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  • 1. PRCATICA N° 1 PREFORMULACIÓN. I. OBJETIVOS Identificar las características de los principios activos y de los excipientes en formulaciones Objetivizar los pasos para la creación de un formulación Evaluar una formula ya descrita tomando en cuenta los fundamentos de la práctica II. FUNDAMENTODESCRIPCIÓN DEL ESTADO FÍSICO:Sólido, liquido o gaseoso, la mayoría de los principios activos son sólidos, en líquidos existenpocos y gaseosos casi ninguno. El desarrollar formas farmacéuticas con líquidos es muycomplicado porque senecesitan tanques para que la presión y temperatura sea adecuadaPUREZA:Para poder introducir un principio activo o excipiente en una forma farmacéutica no debe tenerimpurezas o deben ser inferiores al mínimo permitido, se determinan cualitativamente ycuantitativamente. Las impurezas se deben determinar, las impurezas pueden ser: 1. Impurezas inorgánicas: Pueden provenir de las diferentes fases de la extracción del principio activo. 2. Agua: No se considera impureza pero hay que determinar la cantidad de agua asociada con el principio activo o con los excipientes. 3. Residuos de disolventes: Se usan para la extracción del principio activo y sus residuos se deben determinar cualitativa y cuantitativamente. 4. Productos estructurales relacionados: Productos de la síntesis, productos similares al principio activo pueden tener actividad farmacológica y varía el principio activo. Impurezas presentes en algunos medicamentos: • Histamina → Histidina. • Kavamicina → Kavamicina B. • Isoniazida → Hidracina. • Ampicilina → Dimetilalanina. • Neomicina → Neomina, neomicina C. 5. Enantiómeros de baja o nula actividad: Que van asociados a sus homólogos que tienen actividad terapéutica. Ahora suele haber productos muy puros que ya llevan el 90% del enantiómero activo, cuando se trabaje con mezclas racémicas hay que establecer el tanto por ciento (%) de losenantiómeros y la farmacopea dará los limites permitidos. 6. Otros tipos de impurezas: Como péptidos y proteínas.TAMAÑO DE LA PARTÍCULA:Hay que determinar el tamaño de los principios activos y excipientes porqueinfluye en laestabilidad física y química de ambos y por tanto en la formafarmacéutica final. Influye también:• Velocidad de disolución.• Velocidad de absorción.• Propiedades reológicas.• Uniformidad del contenido.• Propiedades organolépticas.Hoy día se suele trabajar con micropartículas, es decir, menoresde 5 µm. El tamaño influye en la velocidad de disolución según la ecuación de “Noyes-Whitney”K= Constante de velocidad de disolución.S= Superficie especifica cuya disolución se determina.(Cs– C)= Diferencia entre la concentración máxima de la sustancia y la concentración de lasustancia.CRISTALINIDAD Y POLIMORFISMO:• Hábito cristalino: Descripción del cristal a simple vista que varían enfunción de las condicionesde cristalización. La estructura interna puede ser: - Cristalina; Se distribuyen igual en la red. - Amorfa; Sin ordenación en el interior.
  • 2. Son inestables termodinámicamente, entonces revierte a la forma cristalina (no debe revertir porque cambian las propiedades del fármaco). La inclusión de formas amorfas en medicamentos solo se acepta si la velocidad de disolución es muy baja. Si una sustancia se presenta como cristalina puede ser: - Una entidad única; Polimorfos. - Aductos moleculares; Que pueden ser; o No estequiométricos. o Estequiométricos; Hidratos o solvatos.Siempre las formas anhidras son más solubles que las hidratadas• Polimorfos:Estructura química igual y propiedades físicas diferentes, que tengan diferentes solubilidad yvelocidad de disolución. Siempre es el más estable termodinámicamente y presenta mayorpunto de fusión y menor solubilidad, entonces se le denomina polimorfo I y a partir de allí seenumeran todos los demás según un menor punto de fusión y por tanto aumenta la solubilidad.PUNTO DE FUSIÓN:1. Xametro de identificación de una sustancia pura que solo tiene un punto defusión.2. Indica la solubilidad, a mayor punto de fusión menor solubilidad.Hay varios métodos para determinar el punto de fusión:• Método capilar; Determina el intervalo de fusión.• Microscopia de platina caliente; Determina el inicio de la fusión, latemperatura a la que fundela mitad de la masa y la fusión total.• DSC; Calorimetría diferencial de barrido; Proporciona el punto defusión y el calor de fusión.SOLUBILIDAD:Tanto la solubilidad como la velocidad de disolución hay que determinarlosiempre porque es unfactor determinante en la acción del fármaco:a) Factores fisicoquímicos:• Tamaño de la partícula• Morfología cristalina y polimorfismo.• Determinación de pKa• Influencia de la temperatura (en la fabricación y almacenamiento).• Perfil de solubilidad en función del pH (porque la mayoría de losprincipios activos son ácidos obases débiles).• Métodos para modificar la solubilidad.• Estudio “in vitro” de la velocidad de disolución.Para los principios activos que se administran por vía extrabasal conbaja solubilidad menor a1% con pH entre 1-7 y a 37ºC por debajo de estoes complicado formular un principio activo enestos casos hay que modificarla solubilidad: Formulación de sales; Cloruros, fosfatos, acetatos. Cosolvencia; Usar como vehículo de disolución no el agua sinootras sustancias. Complejación; Por ejemplo complejo con ciclodextrinas ousar tensoactivos para aumentar la solubilidad entre fases dediferentes disolventes. Tensoactivos.Los estudios “in vitro” son mas fáciles que “in vivo”, se usan aparatos que estudiaban lavelocidad de disolución que introducen el principio activo o forma farmacéutica en un medio dedisolución como agua o disolvente similar al del medio a administrar a la temperatura corporal,se determina lacantidad de principio activo que se disuelve.b) Factores que dependen de la formulación:• Influencia de excipientes; Son lo que mas influye, hay quedeterminar si existe interacciónfísica, química o físico-química entre ambos. Hay excipientes que modifican lasformasfarmacéuticas sólidas administradas por vía oral como son los “disgregantes” queaumenta la velocidad de disolución y adsorción. Los “lubrificantes” también se utilizan enalgunas sólidas paramejorar el flujo y fabricación, son sustancias hidrófobas ydisminuyen lavelocidad de disolución y adsorción. Los “viscosizantes” aumentan la viscosidad y puedendisminuir la velocidad de disolución.
  • 3. • Interacciones con los excipientes; Ejemplo el calcio forma complejos insolubles con latetraciclina. Los cationes divalentes interaccionan con las quinolonas y también formancomplejos insolubles y disminuyen la solubilidad de los principios activos. Hay que tener encuenta que las interacciones de las impurezas de los excipientes como las trazas de salesférricas.ADSORVABILIDAD.Coeficiente de reparto: Si el principio activo es soluble su velocidad de disolución y solubilidadnointervienen en l adsorbabilidad (capacidad para atravesar membranas).Adsorbabilidad; Nos condiciona la velocidad de adsorción, en fármacos muysolubles se sueledeterminar por el coeficiente de reparto aceite-agua, lassustancias lipófilas las atravesaranmejor. Se controla la cantidad de sustancia quese disuelve en la parte acuosa y lipófila y quese mantiene a 37ºC, cuando se saturese extrae del agua y parte orgánica y se determina laconcentración en ambosmedios.El aclaramiento es un xametro que se determina en estudios“in vitro” a mayoraclaramiento mayor biodisponibilidad.PROPIEDADES DE FLUJO Y CAPACIDAD DE COMPACTACIÓN:Las propiedades de flujo son fundamentales cuando la sustancia esta en estadosólido y se va adosificar. Si se formulan comprimidos hay que ver la capacidad decompactación:• Angulo de reposo vertido.• Índice de Carr; Para saber su capacidad de compresión.• Índice de Hausner; Para saber su capacidad de compresión.ESTABILIDAD:Características delos principios activos y excipientes solos y junto en unaforma farmacéutica:• Hay que establecer las principales causas de alteración o factores deinestabilidad delprincipio activo (efecto luz, temperatura, oxigeno, pH delmedio, etc.).Determinan las vías de degradación y la cinética a la que cursan.• Identificar los posibles productos de degradación porque pueden sertóxicos.• Obtener información para estudios sucesivos.COMPATIBILIDAD CON LOS EXCIPIENTES:Los excipientes son sustancias inertes farmacológicamente hablando, no debenmodificar elprincipio activo.Los principios activos con grupos amino primario no se debe formular monoodisacárido porque reacciona mediante las reacciones de Haillard.Los esteres o lactonas nopueden ir en medio básico.La humedad afecta a: • Fármacos hidrolizables con excipientes hidratados. • Fármacos higroscópicos (insoluble pero puede captar agua del ambiente). • Fármacos eflorescente (sustancia soluble que cristaliza con un ciertonúmero de moléculas de agua que puede ceder). • Elevada humedad de equilibrio con principios activos fácilmentehidrolizables.También hay interacción entre algunos excipientes conservantes y excipientescomplejantesesto es importante cuando so formulan los medicamentos genéricos.El bisulfito sódico no sedebe mezclar con aldehídos o cetonas por los doblesenlaces, el ácido ascórbico no se puedemezclar con aminas primarias.Los excipientes suspensotes pueden dar complejantes conprocaína,carfeniramina, clorpromacina, neomicina y kanamicina.Una vez realizados los estudios hay que analizar que los principios activos no semodifiquencon: • Colorantes. • Impurezas; Sales férricas oxidan a principios activos fácilmente oxidables. • Manipulaciones mecánicas: Un principio activo con excipientes al someterloa altas temperaturas, presión y estrés mecánico pueden reaccionar entre ellos. • Almacenamiento; Comportamiento delicuescente, punto de fusión.La mayoría de las formas sólidas tienen un periodo de caducidad de 5 años, elprincipio activono debe bajar la actividad del 90-95%, las formas liquidas suelendurar menos.Delicuescente; Cuando se puede solubilizar en el agua del medio.Los ensayos decompatibilidad con excipientes se realizan en medios no realesen proporciones iniciales de 1:1para predecir lo que ocurrirá. III. PROCEDIMIENTO Leer cada componente de una formulación farmacéutica Indicar las características de cada componente
  • 4. Evaluar la formulación tomando en cuenta : o Descripción del estado físico: o Pureza: o Tamaño de la partícula: o Cristalinidad y polimorfismo: o Punto de fusión: o Solubilidad: o Adsorvabilidad. o Propiedades de flujo y capacidad de compactación: o Compatibilidad con los excipientes:
  • 5. PRACTICA N°2 EXCIPIENTESI. OBJETIVOS Que el estudiante conozca los excipientes farmacéuticos Evaluar la actividad de excipientes desintegrantesII. FUNDAMENTOExcipiente es todo aquello que no sea el principio activo. No tienen acción farmacológica ypor tanto no tienen acción terapéutica. Son diluyentes, aglutinantes, disgregantes,lubrificante, etc.1. Requisitos que deben cumplir los excipientes.-Han de ser estables, inertes, inocuos y atóxicos. Estables frente a las condiciones defabricación como el calentamiento y esterilización y conservación; inertes químicamentepara que no reaccionen con el entorno; inertes biológicamente frente al organismo al quese van a administrarLa inercia química es muy importante ya que si el producto se degrada disminuye la dosisreal de fármaco y el efecto disminuye, bajando la eficacia del medicamento. Ademáspodrían producirse productos tóxicos. Tampoco debe reaccionar con otros excipientes nicon el acondicionamiento primario. La peligrosidad va en función de la vía deadministración, a más cerca este de la sangre, más peligroso será, ya que labiodisponibilidad del toxico será mayor.La inercia biológica. El producto debe ser atoxico e inocuo, aunque la inocuidad es relativa,ya que el excipiente se puede usar en distinta cantidad y en distintas vías. Tambiéndepende de la idiosincrasia del individuo, que el paciente tenga o no enfermedades comola diabetes o que sea alérgico.2. Criterios para la elección de excipientes.- Algunos excipientes más utilizados pueden ser: La vía de administración condiciona tanto la tecnología como los excipientes; la forma farmacéutica también condiciona muchas veces el tipo de excipiente que podemos usar; inocuidad; inercia química; estabilidad propia y en relación a otros componentes del medicamento y las operaciones de elaboración; influencia en la biodisponibilidad, ya que las formas farmacéuticas y los excipientes son responsables de la velocidad de absorción, tiempo de liberación… Otros criterios menos relevantes son: • Características organolépticas: el excipiente ideal ha de ser insípido, inodoro, incoloro o blanco y de características en general aceptables. Esto tiene más o menos relevancia en función de la vía de administración, ya que por ejemplo el sabor no es importante en la vía parenteral. • Precio razonable: hay que buscar excipientes con buena relación calidad precio. En caso de que se utilice un excipiente muy caro hemos de justificar su necesidad para la formulación. • Hemos de hacer estudios para conocer el excipiente óptimo para el medicamento que queremos. • Excipientes de declaración obligatoria: boratos, lidocaina, gluten, lactosa, sacarosa, almidón de trigo, sulfitos, tartracita, glucosa, aspartamo…3. Funciones de los excipientes
  • 6. Granulado: Mezcla de polvos que incluye fármaco (s) y excipientes previamente seleccionados que se llevan a un proceso de granulación que va a servir para preparar una nueva forma farmacéutica. Reología: Estudia las propiedades de flujo de gases, líquidos y también la deformación de sólidos cuando se someten a la acción de una fuerza. Diluyente: Esta sustancia es necesaria, porque la dosis del componente activo es pequeño, al agregar el diluyente un compuesto inerte aumenta el volumen para que d esta manera el comprimido tenga un tamaño útil para su compresión. Los diluyentes utilizados para este propósito son fosfato dicalcico, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo Aglutinantes: Son agentes utilizados para impartir cualidades cohesivas a lo materiales en polvo, de esta manera los comprimidos permanecen intactos después de la compresión y mejoran las cualidades de flujo para las formulaciones de gránulos con la dureza y tamaño deseados. Ejemplos de aglutinantes son almidón, gelatina y azucares como la sacarosa, la glucosa, la dextrosa, la malaza y la lactosa. Lubricantes: Previenen la adhesión de los material de los comprimidos a la superficie de las matrices y los punzones, reducen la fricción entre las partículas, facilitan la eyección de los comprimidos de la cavidad de la matriz y pueden mejorar la velocidad de flujo de la granulación de los comprimidos. Ejemplo de lubricantes talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, acido esteárico, aceites vegetales hidrogenados polietilenglicol. Deslizantes: Es una sustancia que mejora las características de flujo de una mezcla de polvos. Estos materiales se agregan en el estado seco justo antes de la compresión. Ejemplos dióxido de silicio coloidal, el talco también se usa y puede desempeñar el papel de lubricante/deslizante. Desintegrante: Es una sustancia, o mezcla de ellas, agregada a una comprimido para facilitar su ruptura o desintegración después de su administración. Los materiales que cumplen la función de desintegrantes han sido clasificados químicamente como almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas y polímeros con enlaces cruzados.I. PROCEDIMIENTO1. Evaluación del Almidón Pesar 1 g de almidón llevar a un tubo, añadir 9 ml y una gota de la solución la solución yodada, en el segundo tubo colocar 1g del medicamento genérico , 9 ml de agua y una gota de yodo; en el tercer 1g de medicamento comercial, 9ml de agua y una gota de yodo; agite muy bien los tubos y note la diferencia de color que se atribuye a la formación de un complejo entre el almidón y el yodo. Pesa 1g de las muestras de almidón, y de los medicamentos genéricos y comerciales, disolver en agua 9ml , llevara baño maría y tomar el tiempo en el que se forma una solución coloidal.2. Evaluación de excipientes en su capacidad de disolución Pesar 1 g de los diferentes excipientes y calcular el tiempo de disolución frente a agua, alcohol y cloroformo. (19ml) ,mol3. Evaluación de compatibilidad de excipientes frente a principios activos Pesar 1 g de los excipientes y 1g del medicamento genérico y el comercial, luego mezclar en el mortero (observar) levar al vaso de precipitado y añadir 20ml de agua observar

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