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Sesión Clínica del CRAIC "Abordaje clínico y terapéutico de pacientes con rinosinusitis crónica. Con enfoque al manejo antimicrobiano".
1. Sesión Clínica
Profesor Asesor: Dr. Carlos Macouzet Sánchez
Ponente: Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado
Residente de Alergia e Inmunología Clínica
Monterrey, Nuevo
León.
Marzo 2021
12 de marzo de
2021
2. Abordaje clínico y terapéutico de
pacientes con rinosinusitis crónica.
Con enfoque al manejo
antimicrobiano
Dr. Uc
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3. Introducción
Se considera tras sintomatología que persiste por >12 semanas
Al menos 2 de
los siguientes
síntomas
Descarga nasal Congestión nasal Dolor facial o
presión
Disminución del
sentido del olfato
Inflamación
documentada
por:
Edema o moco en
meato medio o área
etmoidal anterior
Pólipos en la
cavidad nasal
Imágenes
radiológicas que
muestren
inflamación de
los senos
Rosenfeld RM, Piccirillo JF, Chandrasekhar SS,et al. Clinical practice guideline (update): adult sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;152
(2 Suppl):S39.
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4. Clasificación
RSC
Con poliposis
nasal
Sin poliposis nasal
20%
Mayormente
indicada la
cirugía
Hamilos DL. Chronic rhinosinusitis: epidemiology and medical management. J Allergy Clin Immunol 2011;128:693–707.
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5. Hamilos DL. Chronic rhinosinusitis: epidemiology and medical management. J Allergy Clin Immunol 2011;128:693–707.
OTROS
FENOTIPOS
Fúngica (invasiva y
no invasiva)
Asociada a enfermedad
respiratoria asociada a
aspirina
Infecciosa
Pediátrica
Asociada a
enfermedades
sistémicas
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6. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb
20. doi:10.4193/Rhin20.600
RSC
primaria
Unilateral
Tipo 2 fúngica alérgica
No tipo 2 aislada
Difusa
Tipo 2
Con pólipos
Eosinofilica
Enfermedad alérgica del
compartimento central
No tipo 2 No eosinofilica
Adaptado de Greyson, et al.
Distribución
anatómica
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7. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb
20. doi:10.4193/Rhin20.600
RSC
secundaria
Limitada
(Unilateral)
Patología local
Odontogénica
fúngica
Tumor
Difusa
(bilateral)
mecánica
DCP
FQ
inflamatoria
Granulomatosas eosinofilica
con poliangitis y no
eosinofilica
inmune Inmunodeficiencia Selectiva
Adaptado de Greyson, et al.
Distribución
anatómica
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8. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb
20. doi:10.4193/Rhin20.600
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9. Se estima que 5-13% de las infecciones del tracto respiratorio pueden
evolucionar a rinosinusitis aguda, generalmente complicada por infecciones
bacterianas.
Etiología
Bachert C, Hellings ZN, PW, Bousquet J, MD. . Endotype-driven care pathways in patients with chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol. 2018;141:1543-1551.
los patógenos implicados estreptococo, Haemophilus, y
Moraxella catarrhalis.
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10. Las causas comunes de la RSC
incluyen los pólipos nasales:
estos crecimientos de tejido
pueden bloquear los conductos
nasales o los senos nasales
La otitis media, el asma,
el VIH y la fibrosis
quística son otras
afecciones médicas que
pueden estar asociadas
con la RSC.
Bhaskaran S, Chandrakala B, Backiya Nanthini.M, Kavya.S Prabavathy, Govindarajan Sumathy. Chronic Sinusitis- A Review. European Journal of Molecular &
Clinical Medicine ISSN 2515-8260 Volume 07, Issue 10, 2020 .
Stryjewska-Makuch G, Janik MA, Lisowska G, Kolebacz B. Bacteriological analysis of isolated chronic sinusitis without polyps. Postepy Dermatol Alergol. 2018
Aug;35(4):375-380.
Cho HJ, Kim CH. Oxygen matters: hypoxia as a pathogenic mechanism in rhinosinusitis. BMB Rep. 2018 Feb;51(2):59-64.
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11. Diagnóstico
El Documento de Posición Europeo sobre
la Rinosinusitis y los Pólipos Nasales 2020
define la rinosinusitis como la presencia
de dos o más de cuatro síntomas
característicos >12 semanas.
FokkensWJ, Lund VJ, Hopkins C, Hellings PW, Kern R, Reitsma S, et al. european position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1–464.
La definición sintomática de RSC
según los criterios de la EPOS
tiene una fiabilidad moderada
que puede requerir
investigaciones adicionales,
como la endoscopia nasal y la
tomografía computarizada.
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12. Diagnóstico
FokkensWJ, Lund VJ, Hopkins C, Hellings PW, Kern R, Reitsma S, et al. european position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1–464.
Valor
predictivo:
39.9
Alta
sensibilidad
Baja
especificidad
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13. Diagnóstico
FokkensWJ, Lund VJ, Hopkins C, Hellings PW, Kern R, Reitsma S, et al. european position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1–464.
Dr. Uc
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14. Un estudio observacional
prospectivo de Ferguson et al.
evaluó 125 pacientes adultos que
presentaban síntomas que sugerían
RSC. El 60% de los pacientes tenían
tomografía computarizada anormal.
FokkensWJ, Lund VJ, Hopkins C, Hellings PW, Kern R, Reitsma S, et al. european position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1–
464.
Ferguson BJ, Narita M, Yu VL, Wagener MM, Gwaltney JM Jr. Prospective observational study of chronic rhinosinusitis: environmental
triggers and antibiotic implications. Clin Infect Dis. 2012;54(1):62–8.
Tomassen P, Newson RB, Hoffmans R, Lotvall J, Cardell LO, Gunnbjornsdottir M, et al. Reliability of EP3OS symptom criteria and nasal endoscopy in the assessment of
chronic rhinosinusitis–a GA(2) LEN study. Allergy. 2011;66(4):556–61.
TAC
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15. FokkensWJ, Lund VJ, Hopkins C, Hellings PW, Kern R, Reitsma S, et al. european position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1–
464.
Ferguson BJ, Narita M, Yu VL, Wagener MM, Gwaltney JM Jr. Prospective observational study of chronic rhinosinusitis: environmental
triggers and antibiotic implications. Clin Infect Dis. 2012;54(1):62–8.
Tomassen P, Newson RB, Hoffmans R, Lotvall J, Cardell LO, Gunnbjornsdottir M, et al. Reliability of EP3OS symptom criteria and nasal endoscopy in the assessment of
chronic rhinosinusitis–a GA(2) LEN study. Allergy. 2011;66(4):556–61.
Endoscopia nasal
De la misma manera,
Tomassen y otros, evaluaron
los datos de la encuesta
europea GA2LEN y
encontraron que 62% de los
sujetos con síntomas de RSC
tenían endoscopia nasal
positiva.
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19. Corticoesteroides
tópicos
(educar en uso)
• Existe calidad alta de evidencia de que el uso a largo
plazo de corticoesteroides nasales es eficaz y seguro.
• Tienen un impacto sobre los síntomas nasales y la
mejora de la calidad de vida, aunque el efecto sobre
SNOT-22 es menor.
• Los corticoesteroides nasales se toleran bien. La
mayoría de los eventos adversos notificados son de
gravedad leve a moderada.
• Mayor eficacia en RSC con pólipos.
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb
20. doi:10.4193/Rhin20.600
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20. Irrigación salina
(alto volumen: 200
ml)
Seong H, Dennis L, Richard F, Medical Management Strategies in Acute and Chronic Rhinosinusitis, J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:1559-64
• Hay un gran número de ensayos que evalúan la
eficacia del riego nasal. Sin embargo, la calidad de
los estudios no siempre es muy buena, lo que
hace difícil dar una recomendación fuerte.
• Se usa solución salina isotónica o ringer lactato.
• Aunque hay artículos que refieren alto volumen,
las guías EPOS no cuentan con datos suficientes
para demostrar que un gran volumen es más
eficaz.
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
doi:10.4193/Rhin20.600
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21. Irrigación salina
La adición de xilitol, hialuronato de
sodio y xiloglucano a la irrigación con
solución salina nasal puede tener un
efecto positivo.
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
doi:10.4193/Rhin20.600
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22. Esquema corto de
antimicrobianos
(De 1 a 4 semanas)
Seong H, Dennis L, Richard F, Medical Management Strategies in Acute and Chronic Rhinosinusitis, J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:1559-64
Es muy poca la evidencia en estudios
clínicos para avalar su indicación.
Evidencia incierta incluso en episodios
de exacerbaciones.
Son frecuentes los efectos adversos
asociados a sus efectos en otros
sistemas, específicamente digestivo
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
doi:10.4193/Rhin20.600
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23. Corticoesteroides
sistémicos
• Un ciclo corto de corticoesteroide sistémico, con o
sin tratamiento con corticoesteroides locales,
reduce de manera significativa en la puntuación
total de síntomas y la puntuación de pólipos
nasales.
• 1-2 ciclos de corticoesteroides sistémicos por año
pueden ser una adición útil al tratamiento con
corticoesteroides nasales.
• Los corticoesteroides sistémicos pueden tener
efectos secundarios importantes.
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
doi:10.4193/Rhin20.600
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24. Corticoesteroides en
implantes sinusales
• La colocación de implantes sinusales liberadores
de corticoesteroides en el etmoides de
pacientes con poliposis recidivante después de
cirugía sinusal tiene un impacto significativo
pero pequeño en la obstrucción nasal.
• Reduce significativamente la necesidad de
cirugía y reduce la puntuación de pólipos
nasales.
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
doi:10.4193/Rhin20.600
1A
Dr. Uc
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25. Esquema largo
de antimicrobianos
• No se recomienda el uso de antibióticos a largo
plazo debido a la baja calidad de la evidencia
(EPOS 202).
• Los macrólidos tienen riesgos mayores de eventos
cardiovasculares.
• Se necesitan más estudios con poblaciones más
grandes.
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
doi:10.4193/Rhin20.600
1ª (-)
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26. Agentes Biológicos > Se ha demostrado mayor eficacia en pacientes con RSCwNP
> Debe de reunir al menos 3 puntos de los siguientes criterios
Criterios Parámetros de evaluación
Necesidad de corticoesteroides sistémicos o
contraindicación para los esteroides
sistémicos.
2 cursos por año, o a largo plazo (>3 meses) esteroides en dosis bajas.
Evidencia de inflamación tipo 2 Presencia de eosinófilos en tejido >10/cap, o eosinófilos en sangre
>250
Calidad de vida deteriorada SNOT-22 >40
Pérdida significativa del olfato Identificación mediante test
Diagnóstico de asma Asma que necesita corticosteroides inhalados de forma regular
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
doi:10.4193/Rhin20.600
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27. Agentes biológicos
La fisiopatología de RSCwPN se caracteriza por
una producción local de IgE que puede
contribuir a la inflamación crónica al activar
continuamente los mastocitos.
En pacientes con rinosinusitis crónica, no está
claro si omalizumab lleva a una mejoría en la
escala de pólipos nasales, la calidad de vida, el
bienestar general o los síntomas nasales
porque la certeza de la evidencia es muy baja.
Omalizumab
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
doi:10.4193/Rhin20.600
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28. Omalizumab conduce a una rápida
mejoría en el SNOT-22 en pacientes con
CRSwNP.
Esta mejora se observa temprano
después de omalizumab y se mantiene
con el tratamiento continuo la mediana
de SNOT-22 disminuyó.
Chandra, R. K., Clavenna, M., Samuelson, M., Tanner, S. B., & Turner, J. H. (2015). Impact of omalizumab therapy on medication requirements for chronic rhinosinusitis. International
Forum of Allergy & Rhinology, 6(5), 472–477. doi:10.1002/alr.21685
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
doi:10.4193/Rhin20.600
La terapia con omalizumab se
asocia con una disminución en
el uso general de antibióticos
para el RSC.
Necesario realizar más
estudios para determinar
factores predictivos de
respuesta.
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29. Agentes biológicos
Dupilumab fue la primera terapia biológica
dirigida aprobada para la CRSwNP con/sin
asma y considerándolo un tratamiento
opcional exitoso para los pacientes.
Se asoció con mejoras significativas en la
clínica subjetiva, la mejora en la calidad de
vida, reducción de síntomas principales como
mejoría del sentido del olfato, la obstrucción
nasal o congestión, y el despertar nocturno y
en parámetros objetivos en endoscópicos,
radiográficos, puntajes de TC.
Dupilumab
Sree Sudha T, Pugazhenthan T, Krishna Sasanka K, Sri Hari T, Vijayakumar A. Dupilumab: A Review of Potential in the Treatment of Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps (CRSwNP)
Dupilumab: Una revisión de su potencial en el tratamiento de la rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCPN) Open Respiratory Archives. 2020 Oct.
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30. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
doi:10.4193/Rhin20.600
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31. Antihistamínicos
• Existe un estudio que reporta sobre el efecto de
los antihistamínicos en pacientes alérgicos con
RSCwPN.
• Sin evidencia suficiente.
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
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32. Modificadores de los
leucotrienos • No hay seguridad sobre el uso potencial de
montelukast en la RSC.
• No recomendable de primera instancia a menos que
existan situaciones en las que los pacientes no
toleren los corticosteroides nasales.
• No hay evidencia de recomendación entre agregar
inhibidor de leucotrienos al corticoesteroide.
Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464. Published 2020 Feb 20.
doi:10.4193/Rhin20.600
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33. Descongestionantes
nasales
Seong H, Dennis L, Richard F, Medical Management Strategies in Acute and Chronic Rhinosinusitis, J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:1559-64
Hay un pequeño estudio en pacientes con CRSwNP
que muestra un efecto significativamente mejor de
la oximetazolina combinada. No se sugiere de
forma rutinaria.
Poca evidencia
Hay evidencia que avala su adición al
corticoesteroide nasal, únicamente en forma
temporal en caso de gravedad respecto a la
congestión.
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34. Mucolíticos
Seong H, Dennis L, Richard F, Medical Management Strategies in Acute and Chronic Rhinosinusitis, J Allergy Clin Immunol Pract 2020;8:1559-64
No hay evidencia que avale su recomendación
en pacientes con RSC.
1 ESTUDIO: adición de S-carboximetilcisteína a
la claritromicina mostró un porcentaje
significativamente mayor de pacientes con
respuesta efectiva y mejores características de
secreción nasal a las 12 semanas.
POCA EVIDENCIA- EPOS NO RECOMIENDA SU
USO.
Dr. Uc
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35. Estudio de casos y controles, n: 1162 en un
centro de atención terciaria.
Evaluación de calidad de vida.
El uso de antibióticos para
infecciones no sinonasales duplica
con creces el riesgo de desarrollar
CRSsNP y se asocia con una peor
calidad de vida
En la práctica, la prescripción de los antibióticos debe considerarse cuidadosamente
contra posibles secuelas a largo plazo
Maxfield, A. Z., Korkmaz, H., Gregorio, L. L., Busaba, N. Y., Gray, S. T., Holbrook, E. H., … Bleier, B. S. (2016). General antibiotic exposure is associated with increased risk of
developing chronic rhinosinusitis. The Laryngoscope, 127(2), 296–302. doi:10.1002/lary.26232
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36. Episodios de rinosinusitis
crónica agudizada , se
puede tomar cultivo y
requiere esquema corto
de antimicrobiano.
Para RSC: antibacterianos
tópicos y agentes
antifúngicos no han
demostrado beneficio vs
placebo.
Los esquemas largos de
macrólidos han producido
resultados mixtos y no
muestran beneficio
posterior a su suspensión.
Barshak, M. B., & Durand, M. L. (2017). The role of infection and antibiotics in chronic rhinosinusitis. Laryngoscope Investigative Otolaryngology, 2(1), 36–42. doi:10.1002/lio2.61
Dr. Uc
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37. Los esquemas largos de antibióticos
pueden producir efectos adversos
sistémicos.
La Academia Americana de ORL y
Cirugía de Cabeza recomienda el
tratamiento antifúngico pero no hace
recomendaciones específicas en el
antimicrobiano.
Se evaluaron macrólidos y doxiciclina
por sus propiedades antiinflamatorias,
encontrando beneficios en el
tratamiento por 3 semanas con
doxiciclina, que demostró mejoría en
pacientes con pólipos.
Barshak, M. B., & Durand, M. L. (2017). The role of infection and antibiotics in chronic rhinosinusitis. Laryngoscope Investigative Otolaryngology, 2(1), 36–42. doi:10.1002/lio2.61
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38. Barshak, M. B., & Durand, M. L. (2017). The role of infection and antibiotics in chronic rhinosinusitis. Laryngoscope Investigative Otolaryngology, 2(1), 36–42. doi:10.1002/lio2.61
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39. Barshak, M. B., & Durand, M. L. (2017). The role of infection and antibiotics in chronic rhinosinusitis. Laryngoscope Investigative Otolaryngology, 2(1), 36–42. doi:10.1002/lio2.61
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40. Los antibióticos orales se pueden prescribir con mayor confianza para el
manejo de la rinosinusitis crónica cuando las exacerbaciones purulentas de
la enfermedad se detectan endoscópicamente y las opciones de antibióticos
se dirigen por cultivo.
El tratamiento antibiótico a largo plazo con macrólidos, que actúan a través
de vías inmunomoduladoras, puede ser beneficioso en pacientes con
rinosinusitis crónica con niveles bajos de inmunoglobulina E.
Adelson, R. T., & Adappa, N. D. (2013). What is the proper role of oral antibiotics in the treatment of patients with chronic sinusitis? Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck
Surgery, 21(1), 61–68.
Dr. Uc
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41. Las fuentes odontogénicas de sinusitis se detectan mejor mediante una
tomografía computarizada y se tratan mediante cirugía dental.
No hay evidencia experimental de alto nivel que apoye el uso de antibióticos
orales en el manejo de la rinosinusitis crónica.
El desafío sigue siendo la incapacidad de realizar estudios doble ciego, ya que
tanto los pacientes como los médicos generalmente no están dispuestos a
participar en el tratamiento de la sinusitis crónica.
Adelson, R. T., & Adappa, N. D. (2013). What is the proper role of oral antibiotics in the treatment of patients with chronic sinusitis? Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck
Surgery, 21(1), 61–68.
Dr. Uc
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42. La terapia con macrólidos
mejoró significativamente
los puntajes endoscópicos
y de TC en comparación
con el basal
Pocos ECA de alta calidad
en macrólidos
(heterogeneidad)
Sin curso estándar de
dosis y tratamiento en la
práctica clínica
Shen S, Hongfei L, Chengshuo W, Luo Z. Macrolide antibiotis in treatment of chronic rhinosinusitis evidence from meta-analysis. J Thorac Dis 2018;10(10):5913-5923
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43. Los antibióticos no mejoran los resultados post-ESS y aumentan significativamente otras patologías asociadas
a su uso.
Aunque estadísticamente
insuficientes, los resultados
sugieren que el placebo no era
inferior a los antibióticos
profilácticos.
No hubo diferencias significativas en las puntuaciones endoscópicas postoperatorias o las
tasas de infección, pero la tasa de diarrea fue significativamente mayor en el grupo de
antibiótico
Lehmann, A. E., Raquib, A. R., Siddiqi, S. H., Meier, J., Durand, M. L., Gray, S. T., & Holbrook, E. H. (2020). Prophylactic antibiotics after endoscopic sinus surgery for chronic
rhinosinusitis: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled noninferiority clinical trial. International Forum of Allergy & Rhinology. doi:10.1002/alr.22756
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44. El SNOT-22 se asoció negativamente
con la CV general relacionada con la
salud.
Del mismo modo, el uso de más de 2
cursos de antibióticos para la sinusitis
en el año anterior se asoció
negativamente.
Phillips, K. M., Hoehle, L. P., Bergmark, R. W., Caradonna, D. S., Gray, S. T., & Sedaghat, A. R. (2017). Acute Exacerbations Mediate Quality of Life Impairment in Chronic Rhinosinusitis.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 5(2), 422–426. doi:10.1016/j.jaip.2016.09.015
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45. El uso de antibióticos en la RSC requiere de mayores estudios clínicos
aleatorizados para establecer pautas específicas en la prescripción
médica.
Los efectos secundarios del uso y abuso de antimicrobianos llevan
a efectos perjudiciales en otros órganos y sistemas.
Las condiciones clínicas del paciente establecerán las pautas a
implementar, siempre teniendo en cuenta una adecuada clasificación y
estudios de evidencia científica como apoyo en caso necesario
Conclusiones
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46. Se debe buscar el equilibrio del alivio en los
síntomas y la mejoría de la calidad de vida del
paciente
Se necesitan otros estudios clínicos que además
de evaluar mejoría, garanticen un seguimiento a
largo plazo para establecer pautas de tratamiento
antimicrobiano justificadas en caso de requerirse.
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