcleo<br />
  • 89. El Complejo Co-receptor de Células B<br />CD21 (CR2)<br />CD19<br />CD81 (TAPA-1)<br />
  • 90. Eventos en la activación de células B <br />por Ag T-Dependientes<br />G0<br />COOPERAC IÓN<br />G1<br />S<br />Mitosis<br />
  • 91. Cooperación celular (TH) <br />en la respuesta de Anticuerpos<br />Interacción <br />CD40 –CD40 L<br />
  • 92. Linfocitos B<br />Proliferación <br />(Expansión clonal)<br />Reconocimiento<br />Y Activación<br />Diferenciación <br />y síntesis de Ig’s<br />
  • 93. Funciones efectoras de los Anticuerpos<br />
  • 94.
  • 95. Cinética de la Respuesta de Anticuerpos<br />

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