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  • SEÑALES QUÍMICAS ENTRE CÉLULAS. MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN•Las células reciben señales de otras células para indicarles comoproceder, por ejemplo, liberando una secreción ante un estímulonervioso u hormonal. Estas señales son moléculas de señalización yactúan como ligandos para las células diana, que poseen receptorespara captar estas moléculas e iniciar la respuesta.•Las células diana expuestas prolongadamente a una molécula deseñalización pierden su capacidad de respuesta a ésta. Esto ocurrede tres modos diferentes: oPor endocitosis de los receptores, que son degradados en lisosomas. oLa unión prolongada al ligando altera el receptor de modo que éste ya no puede unirse al ligando. oLa unión prolongada al ligando altera el receptor de modo que éste se une al ligando con gran afinidad, pero ya no activa la enzima de membrana o el canal iónico.
  • TIPOS DE MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓNLas moléculas de señalización se comportan de modo diferente: •Según su solubilidad: oHidrófobas oHidrófilas •Según y su receptor: oIntracitoplásmico oDe la superficie celular
  • MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORESCITOPLÁSMICOS (1)•Dentro de este grupo están las hormonas esteroideas y tiroideas, lavitamina D, los retinoides (derivados de la vitamina A), loseicosanoides, el NO y el CO.•A diferencia de la mayoría de las hormonas, que son hidrosolubles,las hormonas hidrófobas permanecen mucho tiempo en la sangre ymedian respuestas de larga duración.•Al ser liposolubles, entran fácilmente en la célula, por difusión simple,y activan receptores citoplásmicos, a los que se unen de modoreversible.•El complejo receptor-hormona pasa al núcleo donde regula la h o r m o n a e s t e r o id e a ( lig a n d o ) C a m b io d e l a c o n fi g u r a c i ó n d e l I n tr o d u c c i ó n d e l r e c e p t o r a l u n ir s e a la h o r m o n a r e c e p t o r e n e l n ú c le otranscripción de un pequeño número de genes (respuesta primaria). rec ep t o rLos productos de estos genes pueden activar otros genes (respuestasecundaria retardada). n ú c le o
  • MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORESCITOPLÁSMICOS (2)Hormonas esteroideas•Cada hormona esteroidea es reconocida por un receptor diferente.Estos receptores son también activados por anticuerpos formadosfrente a ellos. En diferentes células diana, el receptor de una hormonaesteroidea concreta puede regular genes diferentes.Eicosanoides•A pesar de su hidrofobicidad, median respuestas inmediatas.Derivados del ácido araquidónico, poseen 20 átomos de carbono y sonsintetizados por casi la totalidad de los tejidos a partir de los ácidosgrasos de fosfolípidos de la membrana plasmática y liberados de ésta.•Comprenden cuatro tipos: prostaglandinas, prostaciclinas,tromboxanos y leucotrienos.•Entre otras funciones, actúan en la regulación de la contracción delmúsculo liso y favorecen la agregación de plaquetas, interviniendo enrespuestas inflamatorias.
  • MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORESCITOPLÁSMICOS (3)Monóxido de nitrógeno u óxido nítrico (NO)•También actúa como una molécula de señalización hidrófoba. Laliberación de la acetilcolina por las terminaciones nerviosas en vasossanguíneos aumenta la concentración intracelular de Ca++ en lascélulas endoteliales.•El Ca++ activa la síntesis de NO a partir de la arginina. El NO difundehasta el músculo liso vascular, donde estimula la enzima guanidilciclasa, que sintetiza GMP cíclico (cGMP), que produce relajaciónmuscular.•La nitroglicerina es relajante muscular al convertirse en NO.•En ciertas neuronas cerebrales y de ganglios raquídeos se producengrandes cantidades de NO, el cual actúa sobre el músculo liso en lascontracciones peristálticas intestinales y en la erección del pene.
  • MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFOBAS. RECEPTORESCITOPLÁSMICOS (3)Monóxido de carbono (CO)•Es un mensajero químico que estimula la producción de AMP cíclico(cAMP) en células específicas.•Una fuente importante de CO es la degradación de eritrocitosgastados. La enzima hemoxigenasa cataliza la destrucción del grupohemo de estos eritrocitos dando lugar -entre otros productos- a CO.•En las neuronas olfativas, que aumentan su cAMP para responder amoléculas olorosas, se han encontrado una elevada concentración dehemoxigenasa.
  • MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFILAS. RECEPTORES DE SUPERFICIE (1)•Dentro de este grupo están los neurotransmisores, las hormonas proteicas yglucoproteicas y muchos mediadores químicos locales.•Estas moléculas se degradan a los pocos minutos de ser liberadas y medianrespuestas de corta duración. Activan receptores de la superficie celular.•Tras unirse al ligando el complejo receptor-ligando es endocitado. El ligando esdestruido en lisosomas. El receptor es destruido o reciclado a la membranaplasmática.•Estos receptores de la superficie celular pueden ser de tres tipos y cada unointerviene en procesos diferentes: oReceptores asociados a canales. oReceptores asociados a proteínas G: Activan una enzima ligada a la membrana plasmática (adenil ciclasa, fosfolipasa C o fosfodiesterasa de cGMP). Activan un canal iónico de membrana. oReceptores catalíticos (ligados a enzimas): Receptores tirosina quinasa Receptores guanidil ciclasa
  • MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN HIDRÓFILAS. RECEPTORES DE SUPERFICIE (2) rec ep to r lis o s o m a R e u n i ó n d e lo s c o m p l e j o s lig a n d o -r e c e p t o r li s o s o m a F o r m a c ió n d e u n a n ú c le o v e s íc u la d e e n d o c it o s is r e v e s t id a p o r c l a tr in a F u s ió n c o n li s o s o m a s p r im a r io sS e ñ a liz a c i ó n p o r e l p a s o d e l l ig a n d o o d e s u sp ro d u c t o s a l c it o p la s m a S e ñ a liz a c ió n p o r e l p a s o d e l r e c e p t o r a l c i to p la s m a
  • RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES •Son proteínas transmembranosas que actúan como canales iónicos regulados por un neurotransmisor que participa en la transmisión sináptica. •Los neurotransmisores abren o cierran transitoriamente el canal iónico al que se unen, alterando la permeabilidad de la membrana plasmática y modificando consecuentemente la excitabilidad de la célula postsináptica. •En este grupo están los neurotransmisores, las hormonas proteicas y glucoproteicas y muchos mediadores químicos locales. ++ Na ++ can a l d e C a reg u la d o p o r v o l ta j e o p o r m e d ia d o r 3 i n tr a c e lu l a r r e c e p t o r d e a c e ti lc o li n a + + (c a n a l d e N a - K r e g u la d o p o r la a c e ti lc o l in a ) 4 r e tí c u lo s a rc o p lá s m i c o SIN A P S IS N EU R O M U S C U L A R A C T IVA D A ++ S IN A P S IS N E U R O M U S C U L A R E N R E P O S O Ca Q U E P R O V O C A L A C O N T R A C C IÓ N M U SC U L A R + K ++ ++ ca n a l d e C a reg u l a d o Ca p o r v o l ta j e im p u lso ++ n e r v io s o Na 1 2 a c e t il c o l in a +te rm i n a ci ó n n e rv ioa n a l d e N a re g u la d o c sa p o r v o l ta j e c é l u la m u s c u l a r
  • RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (1)•Activan o inactivan indirectamente: oUna enzima ligada a la membrana plasmática (la adenil ciclasa, la fosfolipasa C o la fosfodiesterasa de cGMP, por ejemplo) separada del receptor. oUn canal iónico, también separado del receptor.•La interacción del receptor con el efector (enzima o canal) estámediada por la proteína G que cambia el GDP por GTP.•La unión del receptor al ligando activa una cadena deacontecimientos que alteran la concentración de una o más moléculasseñal intracelulares, denominadas mensajeros intracelulares,mediadores intracelulares o segundos mensajeros (los primerosmensajeros son los ligandos). Estos mensajeros actúan sobre otrasproteínas diana de la célula. Los dos mensajeros intracelulares másimportantes son el cAMP y el Ca++.
  • RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (2)Activación de una enzima ligada a la membrana plasmática (1)•Activación de la adenil ciclasa (2) oLa unión del ligando al receptor implica la unión de la proteína G a ambos y la fosforilación del GDP (unido a la proteína G) a GTP. oLa unidad  de la proteína G (G) se disocia de las otras dos subunidades (G y G) y se une ahora al efector (la adenil ciclasa). La activación de esta enzima por la G aumenta (a veces disminuye) la concentración del cAMP, que es sintetizado a partir del ATP por la adenil ciclasa. oTras la alteración del cAMP, la actividad GTPasa de la G hidroliza el GTP a GDP y se reconstruye la estructura primitiva de la proteína G no activada. oEl aumento de cAMP estimula una proteína-quinasa dependiente de cAMP (quinasa A), que fosforila determinadas proteínas diana en serinas o treoninas, desencadenando una serie de señales intracelulares. El efecto es reversible. Entre estas señales están:  La síntesis proteica en el retículo endoplasmático rugoso.  La activación de proteínas transportadoras de membrana y enzimas implicadas en: desensamblaje y ensamblaje de microtúbulos.  La degradación de lípidos (lipasa de triglicéridos).  La síntesis (glucógeno sintetasa) o hidrólisis (fosforilasa) del glucógeno.  La replicación y transcripción nuclear. oLa alteración del nivel de cAMP sólo persiste mientras el ligando está presente. El cAMP producido es rápida y continuamente hidrolizado a 5-AMP mediante la fosfodiesterasa de cAMP.
  • RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (3) Activación de una enzima ligada a la membrana plasmática (2) •Activación de la adenil ciclasa (2)l ig a n d o p r o te ín a G a d e n i l c ic la s ar e c e p to r GTP GDP m e d ia d o r in tr a c e lu la r GTP GTP AT P cAM P tr a n s p o r te a t r a v é s d e m e m b r a n a e n s a m b l a je y d e s e n s a m b l a je q u in a s a A d e m i c r o tú b u lo s q u in a s a A q u in a s a A s í n t e s is d e cA M P p ro t e ín a s d eg ra d a ció n d e q u in a s a A tr ig l i c é r i d o s (l i p a s a ) q u in a s a q u in a s a A q u in a s a A re p l i c a c i ó n y tr a n s c r i p c i ó n d e l D N A s í n te si s d e g lu có g e n o d eg ra d a ció n d e g lu c óg e n o
  • RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (4)Activación de una enzima ligada a la membrana plasmática (3)•Activación de la fosfolipasa C (1) oLa unión del ligando al receptor comporta la unión de la proteína G a ambos y la fosforilación de esta proteína, cuya unidad  se une al efector que, en este caso es la fosfolipasa C. oLa activación de esta enzima por la G actúa sobre un fosfatidil-inositol de la hemimembrana interna de la membrana plasmática generando dos mensajeros diferentes: (1) el azúcar (inositol-trifosfato) y la cola lipídica (diacil-glicerol). El inositol-trifosfato activa los canales de Ca++ del REL, que almacena el Ca++ unido a la proteína calsecuestrina, con baja afinidad pero alta capacidad por el Ca++ (50 iones por molécula). Los iones Ca++ pasan al citosol y actúan de mensajero intracelular en muchas respuestas celulares, como secreción y proliferación celular. fo s fa tid il in o s it o l d i a c i l g l ic e r o l fo s fo lip a s a C P P q u in a s a GTP C P c a lm o d u l i n a l ig a n d o P P i n o s i t o l - t r if o s f a t o q u in a s a ca n a l d e io n e s P C aM ++ c a lm o d u l i n a re c e p to r Ca a b i e r to GTP c a lm od u l i n a c a lm od u l i n a ++ io n e s C a
  • RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (5)Activación de una enzima ligada a la membrana plasmática (4)•Activación de la fosfolipasa C (2) El diacil-glicerol queda en la membrana y activa la proteína-quinasa C, que fosforila varias proteínas intracelulares.  Un grupo de quinasas C (quinasas CaM) se unen a la proteína calmodulina (que se ha unido al Ca++ liberado del REL formando el complejo Ca++-calmodulina) y fosforilan serinas o treoninas de proteínas como la quinasa de la cadena ligera de miosina, que produce la contracción del músculo liso, o la quinasa de la fosforilasa, que degrada el glucógeno en glucosa.  Otro grupo, las quinasas-CaM II, fosforilan quinasas de tirosinas de neuronas, formando neurotransmisores catecolaminérgicos (derivados de la tirosina). oAl cerrarse los canales de Ca++, estos iones son bombeados a su lugar original (fuera de la célula, al REL o a mitocondrias), o amortiguados por unión a moléculas que se unen al Ca++. fo s fa tid il in o s it o l d i a c i l g l ic e r o l fo s fo lip a s a C P P q u in a s a GTP C P c a lm o d u l i n a l ig a n d o P P i n o s i t o l - t r if o s f a t o q u in a s a P C aM c a lm o d u l i n a re c e p to r GTP c a lm od u l i n a c a lm od u l i n a
  • RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (6)Activación de una enzima ligada a la membrana plasmática (5)•Activación de la fosfodiesterasa de cGMP oEn los bastones retinianos, el cGMP mantiene abiertos los canales de entrada de Na+ en condiciones de oscuridad. Con la luz, las moléculas de rodopsina de los bastones se escinden en opsina y 11- cis-retinal. oLa opsina activa una proteína G (conocida como transducina) cuya G activa una fosfodiesterasa de cGMP que hidroliza el cGMP en GMP. Esta hidrólisis cierra los canales de de Na+ y, como consecuencia, baja también el nivel de Ca++ pues estos canales son permeables a ambos iones. oEl descenso de la concentración intracitoplásmica de Ca++ activa la enzima recoverina que, a su vez, activa la guanidil ciclasa, la cual convierte el GMP en cGMP que abre de nuevo los canales de Na+.
  • RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G (7)Activación de un canal iónico de membrana (1) •Algunas proteínas G activan directamente canales iónicos de la membrana plasmática. •Por ejemplo, en el músculo cardíaco (no en el esquelético), la unión de la acetilcolina a su receptor activa una proteína G, que se disocia. En este caso el complejo activo es el G que se une a un canal de K+ de la membrana y lo abre, permitiendo la salida de K+ de la célula, lo que hiperpolariza la célula disminuyendo la frecuencia de su contracción. •Cuando la subunidad G se inactiva, la acción del complejo G finaliza y el canal se cierra de nuevo. ca n a l d e io n e s l ig a n d o (a c e ti l c o l i n a ) + K ce rrad o p r o te ín a G r e c e p to r GTP + io n es K + ca n a l d e io n e s K a b ie r t o + GTP io n es K + ca n a l d e io n e s K ce rr ad o GDP + io n es K
  • RECEPTORES CATALÍTICOS LIGADOS A ENZIMAS (1)•Entre este tipo de receptores se encuentran los receptores de insulinay los de varios factores de crecimiento como el EGF, el PDGF y el NGF,que son mediadores locales que actúan a concentraciones muy bajas(entre 10-9 y 10-11 M) y ejercen su actividad final a nivel génicoestimulando la división de muchos tipos celulares.•Receptores asociados a enzimas también están implicados en lamediación de efectos directos y rápidos sobre el citoesqueleto.•Son proteínas transmembranosas con un domino citoplásmico que, obien está íntimamente asociado a una enzima, o actúa directamentecomo enzima.•Esta enzima es generalmente del tipo proteína-quinasa específica detirosinas y la activación de los receptores al unirse el ligando ocurrepor transferencia del fosfato terminal de una molécula de ATP al grupohidroxilo de un residuo de tirosina de la enzima.•La enzima puede ser también una proteína-quinasa de serina/treonina,en cuyo caso la fosforilación es en residuos de serina (más raramentede treonina). La fosforilación desencadena una cascada de nuevasfosforilaciones proteicas que dan lugar a una serie sucesiva deseñales intracitoplásmicas.
  • RECEPTORES CATALÍTICOS LIGADOS A ENZIMAS (2)Receptores tirosina quinasa (1)•La unión del ligando al domino extracelular de los receptores tirosina-quinasa provoca ladimerización de estos; bien porque se aproximan dos receptores asociándose o porque lamolécula del receptor cambia su forma dimerizándose.•La formación del dímero pone en contacto los dominios intracelulares con actividadquinasa de los receptores. Esto activa las quinasas de modo que cada receptor fosforila alotro en varias tirosinas de las cadenas laterales.•Cada tirosina fosforilada actúa como lugar específico para la unión de una proteína deseñalización intracelular diferente, que transmite la señal a otras proteínas que, a su vez,fosforilan a otras en cadena; generalmente hasta el núcleo, donde controlan proteínas deregulación génica.•Entre las proteínas que se unen a los receptores tirosina-quinasa están las proteínasadaptadoras, que acoplan el receptor a otras proteínas. oUna de estas proteínas acopla el receptor a una proteína de señalización intracelular denominada Ras, que es una proteína monomérica de unión al GTP; se parece a la unidad  de las proteínas G y actúa de una manera similar a ésta. oAl receptor catalítico activado se une una proteína adaptadora que activa a una proteína activadora de la proteína Ras. oLa activación de esta última desencadena una cascada de fosforilaciones de, al menos, tres proteína quinasas que amplifican la señal hasta que finalmente se fosforilan las proteínas diana, entre las que se encuentran proteínas reguladoras de la expresión génica, de modo que se activan unos genes y se reprimen otros.
  • RECEPTORES CATALÍTICOS LIGADOS A ENZIMAS (3)Receptores tirosina quinasa (2) l ig a n d o ( d ím e ro ) p r o te ín a a d a p ta d o r a p r o t e í n a a c t iv a d o r a de R as r e c e p to r m em brana p r o te ín a s d e p r o te ín a R a s p la s m á t i c a s e ñ a li z a c ió n in a c t iv a P P P P GDP P P P P P P P PR e c e p t o re s D i m e r iz a c i ó n d e I n t e r f o s f o r il a c i ó n U n ió n d e p ro t e í n a s d esep arados l o s re c e p t o r e s d e lo s r e c e p to r e s s e ñ a li z a c ió n i n t r a c e l u la r p r o te ín a R a s a c tiv a d a P P G TP GTP q u in a sa I P P GDP GDP q u in a sa II P P G TP GTP q u in a sa III A c t iv a c ió n d e l a p ro t e ín a R a s p ro t e ín a B p ro t e ín a p ro t e ín a reg u la d or a reg u la d or a C a d e n a d e f o s f o r i la c io n e s c a u s a d a s p o r l a p ro t e í n a R a s g én ica A g én ica B
  • RECEPTORES CATALÍTICOS LIGADOS A ENZIMAS (3)Receptores guanidil ciclasas•Los receptores para los péptidos natriuréticos atriales (producidospor el músculo cardíaco de la aurícula y que producen relajación delmúsculo liso vascular y excreción de Na+ y agua por el riñón) sontambién receptores catalíticos.•Consisten en guanidil ciclasas que generan directamente cGMP, elcual activa una proteína-quinasa dependiente de cGMP que, a su vez,fosforila serinas o treoninas de proteínas intracelulares,desencadenándose las secuencia de señales mencionadaanteriormente.