Antidepresivos duales
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generalidades de las caracteristicas farmacocineticas y farmacodinamicas de las moleculas relacionadas al bloqueo o recaptacion de serotonina, noradrenalina, dopamina y/o GABA. ...

generalidades de las caracteristicas farmacocineticas y farmacodinamicas de las moleculas relacionadas al bloqueo o recaptacion de serotonina, noradrenalina, dopamina y/o GABA.
Para medicos en formacion de la especialidad de psiquiatria o introduccion a la psicofarmacologia en pregrado

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Antidepresivos duales Antidepresivos duales Presentation Transcript

  • Ponente: Dra Tamesi Galdámez Tutor: Dr. Nelson Miranda Jueves 27 de agosto del 2009
  • HISTORIA En los 90´s surgen una nueva clase de antidepresivos que, a la acción de inhibicación de recaptura de serotonina, añaden este efecto para la noradrenalina. Se crea, una molécula con las propiedades terapéuticas de los antiguos ATC pero sin las propiedades bloqueadoras de los receptores alfa 1 y 2, H1 y M1 responsables de los efectos indeseables de estos antidepresivos
  •  En el año 2000, M. Thase y cols., presentaron resultados del meta- análisis realizado durante 12 semanas sobre una muestra de 3,744 pacientes con trastorno depresivo que fueron tratados con venlafaxina, arrojando cifras mayores de este dual sobre los ISRS. Aprobadas por la FDA Venlafaxina 1994 Bupoprion 1985 Duloxetina y milnacipran están pendientes en ultima resolución del 2001
  • ESTOS NUEVOS FÁRMACOS SE P ODÍAN CLASIFICAR SEGÚN MECANISMO D E A CCIÓN EN: I NHIBIDORES SELECTIVOS D E L A RECAPTACION D E NORADRENALINA: REBOXETINA I NHIBIDORES D E L A RECAPTACION D E NORADRENALINA Y D OPAMINA: BUPOPRION I NHIBIDORES D E L A RECAPTACION D E SEROTONINA Y NORADRENALINA: V ENLAFAXINA, MILNACIPRAN, D ULOXETINA I NHIBIDOR D E L A RECAPTACION Y A NTAGONISTA D E L A SEROTONIA: NAFAZODONA Y TRAZODONA A NTAGONISTA D E NORADRENALINA Y D E SEROTONINA: MIRTAZAPINA ESTIMULANTE D E L A RECAPTACION D E SEROTONINA: TIANEPTINA
  • QUIMICA REBOXETINA Estructuralmente análogo a la fluoxetina, Es un inhibidor selectivo de la racaptacion de noradrenalina ISRN
  • BUPROPIONEste es unicíclicoaminoketona. Suestructura química seasemeja a algunospsicoestimulantes comola anfetamina; losmetabolitos producen unfalso positivo paraanfetamina en lostoxicológicos de orinaIRDN
  • VENLAFAXINAMiembro biciclico del grupo de feniletilaminas. Es un inhibidor de serotonina y noradrenalina IRSN
  • NAFAZODONAEs una fenilpiperacina similar a trazodona, antagon ista de serotonina e inhibidor de la recaptacion de serotonina. SARI
  • MIRTAZAPINAMedicamento antidepresivo de estructura tetracíclica Antagonista noradrenergico o serotoninergico especifico NaSSA
  • TIANEPTINATiazepuna del grupo de antidepresivos triciclicos, pero que no bloquea la recaptacion de aminas por lo que se llamo antidepresivo atípico
  • VIAS DE ADMINISTRACION FARMACO DOSIS RECOMENDADA diaria Reboxetina 6-10 mg Bupoprion 75-200 mg Venlafaxina 25-225 mg Nafazodona 50-300 mg Mirtazapina 7.5-30 mg Tianeptina 37.5mg (3dosis)
  • FARMACOCINETICAREBOXETINA (ISRN) Después de la administración oral de 4 mg de reboxetina se observaron niveles pico de 130 ng/ml durante las dos horas posteriores a su administración. Biodisponibilidad 90%. Vida media 13 horas. Se fija en un 97% a las proteínas Se metaboliza en hígado por hidroxilación del anillo etoxifenoxi y/o dealquilación y oxidación del anillo morfolino Enzimas involucradas: CYP3A4, en menor grado CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1 Amplio margen de seguridad en humanos Eliminacion renal
  • BUPROPION (inhibidor de la recaptacion de dopamina y noradrenalina) Se absorbe rápidamente luego de su administración por vía oral, con un pico plasmáticoa las 2-3 hs. Se une en un 85 % a las proteínas. La vida media es bifásica, con una fase inicial de 1.5 hs. y una segunda fase de 14 hs. Presenta un alto grado de metabolización hepática (importante primer paso), con la formación de tres metabolitos activos que predominan en el LCR y en el plasma sobre la droga madre :  Hidroxibupropión  treo-hidroxibupropión  eritro-hidroxibupropión,
  • VENLAFAXINA (ISRN) Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal luego de su administración oral, presenta un extenso primer paso hepático utilizando el sistema P450 2D6 y 3A3/4, para su biotransformación. La unión a proteínas es del 27 % para la venlafaxina y del 30 % para la ODV. La vida media de la venlafaxina es de 4 hs. y de la ODV es de 10 hs. Por lo que debe administrarse en varias tomas para mantener un nivel plasmático adecuado.
  • MIRTAZAPINA (NaSSA) Se absorbe en el tracto gastrointestinal Biodisponibilidad del 50 %. La presencia de comida tiene escaso efecto en su absorción. La vida media es de 20-40 hs. El estado de equilibrio se alcanza a los 3-5 días. Circula unida a proteínas en 85 %. Utiliza los sistemas P450 2D6 y P450 1A2 y el sistema P450 3A4. El único metabolito activo es la desmetil-mirtazapina (10 veces menos que la droga madre). Se excreta por orina La insuficiencia renal y hepática disminuyen la depuracion y aumentan la vida media de la mirtazapina.
  • NAFAZODONA (SARI) El nefazodone se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal, sufriendo un importante primer paso hepático. Es metabolizado por el P450 3A3/ El pico plasmático se produce a las 1-3 lis. y el estado de equilibrio se alcanza en 3-4 días con una dosificación fraccionada en dos tomas. Circula unido a proteínas en un 99 % Su vida media es de aproximadamente 4 hs
  • TIANEPTINA Se absorbe rápidamente y alcanza su pico plasmático en 1 hora. Su biodisponibilidad es del 99 %. Circula unido a proteínas en el 94 %. Su vida media es 2,5 hs. Se elimina por vía renal. Se metaboliza en hígado, por beta-oxidación y N- demetilación, con dos metabolitos: MC5 y MC3. El MC5 es activo farmacológicamente y tiene una vida media más larga (7,2 dias.). La farmacocinética es lineal, y no parece afectarse significativamente por la cirrosis hepática Utilidad en pacientes alcohólicos.
  • FARMACODIMAMIA
  • REBOXETINA bloqueareceptor es alfa- adrenérgicos de las células del• estimulació mejorarían la nucleo ceruleos n de los apatía, fatiga y beta retardo receptores psicomotor de la vía disminuye locus la descarga ceruleus a • estimulació de las la corteza n de los neuronas frontal receptores noradrenérg alfa 2 icas proyectados a la corteza Inhibe de la efecto límbica recaptacion antidepres de la ivo noradrenalina
  • BUPROPION Bupropion inhibiría las descargas de la neurona NE y hidroxibupro aumentaría las descargas de la 5HT pion de las neuronas serrotonínérgicas Bloquean activar los más receptores intensamente alfa-1 el transporte adrenérgicos de NE
  • EFECTO SOBRE RECEPTORES Recaptacion Recaptacion Recaptacion Selectividad NE 5-HT DABUPOPRION Muy Leve/ Leve DA>NE>5HT Leve Casi ninguna Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo 5- HT 1 5- HT2 ACTC H1 Alfa 1 Alfa 2 D2Bupopri + + + ++ ++ + - on
  • VENLAFAXINA (IRNS) Inhibe serotonina Inhibe noradrenali na Inhibe dopamina Dosis mayores • Bloqueo del transporte de serotonina • Bloqueo del transporte de noradrenalina Dosis menores
  • Relación entre la administración crónica de antidepresivos y los mecanismosmoleculares de acción desencadenados. IRNS (inhibidores de la recaptación denoradrenalina y serotonina); NA (noradrenalina); 5HT (serotonina); R-BETA(receptores b -adrenérgicos); AC (adenilato-ciclasa); PKA (proteínkinasa A); CREB(cAMP response element binding protein); BDNF (brain derived neurotrophic factor). •Down regulation beta •Efecto terapeutico mas rapido •Aun mejor con dosis altas
  • Recaptacion Recaptacion Recaptacion Selectividad NE 5-HT DAVENLAFAXINA Leve Moderada Muy leve 5HT>NE>DA Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque o o o o o o o 5- HT 5- HT2 ACTC H1 Alfa 1 Alfa 2 D2 1Venlafax + + + - - + - ina
  • Mirtazapina
  • Efecto sobre receptores Recaptacion Recaptacion Recaptacion Bloqueo alfa NE 5-HT DA 2 MIRTAZAPIN Muy Leve Muy leve ------- Moderado A Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo 5- HT 1 5- HT2 ACTC H1 Alfa 1 D2Mirtazapina - ++++ ++ +++++ ++ +
  • NEFAZODONA (SARI)Atagoniza los receptores 5-HT2A (evita efectos adversos) Bloquea el transporte de serotonina y noradrenalina Aumenta la serotonina en la hendidura sinaptica Estimula los receptores 5HT1A (accion antidepresiva)
  • EFECTO EN OTROSRECEPTORES Recaptacion Recaptacion Reacaptacio Selectividad NE 5 HT n DATRAZODONA Muy leve Leve Nada 5HT>NE>DANEFAZODON Leve Leve Muy leve NE=5HT>DAA Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque Bloque o o o o o o o 5- HT 1 5- HT2 ACTC H1 Alfa 1 Alfa 2 D2Trazod +++ ++++ - ++ +++ ++ + onaNefazo +++ +++ + + +++ ++ ++ dona
  • TIANEPTINA Inhibe la Intensifi estimula ca la Dismin Facilita Reduce cion de comunic uye la la la ación los concenrecaptac adenilci neurona niveles ion de tracion clasa l en las de CRFserotoni de serotoni vias na ACTH na serotoni dependi nergicas ente
  • INDICACIONESREBOXETI BUPROPIO VENLAFAX MIRTAZAP NAFAZOD TIANEPTINNA N INA INA ONA A•Depresión y •Déficit de la atención e Depresió Paciente Tratamiento de Depresion y ansiedadtratamiento de n la depresiónmantenimiento hiperactividad con mayor Depresión cuadros con fuertede depresiones componente de TAG trastorno Tratamiento de causada por fatiga y apatía. Sintomas estrésinhibidas. También se usa en de presivo la ansiedad, la cesación de premenst pánico u otros fumar con clara rual mayor desórdenes Depresión y disfunción ventaja terapéutica sobre el placebo Dolor En similares sexual Tratamiento del Depresión del adulto mayor con neuropati depresion síndrome de Estados depresivos parkinson co mas estrés post- neuróticos y Depresion+ traumático enfermedad Depresió tratamient Tratamiento del reactivos. Pacientes cardiovascular Depresión + n y CA o con síndrome con polifarmacia problemas sexuales quimiotera premenstrual Como adyuvante de terapia mpia Alcoholicos con antidepresiva si depresión hay alteraciones sexuales Estados ansiosodepre sivos, en particular con quejas digestivas
  • CONTRAINDICACIONESREBOXETINA BUPROPION VENLAFAXINA MIRTAZAPINA NAFAZODONA TIANEPTINA•Hipersensibi •Epilepsia. Hipertension Paciente con Tratamiento Embarazolidad a la •En arterial trastorno de de la y ladroga o a pacientes presivo depresióncualquiera con mayor mayor lactancide los antecedentes En depresion Tratamiento a, encomponentes de mas de la niños traumatismo tratamiento ansiedad, menore•Embarazo craneoencefá con pánico u lico, tumores quimioteram otros s de 15•Lactancia del SNC o pia desórdenes años. trastornos de similares En la conducta Tratamiento asociaci alimentaria del síndrome de estrés ón con post- los traumático IMAO Tratamiento del síndrome premenstrua l
  • INTERACCIONESREBOXETINA BUPROPION VENLAFAXINA MIRTAZAPINA NAFAZODONA TIANEPTINAreboxetina •bupropión Cimetidina Pueden incremento Sees es Fluoxetina aparecer de los desaconsmetaboliza metaboliza paroxetina efectos niveles eja lada por la do por el aditivos plasmáticos asociacióCYP3A4 CYP 2B6 cuando se de n conisoenzima •IMAO combina alprazolam IMAO,de la con otros y triazolam riesgo decitocromo fármacos colapso oP450. que poseen hiperten efectos sión sedativos o paroxísti vasculares ca, hipertem ia, convulsi ones, muerte
  • EFECTOS COLATERALESLa reboxetina presenta pocos efectos adversos y, en general, fue bien tolerada, y se informó que sólo el 5% de los pacientes discontinuó el tratamiento debido a los efectos adversos (similar al placebo). Se reportó taquicardia, retención urinaria, hipotensión ortostática, vértigo, insomnio, sudoración, co nstipación, boca seca.
  • BUPROPION Baja el umbral convulsivo, especialmente en dosis mayores de 300mg diarios, por esta razón se recomienda fraccionar la dosis diaria Puede producir agitación, ansiedad, y disforia.Anticoliner Sedación Hipotensi Sexual Efectos Activaci gico on es gastrointestin on ortostatic ales Insomni a o _ _ _ _ +++ ++++
  • VENLAFAXINA nauseas insomnio cefalea nerviosidad Constipación sudoración Somnolencia y obnibulación cognitiva bloqueo de recaptación de noradrenalina: hipertensión arterial diastólica, temblor, sudoración y vértigo
  • EFECTOS ADVERSOS Anticolin Sedación Hipoten Sexua Efectos Activac ergico sion les gastrointest ion ortostati inales Insomn ca io _ ++ + ++++ +++++ +++
  • MIRTAZAPINA El bloqueo de los 5HT2A y H1 pueden ser responsables del efecto secundario de sedación El bloqueo 2C y H1 del aumento de peso Puede aumentar la colesterolemia a niveles anormales en 15% de los paciente. En raras ocaciones se ha presentado agranulocitosis Elevación de la transaminasa hepática alaninotransferasa (ALT).
  • EFECTOS ADVERSOS Anticolin Sedació Hipoten Sexu Efectos Activa ergico n sion ales gastrointes cion ortostat tinales Insom ica nio _ ++++ - - + -
  • NEFAZODONA Y TRAZODONA Provoca sedación Hipotensión Bradicardia nauseas constipación visión borrosa aumento de peso Edema aumento del apetito raramente priapismo
  • EFECTOS ADVERSOS Anticoli Sedació Hipoten Sexuale Efectos Activaci nergico n sion s gastroin on ortostat testinal Insomni ica es oTrazodo + +++++ +++++ _ +++ - naNefazod - +++++ ++ - +++ + ona
  • TIANEPTINA Los efectos adversos más frecuentes fueron: boca seca, constipación, mareos, vértigos, te mblores, gastralgias, dolores abdominales, aumento de peso, agitación y cefaleas. Otros efectos menos frecuentes fueron crisis asmáticas y reactivación de psicosis. Tianeptina no se une a ningún receptor, evitando los efectos adversos indeseables
  • USO EN EMBARAZO Y ANCIANOS REBOXETI BUPOPRI VENLAFA NEFAZOD MIRTAZAP TIANEPTIN NA ON XINA ONA INA AEMBARAZ Evitar Evitar Valorar Valorar No hayO riesgo riesgo estudios fetal beneficio No hay estudios, noLACTANCI Evitar Convulsio Evitar No hay se No hayA nes en estudios recomienda estudios niños pero no se recomienda Vida más sensibles La venlafaxina se recomienda más sensibles a SeANCIANO parece no iniciar el los efectos a los efectosS media colaterales presentar tratamiento en anticolinérgicos recomiend trastornos los mayores de tales como prolingada anticolinérgicos respecto de su 65 años con retención an 2 , sedantes y cardiovascular seguridad en dosis un 50% urinaria contenido pacientes sanos menores que las (especialmente es de los de edad usuales en los en hombres s diarios antidepresivos avanzada. adultos, aunque mayores con las dosis finales hipertrofia pueden ser prostática), idénticas para todos. delirio anticolinérgico, hipotensión y sedación
  • NOMBRES COMERCIALESNombre genérico Nombre comercialReboxetina Prolift, Irenor, NoreboxBupoprion Ziban , wellbutrinVenlafaxina Dobupal, vandral, sesaren, efexorNafazodona Serzone, Desyrel(trazodona)Mirtazapina RemeronTianeptina Stablon