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Propiedades fisicoquimicas de las drogas en solucion
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Propiedades fisicoquimicas de las drogas en solucion

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    • 1. UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA UNA-León FACULTAD DE CIENCIAS UIMICAS ESCUELA DE FARMACIA SEGUDO AÑO DE FARMACIA 2012. COMPONENTE: FISICOQUIMICA UNIDAD III. Propiedades Físico-Químicas de las Drogas en Solución Prof.: Lic. Roberto Jesús Tórrez Barrera Departamento de Análisis de Drogas, Medicamentos y Tóxicos Facultad de Ciencias Químicas, Escuela de Farmacia Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua UNAN-León. rtorrez79@yahoo.com “A la libertad por la Universidad”lunes 10 de diciembre de 2012
    • 2. TEMA: Propiedades Físico-Químicas de las Solución SUMARIO: 1.INTRODUCION AL ESTUDIO DE LA PROPIEDADE FISICOQUIMICA DE LA DROGAS EN SOLUCION. 2.DEFINICIONES DE TERMINOS 3.FORMAS DE EXPRESAR LA SOLUBILIDAD DE UN SOLUTO 4.PROCESO DE DISOLUCION DE UN LIQUIDO Y UN SOLIDO 5.CAMBIOS ENERGETICOS DURANTE EL PROCESO DE DISOLUCION 6.SOLUCIONES IDEALES 7.SOLUCIONES REALES 8.FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SOLUBILIDADlunes 10 de diciembre de 2012
    • 3. INTRODUCCIONPreparaciones farmacéuticas liquidas:lunes 10 de diciembre de 2012
    • 4. INTRODUCCION (CONT…….)¿Cuál es la ventaja de formular formas farmacéuticas en estado liquido?Mejorar la biodisponibilidad oral de la terapéutica y/o eliminar la necesidad de un paciente paratragar una tableta o capsula¿Cuál es el factores a considerar para formular formas farmacéuticas en estado liquido?La solubilidad, del fármaco en el solvente, es uno de los factores importantes que hay queconsiderar, en la preparación de una forma farmacéutica liquida.¿Que factores pueden afectar la solubilidad de los componentes de una solución?La solubilidad de los componentes de la solución se puede ver afectada por el grado decristalinidad, las formas polimórfica y la capacidad de formación de hidratos o solvantos delfármaco, la temperatura, el pH, y la naturaleza y polaridad solvente así como de las interacciónque surgen en solución entre el soluto y el solvente.¿Por qué el fármaco debe estar en solución? La solubilidad y la velocidad de disolución son parámetros que influyen en la absorción, y portanto en la acción del medicamento, ya que de un modo general, sólo las moléculas disueltas soncapaces de atravesar las membranas biológicas. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 5. INTRODUCCION (CONT……)¿Cuál es el solvente mas utilizado para la preparación de soluciones farmacéuticas?El agua, es el principal vehículo líquido usado para la preparación de soluciones medicamentosasliquidas, por su ausencia de toxicidad.¿Qué implica que el principio activo sea insoluble en agua?Cuando los principios activos son insolubles en agua, puede plantearse problemas tecnológicos ybiofarmaceuticos.Se pueden formular en otros disolventes como etanol, glicerina propilenglicol etc.¿Por qué es importante para el farmacéutico el estudio de la teoría de las disoluciones?Los conceptos teóricos son importantes porque facilitan la selección de los disolventes y mezclasmás apropiadas para aumentar la solubilidad. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 6. DEFINICIONES DE TERMINOSSoluciones: son mezclas, de dos o más componentes que forman una sola fase molecularmentehomogénea.Disolventes: Componente que determina la fase de la solución y normalmente constituye lamayor parte del sistema.Soluto: Es el componte que se dispersa en forma de molecular o iones en el disolvente.Disolución: Es el paso de las moléculas o iones del estado sólido a una soluciónSolubilidad: Cantidad de sustancia que pasa a la solución cuando se establece el equilibrio entrela solución y la sustancia en exceso (sin disolver), a una presión y temperatura determinada.NOTA 1: Cuando los dos componentes que forman una solución son gases o líquidos, se suelehablar más de miscibilidad que de solubilidad.NOTA: 2 La velocidad de solución (Disolución) y la cantidad que se puede disolver(Solubilidad) no son lo mismo. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 7. FORMAS DE EXPRESAR LA SOLUBILIDAD DE UN SOLUTO Expresiones DefinicionesPorcentaje peso a peso: %P/P Gramos de soluto en 100 gramos de solución.Porcentaje peso a volumen: %P/V Gramos de soluto en 100 mililitro de solución.Porcentaje volumen a volumen: %V/V Mililitros de soluto en 100 mililitro de solución.Molaridad: M Moles de soluto en 1000 mililitro de soluciónMolalidad: m Moles de soluto en 1000 gramos de disolventes.Fracción molar: X Cociente entre el numero de moles de soluto o solvente y el número total de moles de la solución.Mili equivalente y solución normal Mili equivalentes de soluto en 1000 mililitro de solución. TABLA 1. Expresiones de la concentración y la solubilidadlunes 10 de diciembre de 2012
    • 8. TERMINO DESCRIPTIVO MILILITROS DE EJEMPLO DISOLVENTE POR GRAMOS DE SOLUTO Muy soluble Menos de 1 Cloruro de Benzalconio en agua Fácilmente soluble Entre 1 y 10 Nistatina en agua Soluble Entre 10 y 30 Paracetamol en etanol Bastante soluble Entre 30 y 100 Cafeína en agua Poco soluble Entre 100 y 1 000 Calcitriol en etanol Muy poco soluble Entre 1 000 y 10 000 Acetato de cortisona en agua Prácticamente insoluble Más de 10 000 Insulina en agua (pH 4.5-7)lunes 10 de diciembre de 2012
    • 9. Ejercicio 1.La solubilidad del Acido Acetil Salicilico (Aspirina®) en etanol a 25 ºC es 1 gramo en 5mililitro de etanol; la densidad de la solución y del disolvente son de 1.044g/ml y 0.81g/ml;el peso molecular del Acido Acetil Salicilico es de 180.16 g/mol y el del etanol 46.07g/mol.Expresar la solubilidad del Acido Acetil Salicílico en: a) %P/P, b) %P/V, c) Molaridad, d)Molalidad, e) fracción molar. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 10. PROCESO DE DISOLUCIONDE UN SOLUTO LIQUIDO:Ocurre en dos etapas:Etapa 1. ruptura de los enlaces intermoleculares Amoniaco liquido Agua H N H H O H HEtapa 2. Solvatacion del soluto lunes 10 de diciembre de 2012
    • 11. DISOLUCION DE UN SÓLIDOOcurre en tres etapa:Etapa 1: El solidó debe vencer las fuerzas atractivas del cristralEtapa 2. ruptura de los enlaces intermolecularesEtapa 3. Solvatacion del soluto lunes 10 de diciembre de 2012
    • 12. CAMBIOS ENERGETICOS DURANTE EL PROCESO DE DISOLUCION SOLUTO LIQUIDO : ΔHS=ΔSM, y ΔSS=ΔSM SOLUTO SÓLIDO: ∆H Sòlido = ∆H F + ∆H M S ∆S Sòlido = ∆S F + ∆S M SLa entalpía de fusión ΔHF es constante e independiente del disolvente. Su signo es siemprepositivo (desfavorable).El signo de la entalpía de disolución depende del valor de las magnitudes termodinámicas defusión y mezcla.La entalpía de mezcla (ΔHM) depende de la naturaleza del disolvente y puede ser endotérmica oexotérmica.La creación de una cavidad en el disolvente requiere una aportación de calor (proceso lunes 10 de diciembre de 2012endotérmico), mientras que la solvatación es un proceso exotérmico, favorable.
    • 13. RELACION DE LA ΔHS Y ΔSS CON LA ΔGS Y LA SOLUBILIDAD ∆G S = ∆H S − T ∆S S ∆G S = − RT ln X 2En las ecuaciones el signo positivo es desfavorable y el signo negativo favorable. Para queel proceso de disolución sea espontáneo, la variación de energía libre debe ser negativa, esdecir, la energía libre de disolución debe disminuir. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 14. Ejercicio 2.Calcular la solubilidad, en fracción molar, de la Fenilbutazona en metanol a 25ºC, laentalpia y entropía de disolución de la Fenilbutazona en metanol son 28.6kj/mol y 53.39j/mol respectivamente. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 15. SOLUCIONES IDEALESObedecen a la ley de Raoult y se producen cuando las interacciones soluto-disolvente en lasolución son similares a las que existen entre las propias moléculas de soluto y del solvente. Enuna disolución ideal, las interacciones son debidas sólo a fuerzas de dispersión de London, y nose absorbe ni se desprende calor en el proceso de mezcla (ΔH M=0). La solubilidad ideal, , de unprincipio activo sólido a una temperatura dada T(ºK) es independiente del disolvente y sólodepende de las propiedades del cristal: ∆H F 1 1  ln x2 = − i  − ÷ R  T TF  ΔHF es el calor molar de fusión (J/mol), y TF, es la temperatura de fusión (ºK). T ∆H = ∆H m − ∫ ∆C p dT F TF lunes 10 de diciembre de 2012
    • 16. Ejercicio 3Calcular la solubilidad ideal del acido salicílico a 25ºC sabiendo que el calor molar defusión a su temperatura de fusión de 432 ºK es 4.30 kj/mol y su capacidad calórica apresión constante es lunes 10 de diciembre de 2012
    • 17. SOLUCIONES REALESAbsorbe o desprende calor durante el proceso de mezcla, y las moléculas no se mezclan de formaaleatoria. Además de las fuerzas de dispersión, las moléculas se orientan mediante interaccionespolares o forman enlaces de hidrógeno.Ecuación de Hildebrand (Soluciones Regulares)Es un método sencillo que sirve como guía semicuantitativa para estimar la solubilidad demedicamentos no polares.a.La ecuación se basa en el concepto de solución regular.b.No existen efectos químicos ni de orientación específica, como enlaces de hidrógeno.c.La orientación de las moléculas es aleatoria, como en las disoluciones ideales.d.La entropía de la mezcla es igual a la de una disolución ideal.e.Difieren de las ideales en que el calor de mezcla no es cero sino endotérmico, debido adiferencias entre las fuerzas de cohesión del soluto y del disolvente.La ecuación de Hildebrand es aplicable a un principio activo sólido que forme una disoluciónregular: V2φ12 ( δ1 − δ 2 ) 2 − ln x2 = − ln x2 + i lunes 10 de diciembre de 2012 RT
    • 18. donde : i es la solubilidad ideal x2( δ1 − δ 2 ) 2 representa el proceso de mezcla del soluto con el disolvente V2 es el volumen molar del principio activo (peso molecular/densidad) φ La fracción de volumen del disolvente 1 V1 X 1 φ1 = V1 X 1 + V2 X 2 1/ 2  ∆H − RT  v Parámetro de solubilidad, , que se define como la raíz δ = ÷ cuadrada de la densidad de energía cohesiva, que su vez  V  es la energía necesaria para mantener unidas las lunes 10 de diciembre de 2012 moléculas de un compuesto.
    • 19. En el sistema SI, el parámetro de solubilidad se mide en unidades de presión MPa 1/2 debido aque está relacionado con la presión interna de los líquidos.Los valores más altos, de parámetros de solubilidad corresponden a los compuestos máspolares, asociados mediante enlaces de hidrógeno (agua. glicerina tropilenglicol), ya que suenergía cohesiva es muy alta. El parámetro e solubilidad del agua, =47 MPa 1/2, toma el valormáximo de la escala, mientras que el de la mayoría de los principios activos, que sonsemipolares, presenta valores intermedios entre 18 y 30. Los valores inferiores a 14corresponden a compuestos no polares y los parámetros de solubilidad de los gases varíanentre 4 y 6.El parámetro de solubilidad se relaciona con la lipofilia de una molecula; los valoresinferiores de la escala corresponden a compuestos más lipófilos. Además, proporcionan unaidea cualitativa de afinidad entre el soluto y el disolvente, ya que dos compuestos serán másmiscibles entre sí cuanto más semejantes sean sus parámetros de solubilidad. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 20. Ejercicio 4.Calcular la solubilidad del naftaleno en tetracloruro de carbono a 20°C la temperatura de fusióndel naftaleno es 80.2 °C, el calor de fusión es 4 562 cal/mol, y su peso molecular es 128.6 g/mol,Asuma que la capacidad calórica a presión constante es 0, el volumen molar del naftaleno y deltetracloruro de carbono son 123 y 97 cm3, respectivamente. El calor de vaporización delnaftaleno en tetracloruro de carbono es 11 500 cal/mol y 7810 cal/mol, respectivamente. Lafraccion de volumen del disolvente es 0.724. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 21. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA SOLUBILIDAD TemperaturaFactores dependiente del medio Constante dieléctrica pH de la solución Grado de Cristalinidad Factores dependiente del soluto Formación de hidratos o solvatos Polimorfismo Soluto-SolutoFactores que dependen de la interacción Soluto-Solventedel soluto y el disolvente Solvente-Solvente lunes 10 de diciembre de 2012
    • 22. TEMPERATURAEl efecto más frecuente de la temperatura es aumentar la solubilidad de los principiosactivos. La razón es que la entalpía de disolución es endotérmica en la mayoría de loscasos y se requiere la aportación de calor para disolver el compuesto. En otros casos seproduce el efecto opuesto. Así, la solubilidad de la ciclosporina en agua disminuye alaumentar la temperatura debido a que el proceso de disolución es exotérmico.Ecuación de vant’Hoff lnx2 ∆H S ∆H 1 S b1 = −ln x2 = − + Cons tan te R R T 1/TComo se puede apreciar, la relación es generalmente lineal en intervalos de temperaturarelativamente pequeños: lunes 10 de diciembre de 2012
    • 23. Ejercicio 4Calcular la solubilidad del naftaleno en tetracloruro de carbono a 20ºC, sabiendo que latemperatura de fusión del naftaleno es 80.2ºC, su calor de fusión es de 4 562 cal/mol, supeso molecular es 128.6 g/mol, asuma que la capacidad calórica a presión constante escero, el volumen molar del naftaleno y del tetracloruro de carbono son 123 y 97 cm3,respectivamente. El calor de vaporización del naftaleno y tetracloruro de carbono son 11500 cal/mol y 7810 cal/mol, respectivamente, la fracción de volumen de disolvente es0.724. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 24. NATURALEZA Y POLARIDAD DEL MEDIOLa constante dieléctrica (ɛ ) es una medida de la polaridad del medio se relaciona con lacapacidad del disolvente para separar iones del soluto de carga opuesta.La solubilidad de substancias iónicas es mayor en medios de constante dieléctrica elevada.Muchos farmacos se solubilizan en determinados valores de constante dieléctrica proporcionanuna solubilidad óptima. A estos valores se les conoce como requerimiento dieléctrico (RD) delprincipio activo y se pueden utilizar para elegir el mejor disolvente o mezcla disolvente delprincipio activo.El paralelismo entre constante dieléctrica y parámetro de solubilidad se manifiesta en larelación lineal entre ambos observada en alcoholes: δ = 7.5 + 0.2εlas relaciones lineales de este tipo se limitan a sistemas disolventes de característicasquímicas similares (series homólogas) o a mezclas disolventes. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 25. INFLUENCIA DEL pH 100 %ionizado = 1 + anti log ( pK a − pH ) Porcentaje de ionización para un acido 100 %ionizado = 1 + anti log ( pH − pKW + pK b ) Porcentaje de ionización para un baselunes 10 de diciembre de 2012
    • 26. Ejercicio 6.La Carbenicilina es un antibiótico perteneciente al grupo de las penicilina, que posee dospKa (pKa1 2.6 y pKa2 3.19). En qué porcentaje esta droga se encuentra en forma molecular,cuando la solución está ajustada a pH 1 y 5 a ambos pKa lunes 10 de diciembre de 2012
    • 27. FACTORES DEPENDIENTES DE LAS PROPIEDADES DEL SOLUTO EN ESTADO SÓLIDOLas propiedades que más afectan a la solubilidad de solutos sólidos son:El polimorfismo, el grado de cristalización y la formación de hidratos o solvatos.Los sólidos cristalinos son, en general, menos solubles que los amorfos, debido a que hay que aportaruna energía mayor para fundir el cristal.PolimorfismoA temperatura y presión constantes, la forma polimórfica termodinámicamente más estable es la queposee menor energía libre y corresponde a la de menor solubilidad.Hidratos y solvatosUna regla general es que los solvatos sólidos son menos solubles que el sólido original en eldisolvente donde forman el solvato. De este modo, las formas hidratadas sonfrecuentemente más estables y menos solubles en agua que las formas anhidras. La razónes que en estas redes existe una íntima interacción de la estructura del cristal con el agua,encontrándose en un estado termodinámicamente más estable que el de las redes anhidras. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 28. Grado de cristalinidad  ∆H S − ∆H a  PC = 100*  a ÷  ∆H C − ∆H Ejercicio 7La entalpia de disolución de un lote comercial de cefalotina sódica es 6.15kj/mol; lo caloresde disolución de cefalotina 100% cristalina y 100% amorfa son 7.94 y -17.15 kj/mol,respectivamente, estimar el grado de critalinida del lote comercialInteracciones en disoluciónLas interacciones soluto-soluto o disolvente-disolvente tienden a disminuir la solubilidad, mientras quelas interacciones soluto-disolvente la incrementan. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 29. Interacciones en disoluciónEstas interacciones se producen durante la fase de mezcla de solutos con el disolvente y sonresponsables de los efectos exotérmicos o endotérmicos, así como de cambios de entropíafavorables o desfavorables de cuyo resultado depende el incremento o disminución de lasolubilidad.Las fuerzas intermoleculares: Fuerzas de dispersión de London, dipolo-dipolo y dipólo-dipoloinducido,El enlace de hidrógeno.La formación del enlace de hidrógeno va acompañada de una pérdida de entropía (aumento delorden), por lo que en muchas ocasiones la energía libre no disminuye excesivamente ni, comoconsecuencia, la solubilidad aumenta tanto como cabría esperar. El calor de formación de uncomplejo 1:1 de enlace de hidrógeno depende de los grupos funcionales implicados y se puedecalcular mediante la ecuación de Drago: −∆H AB (kcal / mol ) = E A EB + C ACB donde CA y CB expresan la tendencia de ácidos y bases a formar enlaces covalentes, y EA y EB indican la propensión de los ácidos lunes 10 de diciembre de 2012 bases a la interacción electrostática.
    • 30. Ejercicio 8El etanol se disuelve en el agua según la siguiente reacción: . La tendencia del comportamiento acido ybase del agua son 1.78 y 0.10 las del etanol son 1.23 y 0.65 respectivamente, suspropensiones como acido y base a las interacciones electrostáticas son 1.91 y 2.28 para elagua y 1.33 y 1.79 para el etanol, estimar la entalpia de formación del complejo según loescrito en la reacción. lunes 10 de diciembre de 2012
    • 31. Efecto de los aditivosLa presencia de sales (electrólitos) en la disolución modifica la solubilidad de los fármacos,más acusadamente en el caso de los no electrólitos (los que se ionizan). Así, cuando en unadisolución están presentes un electrólito y un no-electrólito, se pueden producir dos efectos:— Incremento de la solubilidad (efecto salino positivo, o salting-in)..— Disminución de la solubilidad (efecto salino negativo. o salting-out) lunes 10 de diciembre de 2012
    • 32. ESTIMACION TEORICA DE LA SOLUBILIDAD APERTIR DEL COEFICIENTE DE PARTICION Co K ow = Ca ∆S f ( T f − 25 ) log S w = − − log K ow + 0.8 2.303RT ECUACION DE YALKOWSKY ∆S f ( cal / gradomol ) = 13.5 + 2.5 ( n − 5 )lunes 10 de diciembre de 2012
    • 33. ESTIMACION DE LA SOLUBILIDAD EN MEZCLA DE DISOLVENTES N ln ( X 2 / X 2 )  / A = C0 + ∑ ciδ n i   i =1 N ln X 2 = C0 + ∑ Ciδ n i =1 N δ ( Mezcla ) = ∑ φiδ i i =1lunes 10 de diciembre de 2012
    • 34. ESTIMACIÓN DE LA SOLUBILIDAD DE ELECTRÓLITOS DÉBILES  S H − So   S  pH − pK a = log  ÷ pH − pK a = log  H o ÷  So   S − So  ACIDO BASE log S w = −0.000733∆S f ( T f − 25 ) − log K ow + log α + 08  10− pKa  α = 1 + − pH   10 lunes 10 de diciembre de 2012
    • 35. ESTIMACIÓN DE LA SOLUBILIDAD DE ELECTRÓLITOS FUERTES CO3 Li2 ( solido ) ¬ CO32− + 2 Li + → H 2O   2 CO32−   Li +  K=   [ CO3 Li2 ] Solido 2 K PS = CO   Li     2− 3 +lunes 10 de diciembre de 2012

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