Alfa talasemia: causas, consecuencias y manifestaciones clínicas
1. ALFA TALASEMIA
Servicio de Hematología- Oncología
Hospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan”
Buenos Aires, Argentina.
2. SINDROMES TALASEMICOS
• Síntesis disminuida o ausente de cadenas de globina
• Hemoglobinopatías muy frecuentes
• Grave problema de salud para:
Paciente
Familia
Comunidad
3. ALFA TALASEMIA
• Síntesis disminuida o ausente de cadenas de α globina
• Exceso de cadenas gama en el feto
• Exceso de cadenas beta en el adulto
• El grado de anemia dependerá de la afectación de
los genes alfa y del exceso de cadenas gama/beta
4. α talasemia β talasemia
Expresión α globina Disbalance Expresión β globina
cadenas globina
Normal Normal
Portador alfa Portador beta
Enfermedad Hb H Beta Tala intermedia
Hb Bart’s Hydrops fetalis Beta Tala mayor
γ α β γ α β
Hb Bart’s
Bart’ Hb F Hb A HbH Hb F Hb A
γ4 α2γ2 α2β2 β4 α2γ2 α2β2
Exceso globina α
Feto Adulto
Adulto
7. ALFA TALASEMIA
• Las α-talasemias son causadas por mutaciones en el gen de α-
globina que resultan en una producción menor o ausente de las
cadenas alfa.
• En las α-talasemias las mutaciones más frecuentemente halladas
son deleciones (-α), que pueden afectar:
un gen alfa
dos genes alfa en tandem
el cluster globínico ζα
• Menos frecuentemente las α-talasemias se deben a mutaciones
puntuales (αT)
11. DELECIONES GENES ALFA
X Y Z X Y Z
Ψα1 α2 α1
Ψα1 α2 α1
X Y Z X Y Z
Ψα1 α1 -α3.7
Ψα1 α2 α2 α1
αααanti 3.7
12. MUTACIONES PUNTUALES
- 70 kpb 0 kpb 10 kpb 20 kpb 30 kpb
5’HVR HS-40 ζ2 inter ζ HVR ψζ1 ψα2 ψα α2 α1 θ1 3’HVR
1
5’ 3’
1) Procesamiento del ARNm
Mutaciones en el sitio de Splicing
CAP Señal POLI A Señal de Poliadenilación
1 31 32 99 100 141
5' 3' 2) Traducción del ARNm
CAT ATA Mutaciones en el codon de iniciación
box box
Mutaciones en el codon de terminación
ααHph
Nco ααT Saudí
CS Cambio del marco de lectura
Mutación sin sentido
3) Inestabilidad Postranscripcional
13. ALFA TALASEMIA
• Las mutaciones en el cluster del gen α puede inactivar a uno de los
loci (-α, αTα, ααT) o a ambos loci (--)
• En el caso de que la mutación afecte a un único gen, el fenotipo
dependerá de:
Si la mutación es delecional (-α) o no delecional αTα, ααT
Si la pérdida del gen es parcial o completa
Si la mutación no delecional inactiva al locus α1 (ααT) o al α2
(αTα)
Si la expresión del gen alfa remanente compensa o no
14. HEMOGLOBINAS NORMALES
Hb A α2β2 96%
Hb A2 α2δ2 3%
Hb F α2γ2 1%
ALFA TALASEMIA
Hb A ↓ α2 β2 ⇒ β4 Hb H
Hb F ↓ α2 γ2 ⇒ γ4 Hb Bart’s
Hb A2 ↓ α2γ2
15. α talasemia β talasemia
Expresión α globina Disbalance Expresión β globina
cadenas globina
Normal Normal
Portador alfa Portador beta
Enfermedad Hb H Beta Tala intermedia
Hb Bart’s Hydrops fetalis Beta Tala mayor
γ α β γ α β
Hb Bart’s Hb F Hb A HbH Hb F Hb A
γ4 α2γ2 α2β2 β4 α2γ2 α2β2
Exceso globina α
Feto Adulto
Adulto
16. ALFA TALASEMIA
Síntesis disminuida o ausente
de cadenas α
Consecuencia primaria Consecuencia secundaria
Eritropoyesis ineficaz Exceso cadenas γ/β
ANEMIA
17. ALFA TALASEMIA
Consecuencia primaria Consecuencia secundaria
Eritropoyesis ineficaz Exceso cadenas γ/β
ANEMIA
• Sobrevida eritrocitaria acortada • Anemia severidad variable
• Hemólisis intra – extravascular • Palidez – Muerte intraútero
• Homotetrámeros suceptibles a stress oxidativo • Visceromegalias
• Homotetrámeros ↑ afinidad O2 • Orinas oscuras
• Ausencia de efecto Bohr • Crisis de hiperhermólisis o aplásticas
• Ausencia de interacción hemo- hemo • Exacerbación por ingesta de drogas
18. LABORATORIO
Portador silente
−α/αα; αTα/αα; ααT/αα
Hematíes x106/L Normales
Hemoglobina g/dl Normal
VCM fl 75-85
HCM pg ≤26
Reticulocitos % 2-3%
Cuerpos de Hb H ±
Ẽ a pH OH (<1 año) Hb Bart’s 0-2 %
Ẽ a pH OH (>1 año) Normal
19. LABORATORIO
Portador α talasemia
αα/−−; α−/α−; αTα/α−
Hematíes x106/L Aumentados
Hemoglobina g/dl Disminuida
VCM fl Disminuido
HCM pg <26 pg
Reticulocitos % 2-3%
Cuerpos de Hb H 1/1000 a 1/5000
Ẽ a pH OH (<1 año) Hb Bart’s 5-10 %
Ẽ a pH OH (>1 año) Normal
Ẽ a pH OH Banda a la altura de Hb
A2 de 1-2%: αΤ =αCS
21. ALFA TALASEMIA
• Manifestaciones clínicas
Diagnóstico diferencial
Deficiencia de hierro
Anemia de los procesos crónicos
Beta talasemia con Hb A2 normal
Anemia sideroblástica
Tratamiento dependerá de la gravedad de la anemia
Ácido fólico
¡CONSEJO GENÉTICO!
22. LABORATORIO
Hb H
--/-α; αTα/--; ααT/--; αΤα/αΤα
Hematíes x106/L Aumentados
Hemoglobina g/dl Disminuida
VCM fl Disminuido
HCM pg <26
Reticulocitos 3-6 %
Ẽ a pH OH (<1 año) 20- 40 % Hb Bart’s
Ẽ a pH OH (>1 año) 10-30 % Hb H
Positivo en todos los
Cuerpos de Hb H
campos
Test Isopropanol Positivo
27. ALFA TALASEMIA
• Enfermedad por Hb H
Manifestaciones clínicas extremadamente variables
Asintomático
Anemia crónica
“Talasemia intermedia”
Hydrops fetalis “Hb H” con muerte intraútero o perinatal
28. ALFA TALASEMIA
• Enfermedad por Hb H
Palidez,
Hepatomegalia (70%), Esplenomegalia (80%) (Wasi, 1974)
Hiperesplenismo (10%) (Wasi, 1974)
Litiasis vesicular, colecistitis
Alteraciones óseas similares a Beta talasemia
Excepcionalmente hematopoyesis extramedular
Úlceras miembros inferiores
29. ALFA TALASEMIA
• Enfermedad por Hb H
Crisis de hiperhemólisis y/o aplásticas
Crisis de hemólisis luego de la ingesta de medicamentos
Coherencia G6PD
Requerimiento transfusional esporádico
Excepcionalmente esplenectomía
Evaluación anual de la sobrecarga de hierro
Ácido fólico
Hierro y/o B12 sólo si se demuestra el déficit
¡CONSEJO GENÉTICO!
30. LABORATORIO
Hydrops fetalis
--/--; αT-/--
Anisopoiquilocitosis e hipocromía marcada,,
eritroblastos circulantes
Hemoglobina g/dl 6,5
Reticulocitos % aumentados
Ẽ a pH OH 80 % Hb Bart’s
Positivo en todos los
Cuerpos de Hb H
campos
Test Isopropanol Positivo
32. ALFA TALASEMIA
• Paciente con anemia microcítica, hipocrómica con
metabolismo del Fe normal, sin aumento de Hb A2:
Observación exhaustiva de la tinción de reticulocitos
Electroforesis de hemoglobinas a pH alcalino, RGO
Prueba para hemoglobinas inestables
Marcadores de hemólisis (LDH; Bt/Bd; haptoglobina)
Estudio familiar
Biología molecular
Consejo genético
Informe impreso
33. Alfa talasemia + retardo mental
• ATR-16 OMIM catálogo # 141750
Deleciones extensas
Translocaciones cromosómicas no balanceadas
con aneuploidia en el segundo cromosoma
Retardo mental leve a moderado, con dismorfias
• ATR-X OMIM catálogo # 301040
No hay deleción en el cluster alfa
Mutaciones en gen regulador (XH2)
Retardo mental severo, patrón uniforme de dismorfias
34. ATMDS
• Características
Primera descripción 1960
Manifestación secundaria de otra enfermedad
Mielosdiplasias, Mielofibrosis, LMA de novo,
Trombocitemia esencial
Afecta a cualquier población (Norte de Europa)
Predominio masculino (6:1)
Edad promedio 68 años
OMIM catálogo # 300448
35. ATMDS
• Definición
Anemia microcítica hipocrómica (VCM<80fl; HCM< 27pg)
Demostrar la presencia de Hb H
Demostrar la presencia de la neoplasia
Estudio familiar negativo
Si en la familia existe una forma hereditaria,
el paciente no debe tener la misma mutación.
36. ATMDS
• Mutaciones
Deleción adquirida del cluster a
Mutaciones del gen ATRX (Xq13.3)
• Consecuencias
Diseritropoyesis y hemólisis adicional
Hb H alta afinidad empeora la disponobilidad de O2
37. HEMOGLOBINOPATÍAS
• Hemoglobinopatías estructurales
Hb S, C, D, G, O, etc.
Hemoglobinas inestables
Hemoglobinas con afinidad alterada por el O2
Hemoglobinas M
Hemoglobinopatías con fenotipo talasémico
Hb E α2β2Glu→Lys
