Propiedades fisicoquimicas de las drogas en solucion

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA
UNA-León
FACULTAD DE CIENCIAS UIMICAS
ESCUELA DE FARMACIA
SEGUDO AÑO DE FARMACIA 2012.

COMPONENTE: FISICOQUIMICA

UNIDAD III.
Propiedades Físico-Químicas de las Drogas en Solución

Prof.: Lic. Roberto Jesús Tórrez Barrera
Departamento de Análisis de Drogas, Medicamentos y Tóxicos
Facultad de Ciencias Químicas, Escuela de Farmacia
Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua
UNAN-León.
rtorrez79@yahoo.com

“A la libertad por la Universidad”
lunes 10 de diciembre de 2012

TEMA:
Propiedades Físico-Químicas de las Solución

SUMARIO:

1.INTRODUCION AL ESTUDIO DE LA PROPIEDADE FISICOQUIMICA DE
LA DROGAS EN SOLUCION.
2.DEFINICIONES DE TERMINOS
3.FORMAS DE EXPRESAR LA SOLUBILIDAD DE UN SOLUTO
4.PROCESO DE DISOLUCION DE UN LIQUIDO Y UN SOLIDO
5.CAMBIOS ENERGETICOS DURANTE EL PROCESO DE DISOLUCION
6.SOLUCIONES IDEALES
7.SOLUCIONES REALES
8.FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SOLUBILIDAD


INTRODUCCION
Preparaciones farmacéuticas liquidas:


INTRODUCCION (CONT…….)
¿Cuál es la ventaja de formular formas farmacéuticas en estado liquido?
Mejorar la biodisponibilidad oral de la terapéutica y/o eliminar la necesidad de un paciente para
tragar una tableta o capsula
¿Cuál es el factores a considerar para formular formas farmacéuticas en estado liquido?
La solubilidad, del fármaco en el solvente, es uno de los factores importantes que hay que
considerar, en la preparación de una forma farmacéutica liquida.
¿Que factores pueden afectar la solubilidad de los componentes de una solución?
La solubilidad de los componentes de la solución se puede ver afectada por el grado de
cristalinidad, las formas polimórfica y la capacidad de formación de hidratos o solvantos del
fármaco, la temperatura, el pH, y la naturaleza y polaridad solvente así como de las interacción
que surgen en solución entre el soluto y el solvente.
¿Por qué el fármaco debe estar en solución?
La solubilidad y la velocidad de disolución son parámetros que influyen en la absorción, y por
tanto en la acción del medicamento, ya que de un modo general, sólo las moléculas disueltas son
capaces de atravesar las membranas biológicas.


INTRODUCCION (CONT……)

¿Cuál es el solvente mas utilizado para la preparación de soluciones farmacéuticas?
El agua, es el principal vehículo líquido usado para la preparación de soluciones medicamentosas
liquidas, por su ausencia de toxicidad.
¿Qué implica que el principio activo sea insoluble en agua?
Cuando los principios activos son insolubles en agua, puede plantearse problemas tecnológicos y
biofarmaceuticos.
Se pueden formular en otros disolventes como etanol, glicerina propilenglicol etc.
¿Por qué es importante para el farmacéutico el estudio de la teoría de las disoluciones?
Los conceptos teóricos son importantes porque facilitan la selección de los disolventes y mezclas
más apropiadas para aumentar la solubilidad.


DEFINICIONES DE TERMINOS

Soluciones: son mezclas, de dos o más componentes que forman una sola fase molecularmente
homogénea.

Disolventes: Componente que determina la fase de la solución y normalmente constituye la
mayor parte del sistema.

Soluto: Es el componte que se dispersa en forma de molecular o iones en el disolvente.

Disolución: Es el paso de las moléculas o iones del estado sólido a una solución

Solubilidad: Cantidad de sustancia que pasa a la solución cuando se establece el equilibrio entre
la solución y la sustancia en exceso (sin disolver), a una presión y temperatura determinada.

NOTA 1: Cuando los dos componentes que forman una solución son gases o líquidos, se suele
hablar más de miscibilidad que de solubilidad.

NOTA: 2 La velocidad de solución (Disolución) y la cantidad que se puede disolver
(Solubilidad) no son lo mismo.


FORMAS DE EXPRESAR LA SOLUBILIDAD DE UN SOLUTO

Expresiones Definiciones
Porcentaje peso a peso: %P/P Gramos de soluto en 100 gramos de solución.
Porcentaje peso a volumen: %P/V Gramos de soluto en 100 mililitro de solución.
Porcentaje volumen a volumen: %V/V Mililitros de soluto en 100 mililitro de solución.
Molaridad: M Moles de soluto en 1000 mililitro de solución
Molalidad: m Moles de soluto en 1000 gramos de disolventes.
Fracción molar: X Cociente entre el numero de moles de soluto o solvente y
el número total de moles de la solución.
Mili equivalente y solución normal Mili equivalentes de soluto en 1000 mililitro de solución.

TABLA 1. Expresiones de la concentración y la solubilidad


TERMINO DESCRIPTIVO MILILITROS DE EJEMPLO
DISOLVENTE POR
GRAMOS DE SOLUTO

Muy soluble Menos de 1 Cloruro de Benzalconio
en agua

Fácilmente soluble Entre 1 y 10 Nistatina en agua

Soluble Entre 10 y 30 Paracetamol en etanol

Bastante soluble Entre 30 y 100 Cafeína en agua

Poco soluble Entre 100 y 1 000 Calcitriol en etanol

Muy poco soluble Entre 1 000 y 10 000 Acetato de cortisona en
agua

Prácticamente insoluble Más de 10 000 Insulina en agua (pH 4.5-7)


Ejercicio 1.

La solubilidad del Acido Acetil Salicilico (Aspirina®) en etanol a 25 ºC es 1 gramo en 5
mililitro de etanol; la densidad de la solución y del disolvente son de 1.044g/ml y 0.81g/ml;
el peso molecular del Acido Acetil Salicilico es de 180.16 g/mol y el del etanol 46.07g/mol.
Expresar la solubilidad del Acido Acetil Salicílico en: a) %P/P, b) %P/V, c) Molaridad, d)
Molalidad, e) fracción molar.


PROCESO DE DISOLUCION
DE UN SOLUTO LIQUIDO:
Ocurre en dos etapas:
Etapa 1. ruptura de los enlaces intermoleculares

Amoniaco liquido
Agua
H N H
H O H
H

Etapa 2. Solvatacion del soluto


DISOLUCION DE UN SÓLIDO
Ocurre en tres etapa:

Etapa 1: El solidó debe vencer las fuerzas atractivas del cristral
Etapa 2. ruptura de los enlaces intermoleculares
Etapa 3. Solvatacion del soluto


CAMBIOS ENERGETICOS DURANTE EL PROCESO DE DISOLUCION

SOLUTO LIQUIDO :
ΔHS=ΔSM, y ΔSS=ΔSM

SOLUTO SÓLIDO: ∆H Sòlido = ∆H F + ∆H M
S ∆S Sòlido = ∆S F + ∆S M
S

La entalpía de fusión ΔHF es constante e independiente del disolvente. Su signo es siempre
positivo (desfavorable).
El signo de la entalpía de disolución depende del valor de las magnitudes termodinámicas de
fusión y mezcla.
La entalpía de mezcla (ΔHM) depende de la naturaleza del disolvente y puede ser endotérmica o
exotérmica.
La creación de una cavidad en el disolvente requiere una aportación de calor (proceso
endotérmico), mientras que la solvatación es un proceso exotérmico, favorable.

RELACION DE LA ΔHS Y ΔSS CON LA ΔGS Y LA SOLUBILIDAD

∆G S = ∆H S − T ∆S S

∆G S = − RT ln X 2

En las ecuaciones el signo positivo es desfavorable y el signo negativo favorable. Para que
el proceso de disolución sea espontáneo, la variación de energía libre debe ser negativa, es
decir, la energía libre de disolución debe disminuir.


Ejercicio 2.

Calcular la solubilidad, en fracción molar, de la Fenilbutazona en metanol a 25ºC, la
entalpia y entropía de disolución de la Fenilbutazona en metanol son 28.6kj/mol y 53.39
j/mol respectivamente.


SOLUCIONES IDEALES
Obedecen a la ley de Raoult y se producen cuando las interacciones soluto-disolvente en la
solución son similares a las que existen entre las propias moléculas de soluto y del solvente. En
una disolución ideal, las interacciones son debidas sólo a fuerzas de dispersión de London, y no
se absorbe ni se desprende calor en el proceso de mezcla (ΔH M=0). La solubilidad ideal, , de un
principio activo sólido a una temperatura dada T(ºK) es independiente del disolvente y sólo
depende de las propiedades del cristal:

∆H F 1 1 
ln x2 = −
i
 − ÷
R  T TF 

ΔHF es el calor molar de fusión (J/mol), y TF, es la temperatura de fusión (ºK).

T
∆H = ∆H m − ∫ ∆C p dT
F
TF


Ejercicio 3

Calcular la solubilidad ideal del acido salicílico a 25ºC sabiendo que el calor molar de
fusión a su temperatura de fusión de 432 ºK es 4.30 kj/mol y su capacidad calórica a
presión constante es


SOLUCIONES REALES
Absorbe o desprende calor durante el proceso de mezcla, y las moléculas no se mezclan de forma
aleatoria. Además de las fuerzas de dispersión, las moléculas se orientan mediante interacciones
polares o forman enlaces de hidrógeno.

Ecuación de Hildebrand (Soluciones Regulares)
Es un método sencillo que sirve como guía semicuantitativa para estimar la solubilidad de
medicamentos no polares.

a.La ecuación se basa en el concepto de solución regular.
b.No existen efectos químicos ni de orientación específica, como enlaces de hidrógeno.
c.La orientación de las moléculas es aleatoria, como en las disoluciones ideales.
d.La entropía de la mezcla es igual a la de una disolución ideal.
e.Difieren de las ideales en que el calor de mezcla no es cero sino endotérmico, debido a
diferencias entre las fuerzas de cohesión del soluto y del disolvente.

La ecuación de Hildebrand es aplicable a un principio activo sólido que forme una disolución
regular:

V2φ12
( δ1 − δ 2 )
2
− ln x2 = − ln x2 +
i

lunes 10 de diciembre de 2012 RT

donde :

i es la solubilidad ideal
x2

( δ1 − δ 2 )
2
representa el proceso de mezcla del soluto con el disolvente

V2 es el volumen molar del principio activo (peso molecular/densidad)

φ La fracción de volumen del disolvente
1

V1 X 1
φ1 =
V1 X 1 + V2 X 2

1/ 2
 ∆H − RT  v Parámetro de solubilidad, , que se define como la raíz
δ = ÷ cuadrada de la densidad de energía cohesiva, que su vez
 V  es la energía necesaria para mantener unidas las
lunes 10 de diciembre de 2012 moléculas de un compuesto.

En el sistema SI, el parámetro de solubilidad se mide en unidades de presión MPa 1/2 debido a
que está relacionado con la presión interna de los líquidos.

Los valores más altos, de parámetros de solubilidad corresponden a los compuestos más
polares, asociados mediante enlaces de hidrógeno (agua. glicerina tropilenglicol), ya que su
energía cohesiva es muy alta. El parámetro e solubilidad del agua, =47 MPa 1/2, toma el valor
máximo de la escala, mientras que el de la mayoría de los principios activos, que son
semipolares, presenta valores intermedios entre 18 y 30. Los valores inferiores a 14
corresponden a compuestos no polares y los parámetros de solubilidad de los gases varían
entre 4 y 6.

El parámetro de solubilidad se relaciona con la lipofilia de una molecula; los valores
inferiores de la escala corresponden a compuestos más lipófilos. Además, proporcionan una
idea cualitativa de afinidad entre el soluto y el disolvente, ya que dos compuestos serán más
miscibles entre sí cuanto más semejantes sean sus parámetros de solubilidad.


Ejercicio 4.

Calcular la solubilidad del naftaleno en tetracloruro de carbono a 20°C la temperatura de fusión
del naftaleno es 80.2 °C, el calor de fusión es 4 562 cal/mol, y su peso molecular es 128.6 g/mol,
Asuma que la capacidad calórica a presión constante es 0, el volumen molar del naftaleno y del
tetracloruro de carbono son 123 y 97 cm3, respectivamente. El calor de vaporización del
naftaleno en tetracloruro de carbono es 11 500 cal/mol y 7810 cal/mol, respectivamente. La
fraccion de volumen del disolvente es 0.724.


FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SOLUBILIDAD

Temperatura
Factores dependiente del medio Constante dieléctrica
pH de la solución

Grado de Cristalinidad
Factores dependiente del soluto Formación de hidratos o solvatos
Polimorfismo

Soluto-Soluto
Factores que dependen de la interacción Soluto-Solvente
del soluto y el disolvente Solvente-Solvente


TEMPERATURA

El efecto más frecuente de la temperatura es aumentar la solubilidad de los principios
activos. La razón es que la entalpía de disolución es endotérmica en la mayoría de los
casos y se requiere la aportación de calor para disolver el compuesto. En otros casos se
produce el efecto opuesto. Así, la solubilidad de la ciclosporina en agua disminuye al
aumentar la temperatura debido a que el proceso de disolución es exotérmico.

Ecuación de vant’Hoff

lnx2
∆H S
∆H 1 S b1 = −
ln x2 = − + Cons tan te R

R T

1/T

Como se puede apreciar, la relación es generalmente lineal en intervalos de temperatura
relativamente pequeños:

Ejercicio 4
Calcular la solubilidad del naftaleno en tetracloruro de carbono a 20ºC, sabiendo que la
temperatura de fusión del naftaleno es 80.2ºC, su calor de fusión es de 4 562 cal/mol, su
peso molecular es 128.6 g/mol, asuma que la capacidad calórica a presión constante es
cero, el volumen molar del naftaleno y del tetracloruro de carbono son 123 y 97 cm3,
respectivamente. El calor de vaporización del naftaleno y tetracloruro de carbono son 11
500 cal/mol y 7810 cal/mol, respectivamente, la fracción de volumen de disolvente es
0.724.


NATURALEZA Y POLARIDAD DEL MEDIO
La constante dieléctrica (ɛ ) es una medida de la polaridad del medio se relaciona con la
capacidad del disolvente para separar iones del soluto de carga opuesta.

La solubilidad de substancias iónicas es mayor en medios de constante dieléctrica elevada.

Muchos farmacos se solubilizan en determinados valores de constante dieléctrica proporcionan
una solubilidad óptima. A estos valores se les conoce como requerimiento dieléctrico (RD) del
principio activo y se pueden utilizar para elegir el mejor disolvente o mezcla disolvente del
principio activo.

El paralelismo entre constante dieléctrica y parámetro de solubilidad se manifiesta en la
relación lineal entre ambos observada en alcoholes:

δ = 7.5 + 0.2ε

las relaciones lineales de este tipo se limitan a sistemas disolventes de características
químicas similares (series homólogas) o a mezclas disolventes.


INFLUENCIA DEL pH

100
%ionizado =
1 + anti log ( pK a − pH )

Porcentaje de ionización para un acido

100
%ionizado =
1 + anti log ( pH − pKW + pK b )

Porcentaje de ionización para un base


Ejercicio 6.
La Carbenicilina es un antibiótico perteneciente al grupo de las penicilina, que posee dos
pKa (pKa1 2.6 y pKa2 3.19). En qué porcentaje esta droga se encuentra en forma molecular,
cuando la solución está ajustada a pH 1 y 5 a ambos pKa


FACTORES DEPENDIENTES DE LAS PROPIEDADES DEL SOLUTO EN
ESTADO SÓLIDO

Las propiedades que más afectan a la solubilidad de solutos sólidos son:

El polimorfismo, el grado de cristalización y la formación de hidratos o solvatos.

Los sólidos cristalinos son, en general, menos solubles que los amorfos, debido a que hay que aportar
una energía mayor para fundir el cristal.

Polimorfismo

A temperatura y presión constantes, la forma polimórfica termodinámicamente más estable es la que
posee menor energía libre y corresponde a la de menor solubilidad.

Hidratos y solvatos

Una regla general es que los solvatos sólidos son menos solubles que el sólido original en el
disolvente donde forman el solvato. De este modo, las formas hidratadas son
frecuentemente más estables y menos solubles en agua que las formas anhidras. La razón
es que en estas redes existe una íntima interacción de la estructura del cristal con el agua,
encontrándose en un estado termodinámicamente más estable que el de las redes anhidras.


Grado de cristalinidad

 ∆H S − ∆H a 
PC = 100*  a ÷
 ∆H C − ∆H 

Ejercicio 7

La entalpia de disolución de un lote comercial de cefalotina sódica es 6.15kj/mol; lo calores
de disolución de cefalotina 100% cristalina y 100% amorfa son 7.94 y -17.15 kj/mol,
respectivamente, estimar el grado de critalinida del lote comercial

Interacciones en disolución

Las interacciones soluto-soluto o disolvente-disolvente tienden a disminuir la solubilidad, mientras que
las interacciones soluto-disolvente la incrementan.


Interacciones en disolución

Estas interacciones se producen durante la fase de mezcla de solutos con el disolvente y son
responsables de los efectos exotérmicos o endotérmicos, así como de cambios de entropía
favorables o desfavorables de cuyo resultado depende el incremento o disminución de la
solubilidad.

Las fuerzas intermoleculares: Fuerzas de dispersión de London, dipolo-dipolo y dipólo-dipolo
inducido,

El enlace de hidrógeno.

La formación del enlace de hidrógeno va acompañada de una pérdida de entropía (aumento del
orden), por lo que en muchas ocasiones la energía libre no disminuye excesivamente ni, como
consecuencia, la solubilidad aumenta tanto como cabría esperar. El calor de formación de un
complejo 1:1 de enlace de hidrógeno depende de los grupos funcionales implicados y se puede
calcular mediante la ecuación de Drago:

−∆H AB (kcal / mol ) = E A EB + C ACB
donde CA y CB expresan la tendencia de
ácidos y bases a formar enlaces covalentes,
y EA y EB indican la propensión de los ácidos
lunes 10 de diciembre de 2012 bases a la interacción electrostática.

Ejercicio 8

El etanol se disuelve en el agua según la siguiente reacción:
. La tendencia del comportamiento acido y
base del agua son 1.78 y 0.10 las del etanol son 1.23 y 0.65 respectivamente, sus
propensiones como acido y base a las interacciones electrostáticas son 1.91 y 2.28 para el
agua y 1.33 y 1.79 para el etanol, estimar la entalpia de formación del complejo según lo
escrito en la reacción.


Efecto de los aditivos

La presencia de sales (electrólitos) en la disolución modifica la solubilidad de los fármacos,
más acusadamente en el caso de los no electrólitos (los que se ionizan). Así, cuando en una
disolución están presentes un electrólito y un no-electrólito, se pueden producir dos efectos:

— Incremento de la solubilidad (efecto salino positivo, o salting-in)..
— Disminución de la solubilidad (efecto salino negativo. o salting-out)


ESTIMACION TEORICA DE LA SOLUBILIDAD

APERTIR DEL COEFICIENTE DE PARTICION

Co
K ow =
Ca
∆S f ( T f − 25 )
log S w = − − log K ow + 0.8
2.303RT
ECUACION DE YALKOWSKY

∆S f ( cal / gradomol ) = 13.5 + 2.5 ( n − 5 )


ESTIMACION DE LA SOLUBILIDAD EN MEZCLA DE DISOLVENTES

N
ln ( X 2 / X 2 )  / A = C0 + ∑ ciδ n
i
  i =1

N
ln X 2 = C0 + ∑ Ciδ n
i =1

N
δ ( Mezcla ) = ∑ φiδ i
i =1


ESTIMACIÓN DE LA SOLUBILIDAD DE ELECTRÓLITOS DÉBILES

 S H − So   S 
pH − pK a = log  ÷
pH − pK a = log  H o ÷
 So   S − So 

ACIDO BASE

log S w = −0.000733∆S f ( T f − 25 ) − log K ow + log α + 08

 10− pKa 
α = 1 + − pH 
 10 


ESTIMACIÓN DE LA SOLUBILIDAD DE ELECTRÓLITOS FUERTES

CO3 Li2 ( solido ) ¬ CO32− + 2 Li +
→
H 2O
 

2
CO32−   Li + 
K=  
[ CO3 Li2 ] Solido

2
K PS = CO   Li 
  
2−
3
+


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