Mecanismos de acción de la inmunoterapia

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Dr. José Antonio Ortega Martell
Universidad Autónoma del Edo. de Hidalgo. Pachuca, Hidalgo. México.
IX Congreso Colombiano de Alergia, Asma e Inmunología.

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Mecanismos de acción de la inmunoterapia

  1. 1. Mecanismos de acción dela inmunoterapiaDr. José Antonio Ortega MartellUniversidad Autónoma del Estado de HidalgoPachuca, Hidalgo. México
  2. 2. Leonard Noon (1877 – 1913) Amigo de John Freeman Alpinista, navegante Universidad de Cambridge Instituto Pasteur (1905) St. Bartholomew’s Hospital St. Mary’s Hospital Fallece a los 35 años TB
  3. 3. Definición.“La inmunoterapia con alergenos se define como laadministración repetida de alergenos específicos apacientes con enfermedades mediadas por IgE y conel propósito de dar protección contra los síntomasalérgicos y las reacciones inflamatorias asociadas ala exposición natural con estos alergenos.”
  4. 4.  Conclusiones en cambios inmunológicos:1. Disminuye sensibilidad en órganos de choque2. Disminuye respuestas inflamatorias específicas einespecíficas, tempranas y tardías, en piel ymucosas (respiratoria y digestiva)Task Force Report. J Allergy Clin Immunol 2011;127, (1): S1-55
  5. 5.  Conclusiones en cambios inmunológicos:3. Inducción de tolerancia específica y duradera:  Linfocitos Treg CD4+ CD25+  IL-10,  TGF- Cambio patrón Th2 por Th1Task Force Report. J Allergy Clin Immunol 2011;127, (1): S1-55
  6. 6.  Conclusiones en cambios inmunológicos:4. Cambios en inmunoglobulinas: Aumento inicial de IgE Disminución gradual de IgE Aumento gradual de IgG1, IgG4 e IgA5. Niveles de IgG no predicen duración de eficaciaTask Force Report. J Allergy Clin Immunol 2011;127, (1): S1-55
  7. 7. Primeros estudios: Noon y Freeman 1911, Leonard Noon y John Freeman: Fiebre del heno era causada por lasensibilización exagerada a una toxina La inoculación con extractos de pasto Timothy(Phleum pratense) generaba anti-toxinas
  8. 8. Eficacia y especificidad de la Itx 1965, Lowell y Franklin: Pacientes con alergia a varios pólenes incluyendoAmbrosía (Ragweed) con inmunoterapia Substituyen extracto de Ambrosía en Itx conGlucosa y mantienen otros pólenes Durante la temporada de polinización ven mássíntomas en el grupo en que retiraron AmbrosíaN Engl J Med. 1965 Sep 23;273(13):675-9
  9. 9. Eficacia y especificidad de la ItxN Engl J Med. 1965 Sep 23;273(13):675-9Sin AmbrosíaCon AmbrosíaScoredeSíntomas
  10. 10. Cambios en IgE / IgG con la Itx 1982, Gleich GJ: Seguimiento de 6 años con/sin Inmunoterapia Niveles de IgE antes y después de polinización Grupo con Itx: Aumento inicial de IgE Disminución en cada polinización Aumento paulatino de IgGJ Allergy Clin Immunol. 1982 Oct;70(4):261-71.
  11. 11. Cambios en IgE / IgG con la ItxRojo: ItxVerde: No ItxPolinización
  12. 12. Generación de células supresoras 1980, Rocklin RE: Cultivo de células mononucleares (linfocitos) depacientes alérgicos a Ambrosía Compara capacidad de suprimir respuesta con Ag E(Ambrosía) antes y después de InmunoterapiaN Engl J Med. 1980 May 29;302(22):1213-9.6 meses 12 mesesSupresión de respuesta 31% 48%Antes de la Inmunoterapia = 0%
  13. 13. Generación de células supresoras
  14. 14. Cambio de patrón Th2 a Th1 1997, Hamid QA: Después de 4 años de Inmunoterapia vs control Bx de piel en sitio de reto con extracto Ag Medición de RNAm: IL-12, IFN- , IL-4 Grupo con inmunoterapia: Aumento de IL-12 e IFN- Disminución de IL-4J Allergy Clin Immunol. 1997 Feb;99(2):254-60
  15. 15. Aumento de IFN- y disminución de IL-4J Allergy Clin Immunol. 1997 Feb;99(2):254-60IFN- IL-4Th1 Th2
  16. 16. Conclusiones después de 100 añosClínicamenteefectivaAntígenoespecíficaMecanismosdemostradosInmunoterapiaespecífica conalergenos
  17. 17.   IgG4  IgE  Ts  Treg  IL-12, IFN-  IL-4  IL-10, TGF  Th1  Th2 / Th9 / Th17 / Th22Mecanismos de la inmunoterapia
  18. 18. Shakir E, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:340 –347Reagina IgE /IgG4 Th2/1 Treg
  19. 19. Shakir E, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105:340 –347= Células efectoras Liberación de MQ Citocinas inflamatorias Presentación de Ag (IgE) Producción de IL-10 IgE específica Ag IgG1, IgG4, IgA Ag Linfocitos T en respuesta tardía Citocinas Th2 (IL-4, IL-13, IL-5) Linfocitos T específicos Ag Citocinas Th1 (IL-2, IFN- ) Linfocitos Treg (IL-10, TGF- ) Síntomas clínicos Respuesta al reto con Ag Reactividad de PC Calidad de vida Sensibilización a nuevos Ag
  20. 20.  Diferente tiempo de inicio:Cambios inmunológicos con ItxAkdis C. J Allergy Clin Immunol 2011;127:18-27Tiempo EfectoTemprano Horas – Semanas Desensibilización de basófilosIntermedio Meses Linfocitos Treg Linfocitos T efectoresTardío Años C. cebadas y Eosinófilos IgE /  IgG4
  21. 21. J Allergy Clin Immunol 2011;127:18-27
  22. 22. Linfocitos T reguladoresTimoPeriferiaM u c o s a sTGF- , IL-10, CTLA-4, Perforinas / GranzimasTGF- , CTLA-4TGF-IL-10
  23. 23. Burks W, et al. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1344-50
  24. 24. Burks W, et al. J Allergy Clin Immunol 2008;121:1344-50
  25. 25. Treg Función supresora Múltiples células IL-10 TGF-Conrad ML, et al. Curr Top MicrobiolImmunol. 2011;352:1-26.
  26. 26. Eosinófilos Basófilos Células cebadasTregSupresión de células efectorasIL-10 TGF-
  27. 27. TregTreg Célula dendríticaIL-10TGF-ExpresiónFoxP3FunciónsupresoraDCregThProducciónIL-10Funciónsupresora
  28. 28. TregTh Th2CélulaplasmáticaIL-10TGF-IL-10TGF-Supresión deTh1, Th2, Th17Bloqueo de CD2,CD28, iCOSIgE IgG4, IgA
  29. 29. Cómo predecir la Tolerancia Desensibilización: solo durante el Tx Tolerancia: persiste después del Tx• Predictores: FoxP3 IL-10 Treg CD45RO
  30. 30. Desensibilización y Tolerancia
  31. 31. Incremento MantenimientoDesensibilización ToleranciaNo alérgicoDesensibilización y ToleranciaAlergiaAlérgico
  32. 32. No alérgicoAlérgicoDesensibilización y ToleranciaIgEIgG4Células sensibilizadasCélulas ReguladorasTh2Incremento MantenimientoDesensibilización ToleranciaAlergia
  33. 33. Efecto post-Tratamiento• Medicamentos• Tx anti IgE InmunoterapiaSemanas Meses AñosDurham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235 –1246
  34. 34. Respuesta inflamatoria alérgica Las células dendríticas presentan péptidos alergénicos a Th0 Desvío a Th2 con producción de IL-5, IL-4, IL-13, IL-9 Atracción de eosinófilos, producción de IgE, sensibilización decélulas cebadas y basófilos Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246
  35. 35. Cambios en la inmunoterapia Altas dosis de Ag favorecen desviación a Th1 y células iTreg Th1 produce IFN- favoreciendo producción de IgG iTreg produce IL-10 favoreciendo producción de IgG4 iTreg produce TGF- favoreciendo producción de IgA1 e IgA2Durham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246
  36. 36. Cambios en la inmunoterapia iTreg y nTreg inhiben respuestas Th2 IgA1 e IgA2 inducen producción de IL-10 por Mo/M IL-10 favorece mayor desvío en producción hacia IgG4 IgG4, IgA1 e IgA2 compiten por Ag con la IgE: Menor sensibilización Menor presentación facilitada de Ag Menor activación de células cebadas y basófilosDurham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246
  37. 37. Anticuerpos bloqueadores IgG4 Competencia con IgE Antes de sensibilizar Antes de degranular Puenteo inhibitorio IgE – Ag – IgG4 Fc RI / Fc RIIb Activación de ITIMsIgG4
  38. 38.  Regula acción de células dendríticas plasmacitoides:Mejora expresión de TLR-9 y aumenta producción IFN- Mayor producción de TGF- por Treg:Inhibe expresión de T-bet (Th1) y Gata3 (Th2)Favorece expresión de Foxp3 (Treg)Favorece producción IgAInhibe infiltrado de Cel. Cebadas, Basófilos y EosinófilosCambios en la inmunoterapiaDurham SR. Clinical & Experimental Allergy, 2011 (41) 1235–1246
  39. 39. Holgate S. Nature Medicine 2012;18(5): 673-83
  40. 40. Holgate S. Nature Medicine 2012;18(5): 673-83 Th0 Th1 Th2 Th17 Th9 iTreg NKT Nuocitos
  41. 41. Holgate S. Nature Medicine 2012;18(5): 673-83Linfocitos T reg
  42. 42.  Academias: EAACI y AAAAI (Mayo 2013) Tx efectivo para Asma alérgica, Rinitis alérgica SC y SL = efectividad hasta 12 años después Prevención de Asma y nuevas sensibilizaciones Encontrar mejores extractos y mejores rutasJ Allergy Clin Immunol 2013;131:1288-96
  43. 43. PRACTALL (EAACI / AAAAI). J Allergy Clin Immunol 2013;131:1288-96
  44. 44. Inmunoterapia ideal Fácil de usar Pocas dosis  Inmunogénica  Tolerogénica  Alergénica Desde < 3 años Evite marcha Evite remodelado Sin reacciones Efecto permanenteJosé Antonio
  45. 45. Conclusiones• La inmunoterapiaespecífica con Ag: Es útil cuando esrealizada por alergólogosen pacientes alérgicos bienseleccionados Se investigan nuevasJosé Antonio
  46. 46. reflexionarLaMedicinaes elarte deaplicar
  47. 47. drortegamartell@prodigy.net.mx

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