Ταδαλαφίλη

1,197
-1

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
1,197
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1
Actions
Shares
0
Downloads
1
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Ταδαλαφίλη

  1. 1. Πως  και  γιατί  ένα  φάρμακο     για  τη  στυτική  δυσλειτουργία    πήρε  έγκριση  για  την  αντιμετώπιση   των  LUTS;   Κων/νος  Χατζημουρατίδης   Επίκουρος  Καθηγητής  Ουρολογίας  ΑΠΘ  
  2. 2. Η απόφαση...
  3. 3. Γιατί  η  καλοήθης  υπερπλασία  του   προστάτη  (ΚΥΠ)  και  η  στυτική  δυσλειτουργία  (ΣΔ)  συνυπάρχουν;  
  4. 4. ΚΥΠ  και  ΣΔ  l H  ΚΥΠ/LUTS  και  οι  σεξουαλικές   δυσλειτουργίες  παρουσιάζουν  μεγάλη   επίπτωση,  συχνά  συνυπάρχουν  στην  ίδια   ηλικιακή  ομάδα,  και  επηρεάζουν  σημαντικά   την  ποιότητα  ζωής.  l Η  συνύπαρξη  τους  είναι  απλά  μια   σύμπτωση  ή  υπάρχουν  κοινοί   παθοφυσιολογικοί  μηχανισμοί;  
  5. 5. Καλοήθης  υπερπλασία  του   προστάτη  (ΚΥΠ)  l Ιστολογική  διάγνωση  l Η  ιστολογική  επιβεβαίωση  της  ΚΥΠ  και  το  μέγεθος   του  προστάτη  δε  σχετίζονται  απαραίτητα  με  την   παρουσία  συμπτωμάτων  (LUTS)  
  6. 6. LUTS-­‐ΚΥΠ:  Συνυπάρχουσες  παθήσεις   Ασθενείς  με  LUTS/ΚΥΠ  (%)   Υπέρταση   53   Υψηλή  χοληστερόλη   45   ΣΔ  ή  άλλη  σεξουαλική  διαταραχή   36   Διαταραχή  του  πεπτικού  συστήματος   21   Αρθρίτιδα   20   Καρδιακή  ανεπάρκεια  ή  άλλο  καρδιακό   18   Διαβήτης   17   Κατάθλιψη/Άγχος/Διαταραχές  ύπνου   16   Αλλεργίες   15   Πόνος/Φλεγμονή   11  N=6909   Roehrborn  CG  et  al.  BJU  Int  2007,  100:813-­‐819  
  7. 7. H  ΚΥΠ/LUTS  είναι  σημαντικός  ή  και   ανεξάρτητος  (*)  παράγοντας  κινδύνου  ΣΔ   Μελέτη   Ασθενείς   Επιπολασμός  ΣΔ   Παρ.  κινδύνου  MarSn-­‐Morales  et  al   2476  (25-­‐70  ετών)   12-­‐19%   ü  (2001)    Boyle  et  al  (2003)   4800  (49-­‐79  ετών)   21%   ü    Brown  et  al,  (2000)   8000  (30-­‐80  ετών)   19%   ü*    Blanker  et  al,  (2001)   1688  (50-­‐78  ετών)   3%:  50-­‐54  ετών     ü*   26%:  70-­‐78  ετών     (σοβαρού  βαθμού)  Nicolosi  et  al  (2003)   2412  (40-­‐70  ετών)   16%  (μέτρια-­‐πλήρης)   ü*  Rosen  et  al  (2003)   12815  (50-­‐80  ετών)   49%     ü*  Hansen  (2004)   3442  (40-­‐65  ετών)   29%   ü*   Rosen RC et al. Eur Urol 2005, 47:824-837
  8. 8. H  ΚΥΠ/LUTS  είναι  σημαντικός  ή  και   ανεξάρτητος  (*)  παράγοντας  κινδύνου  ΔΕ   Επιπολασμός   Μελέτη   Ασθενείς   διαταραχών   Αποτελέσματα   εκσπερμάτισης  (ΔΕ)  Blanker  et  al,  (2001)   1688  (50-­‐78  ετών)   3%:  50-­‐54  ετών     ü*   35%:  70-­‐78  ετών     (σοβαρού  βαθμού)  Rosen  et  al  (2003)   12815  (50-­‐80  ετών)   45%     ü*   (7%  πόνος  κατά  την   εκσπερμάτιση)   Rosen  RC  et  al.  Eur  Urol  2005,  47:824-­‐837  
  9. 9. MSAM-­‐7:  Τα  LUTS  αποτελούν  τον   κυριότερο  προγνωστικό  παράγοντα  ΣΔ   12815 άντρες ηλικίας 50-80 ετών 10   ** * 7.7   Mul•variate  odds  ra•o   8   6.9   6   4   3   2.2   1.6   1.8   2   1.2   0   Κάπνισμα   Υπερλιπιδαιμία   Υπέρταση   Καρδιακό   Διαβήτης   Ηλικία   LUTS   νόσημα  *70-­‐80  έναντι  50-­‐59  ετών  **σοβαρού  βαθμού  έναντι  απουσίας  LUTS   Rosen  R  et  al.  Eur  Urol  2003,  44:637-­‐649  
  10. 10. MSAM-­‐7:  Διαταραχές  εκσπερμάτισης   Απουσία  εκσπερμάτισης   Μείωση  εκσπερμάτισης   100   84   88   Επιπολασμός  (%)   78   81   80   63   70   60   45   50   45   62 69 38   67 40   27   58 73 57 18   43 44 36 31 20   25 16 22 19 9 13 14 7 6 5 5 0   2 2 2 0Βαρύτητα  LUTS   50  –  59  ετών   60  –  69  ετών   70  –  79  ετών   Rosen  R  et  al.  Eur  Urol  2003,  44:637-­‐649  
  11. 11. ΣΔ  και  βαρύτητα  των  LUTS  (Mul•na•onal  Survey  of  the  Aging  Male-­‐7)   Απουσία  LUTS   Ήπια   Μέτρια   Σοβαρά   50   Ασθενείς    (%)  που  δεν  μπορούν   44   40   να  επιτύχουν  στύση   31   30   19   20   20   17   16   12   10   5   7   6   2   2   0   50-­‐59  έτη   60-­‐69  έτη   70-­‐79  έτη   Rosen  et  al.  Eur  Urol  2003,  44:637-­‐649  
  12. 12. LUTS/ΚΥΠ  και  ΣΔ   Κοινοί  παθοφυσιολογικοί  μηχανισμοί  Μείωση   Αύξηση   Υπερδραστηριότητα   Αθηροσκλήρωση  ΝΟ-­‐cGMP   RhoA-­‐ROCK   του  αυτόνομου   της  πυέλου   Λειτουργικές   •  Μειωμένη  δραστηριότητα   επιπτώσεις   νεύρων  και  ενδοθηλίου   στους  ιστούς   •  Μεταβολή  στη  σύσπαση  ή  (σηραγγώδη  σώματα,   στη  χάλαση  των  λείων   LUTS/ΚΥΠ   προστάτης,   μυικών  ινών   ΣΔ   ουρήθρα,  κύστη)   •  Αρτηριακή  ανεπάρκεια,   μείωση  αιματικής  ροής  και   βλάβη  ιστών  λόγω  υποξίας   Χρόνια  φλεγμονή   Διαταραχή  στεροειδών  ορμονών   Συνυπάρχουσες  παθήσεις   (υπέρταση,  μεταβολικό  σύνδρομο,  διαβήτης  κλπ)   Gacci  M  et  al.  Eur  Urol  2011,  60:809-­‐825  
  13. 13. Τεστοστερόνη  και  LUTS/ΚΥΠ  l  Ανδρογονικοί  υποδοχείς   βρίσκονται  στο  ουροθήλιο  (κύστη,   ουρήθρα)   Υπογοναδικοί  l  Τα  ανδρογόνα  διεγείρουν  τη   22,1%)   διαφοροποίηση  των  αρχέγονων   κυττάρων  σε  λεία  μυικά  κύτταρα  l  Η  τεστοστερόνη  διεγείρει  τη   συνθετάση  του  NO  και  ρυθμίζει  τη   Ευγοναδικοί   σύνθεση  του  cGMP  αλλά  και  τον   καταβολισμό  του  από  τη  PDE5   77,9%)   –  Το  ΝΟ  προκαλεί  χάλαση  και   αγγειοδιαστολή   –  Το  ΝΟ  ρυθμίζει  το  άνοιγμα  του   κυστικού  αυχένα  και  της  ουρήθρας   Schatzl  G  et  al.  Urology  2000,  55:397-­‐402   Shigehara  K  et  al.  Korean  J  Urol  2011,  52:657-­‐663  
  14. 14. LUTS/ΚΥΠ  και  ανδρογόνα    Διασυνδεδεμένοι  παθοφυσιολογικοί  μηχανισμοί Υπογοναδισμός   Μεταβολικό  σύνδρομο   Ανδρογόνα   Αυτόνομη   Rho/Rho-­‐ Συνθετάση   PDE5   νεύρωση   κινάση   ΝΟ   Λείες  μυικές  ίνες   ΝΟ   LUTS  ±  ΣΔ   Shigehara  K  et  al.  Korean  J  Urol  2011,  52:657-­‐663  
  15. 15. Συμπεράσματα  l Η  ΣΔ  και  τα  LUTS/ΚΥΠ  σχετίζονται   επιδημιολογικά  l Οι  δύο  παθήσεις  διέπονται  από  κοινούς   παθοφυσιολογικούς  μηχανισμούς  που  δεν   είναι  ακριβώς  γνωστοί  μέχρι  σήμερα  l Οι  ασθενείς  με  LUTS/ΚΥΠ  πρέπει  να   ελέγχονται  για  ΣΔ  και  το  αντίστροφο  
  16. 16. Ποια  είναι  η  δράση  των  PDE5i    στο   κατώτερο  ουροποιητικό;  
  17. 17. Οι  4  υποθέσεις             increased   Αθηροσκλή-­‐       Αγγειακοί   Αγγειακοί   παράγοντες     Μεταβολικό   ρωση     παράγοντες       σύνδρομο   κινδύνου     κινδύνου     ↓    NO                                    Μείωση  του  NO/NOS   Αυξημένος  τόνος  του   Αυξημένη   Χρόνια  ισχαιμία  της  (κύστη,  προστάτης,   συμπαθητικού   ενεργοποίηση  της   κύστης/  υποξία   ουρήθρα)   Rho-­‐κινάσης   LUTS  -­‐  ΣΔ   Hatzimoura•dis  K.  Expert  Opin  Inves•g  Drugs  2009,  18:245-­‐254  
  18. 18. 1α.  Μείωση  των  επιπέδων  NOS/NO  l  Η  χάλαση  των  λείων  μυικών  ινών  στο  κατώτερο  ουροποιητικό   προκαλείται  από  την  ενδοθηλιακή  (eNOS)  και  τη  νευρωνική   (nNOS)  συνθετάση  του  ΝΟ    l  Η  νιτρεργική  νεύρωση  μειώνεται  στην  καλοήθη  υπερπλασία   του  προστάτη  l  Η  μείωση  των  επιπέδων  της  NOS/NO  οδηγεί  σε   πολλαπλασιασμό  των  λείων  μυικών  ινών  του  προστάτη  και  της   κύστης  l  Μελέτες  σε  πειραματόζωα  έδειξαν  ότι  η  αναστολή  της   παραγωγής  του  NO  οδηγεί  σε  υπερδραστηριότητα  της  κύστης   και  αύξηση  του  τόνου  των  λείων  μυικών  ινών  του  προστάτη     Andersson  et  al.  Neurourol  Urodyn  2011;30:292-­‐301
  19. 19. 1β.Αύξηση  δραστηριότητας  του  NO/cGMP   Η  αναστολή  της  PDE5  οδηγεί  σε   αυξημένη  δραστηριότητα  του  NO/ cGMP  ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΕΣ   Μερική  αναστολή  της  ρυθμιζόμενης   Αντιπολλαπλασιαστικό   ΜΕΛΕΤΕΣ   από  τη  NE  και  την  ενδοθηλίνη-­‐1   αποτέλεσμα  σε  καλλιέργειες  λείων   σύσπαση  του  προστατικού  ιστού   μυικών  ινών  προστάτη  και  κύστης   Μείωση  της  τάσης  των  λείων   Μειώνει  τον  κυτταρικό   ΥΠΟΘΕΣΗ   μυικών  ινών  στο  προστατικό   πολλαπλασιασμό  που  σχετίζεται   στρώμα  και  στην  κάψα  του   με  την  υπερπλασία  του  προστάτη   Uckert  et  al.  J  Urol  2001;166(6):2484-­‐90   Kedia  et  al.  Urology  2009;73(6):1397-­‐401    
  20. 20. 2α.Αύξηση  της  δραστηριότητας   της  Rho-­‐kinase  l  Ο  ‘δρόμος’  της  Rho/Rho-­‐kinase  συμμετέχει  στη  ρύθμιση  της  –   κάτω  από  την  αδρενεργική  νεύρωση  –  σύσπασης  των  λείων   μυικών  ινών  στους  σπερματικούς  πόρους,  στον  προστάτη  και   στο  πέος  l  Αύξηση  της  δραστηριότητας  της  the  Rho/Rho-­‐kinase   παρατηρήθηκε  με  την  πρόοδο  της  ηλικίας  στους  αρουραίους  l  Η  αύξηση  της  δραστηριότητας  της  Rho/Rho-­‐kinase  έχει  ως   αποτέλεσμα  τη  σύσπαση  των  λείων  μυικών  του  προστάτη  και   του  πέους,  οδηγώντας  σε  LUTS  και  ΣΔ,  αντίστοιχα   –  Η  χορήγηση  αναστολέων  της  RhoA/Rho-­‐kinase  σε   αρουραίους  μείωσε  την  αδρενεργική  σύσπαση  και  τον   πολλαπλασιασμό  των  λείων  μυικών  του  προστάτη   Somlyo  et  al.  J  Physiol  2000;522  Pt  2:177-­‐85   Taylor  et  al.  Asian  J  Androl  2008;10(1):45-­‐53    
  21. 21. 2β.Μείωση  της  δραστηριότητας  του   συστήματος  της  Rho-­‐κινάσης  (ROCK)  l  Η  αναστολή  της  PDE5  inhibi•on  εμποδίζει  την   ενεργοποίηση  της,  μειώνει  τη  δραστηριότητα  της  ROCK  και   αυξάνει  τα  επίπεδα  του  cGMP  in  vivo  (αρουραίος)  και  in   vitro  στα  μυικά  κύτταρα  της  κύστης  στον  άνθρωπο    l  Η  δραστηριότητα  των  αναστολέων  της  PDE5  σε  ανθρώπινα   προστατικά  κύτταρα  που  βρίσκονται  σε  σύσπαση  κάτω   από  την  επίδραση  της  ενδοθηλίνης-­‐1  έδειξε  ότι:   –  Η  ταδαλαφίλη  είχε  μεγαλύτερη  δραστηριότητα  σε  σχέση  με  τη   σιλδεναφίλη  ή  τη  βαρδεναφίλη   –  Μεταξύ  των  αναστολέων  της  PDE5,  μόνο  η  ταδαλαφίλη  είχε  ως   αποτέλεσμα  τη  >50%  χάλαση  των  κυττάρων  που  βρίσκονται  σε   σύσπαση   Kedia  et  al.  Urology  2009;73(6):1397-­‐401   Morelli  et  al.  J  Sex  Med  2009;6(6):1594-­‐608    
  22. 22. 3α.Αυτόνομη  απορύθμιση  του   τόνου  των  λείων  μυικών  ινών   α-­‐αδρενεργικοί  υποδοχείς  και  οι  θέσεις  τους   Υποτύπος  υποδοχέα   Θέση   α-­‐1a   Προστατικό  στρώμα,  λείες  μυικές  ίνες  αγγείων,  ουρήθρα,  σπερματικοί  πόροι,  κύστη   α-­‐1b   Επιθηλιακά  κύτταρα  προστάτη,  λείες  μυικές  ίνες  αγγείων   α-­‐1d   Προστατικό  στρώμα,  ουρήθρα,  σπερματικοί  πόροι,  κύστη,  εξωστήρας   α-­‐1  και  α-­‐2   Αγγεία  πέους,  λείες  μυικές  ίνες  σηραγγωδών  σωμάτων  l  Διέγερση  των  α1-­‐αδρενεργικών  υποδοχέων    l  Αύξηση  του  τόνου  των  λείων  μυικών  ινών  στον  αυχένα  της  κύστης  και   στον  προστάτη  οδηγώντας  σε  υποκυστική  απόφραξη  l  Αύξηση  του  τόνου  των  λείων  μυικών  ινών  των  σηραγγωδών  σωμάτων   και  των  αγγείων  οδηγώντας  σε  σύσπαση  και  στυτική  δυσλειτουργία  l  Μείωση  της  διέγερσης  των  α1-­‐αδρενεργικών  υποδοχέων  στους   σπερματικούς  πόρους  και  στον  προστάτη  που  μπορεί  να  οδηγήσει  σε   διαταραχές  της  εκσπερμάτισης   Taylor  et  al.  Asian  J  Androl  2008;10:45-­‐53    
  23. 23. 3β.  Η  ρύθμιση  της  υπερδραστηριότητας   του  αυτόνομου  νευρικού  συστήματος  l  Η  χορήγηση  αναστολέων  της  PDE5  μειώνει  την   υπερδραστηριότητα  του  αυτόνομου  νευρικού  συστήματος,   αν  και  ο  ρόλος  των  ισοενζύμων  της  PDE5  δεν  είναι  ξεκάθαρος  l  Η  βελτίωση  των  LUTS  μετά  τη  χορήγηση  των  αναστολέων  της   PDE5  μπορεί  να  εξηγηθεί  από  την:   –  Ανασταλτική  δράση  του  NO  στους  διαύλους  ιόντων  και  στις  απαγωγές   νευρικές  ίνες  στην  κύστη     –  Αναστολή  (κλείσιμο)  των  διαύλων  Ca2+  στις  απαγωγές  νευρικές  ίνες   της  κύστης  από  το  ΝΟ  μέσω  της  δράσης  του  στο  cGMP   –  Μείωση των συσπάσεων της κύστης που σχετίζονται µε την ενεργοποίηση των απαγωγών νευρικών ινών (ευρήµατα σε αρουραίους µε διατοµή νωτιαίου µυελού)   McVary  et  al.  J  Urol  2005;174(4  Pt  1):1327-­‐433   Köhler  et  al.  Eur  Urol  2009;55:38-­‐48   Aizawa  et  al.  Eur  Urol  2011;59:264-­‐71    
  24. 24. 4α.  Αθηροσκλήρωση  της  πυέλου  l  Η  αθηροσκλήρωση  της  πυέλου  οδηγεί  σε  χρόνια  μείωση  της   αιμάτωσης  στον  προστάτη,  στην  κύστη  και  στο  πέος   αυξάνοντας  τον  κίνδυνο  εμφάνισης  LUTS  l  Η  μείωση  της  eNOS  με  την  ηλικία  προκαλεί  δυσλειτουργία  των   αγγείων  l  Η  ισχαιμία  στο  κατώτερο  ουροποιητικό  προκαλεί   ενεργοποίηση  του  παράγοντα  της  υποξίας  (HIF),  οδηγώντας  σε   πολλαπλασιασμό  του  στρώματος  του  προστάτη  l  Η  ισχαιμία  σχετίζεται  με  τις  δραστικές  μορφές  οξυγόνου   (reac•ve  oxygen  species  –  ROS)  προκαλώντας   υπερδραστηριότητα  της  κύστης   Andersson  et  al.  Neurourol  Urodyn  2011;30:292-­‐301  
  25. 25. 4β.  Αύξηση  της  πυελικής  αιμάτωσης   και  μείωση  της  ισχαιμίας  l  Η  αύξηση  της  αιματικής  ροής  στο  κατώτερο  ουροποιητικό   πιστεύεται  ότι  έχει  θεραπευτικό  αποτέλεσμα  στα  LUTS    l  Η  δραστηριότητα  της  PDE5,  που  εκφράζεται  στις  κυστικές   αρτηρίες  αναστέλλεται  από  την  ταδαλαφίλη  in  vitro  l  Σε  υπερτασικούς  αρουραίους,  η  ταδαλαφίλη  αυξάνει  την   οξυγόνωση  του  προστατικού  ιστού  αποτελώντας  έναν  πιθανό   μηχανισμό  ανακούφισης  των  συπτωμάτων  l  Η  αύξηση  της  αιμάτωσης  ως  αποτέλεσμα  της  χορήγησης   ταδαλαφίλης  έχει  καταδειχθεί  με  τη  χρήση   υπερηχογραφήματος  αντίθεσης   Berger  et  al.  BJU  Int  2005;96(7):1073-­‐8     Pinggera  et  al.  BJU  Int  2008;101(3);319-­‐24   Azadzoi.  Adv  Exp  Med  Biol  2003;539(Pt  A):271-­‐80    
  26. 26. Εντόπιση  των  ισοενζύμων  της  PDE   στο  κατώτερο  ουροποιητικό  •  Λείες  μυικές  ίνες   •  Αγγεία   •  Κύστη   •  Ουρήθρα   •  Προστάτης   •  Σηραγγώδη  σώματα  •  Γραμμωτές  μυικές  ίνες   •  Έξω  σφιγκτήρας   Andersson  et  al.  Neurourol  Urodyn  2011,  30:292-­‐301    
  27. 27. Πως  μπορεί  η  ταδαλαφίλη  να   βελτιώσει  τα  συμπτώματα;   Ρύθμιση  της  υπερδραστηριότητας   Μείωση  της  δραστηριότητας    του  αυτόνομου  νευρικού  συστήματος   της  Rho-­‐κινάσης   Ταδαλαφίλη  Αύξηση  της  δραστηριότητας  του  NO/ Αύξηση  της  αιματικής  ροής  και   cGMP   μείωση  της  ισχαιμίας     Μείωση  φλεγμονής   Andersson  et  al.  Neurourol  Urodyn  2011,  30:292-­‐301    
  28. 28. Οι  μελέτες  της  ταδαλαφίλης  
  29. 29. Ταδαλαφίλη  σε  ασθενείς  με  LUTS  l Διπλή-­‐τυφλή,  ελεγχόμενη  με  placebo  μελέτη   σε  άντρες  ≥  45  ετών,  με  IPSS  ≥  13,  Qmax   4-­‐15ml/sec  και  PVR  <  200ml  (n=281).  l Χορήγηση  5mg  ταδαλαφίλης  καθημερινά    l Δυνατότητα  τιτλοποίησης  της  δόσης  (μέχρι   20mg)  μετά  από  6  εβδομάδες.  l Υποομάδα  ασθενών  με  ΣΔ  και  LUTS  (n=156).   McVary  KT  et  al.  J  Urol  2007,  177:  1401-­‐1407  
  30. 30. Η  ταδαλαφίλη  βελτιώνει  τα  συμπτώματα  από  το  κατώτερο  ουροποιητικό   Ασθενείς  με  ΣΔ  και  LUTS   Αποφρακτικά   Ερεθιστικά   συμπτώματα   συμπτώματα   IPSS   IIEF   IPSS   0   10   Μέση  μεταβολή    από  την     Μέση  μεταβολή  IPSS  από  την     7.7   8   -­‐0.7   -­‐1   6   αρχική  τιμή   -­‐2   -­‐1.7   -­‐1.7   4   αρχική  τιμή   -­‐2.2   p=0,002   2   1.4   p=0,003   p=0,001   -­‐4   0   -­‐3.8   p<0,001   -­‐2   p<0,001   -­‐1.8   -­‐4   -­‐6   -­‐6   -­‐4.4   Placebo   Ταδαλαφίλη   Placebo   Ταδαλαφίλη   McVary  KT  et  al.  J  Urol  2007,  177:  1401-­‐1407  
  31. 31. Η  ταδαλαφίλη  βελτιώνει  την  ποιότητα  ζωής  αλλά  όχι  την  ουροροομετρία  και  το  υπολειπόμενο  μετά  ούρηση   Placebo   Ταδαλαφίλη   ΒPH  Impact  Index   IPSS  QoL   Μέση  μεταβολή  από  την  αρχική  τιμή   0   2   1.4   1.5   0.9   -­‐0.3   1   0.5   0.5   Μέση  μεταβολή   -­‐0.6   -­‐0.7   0   -­‐1   *   Qmax  (ml/ PVR  (ml)   -­‐0.5   -­‐1.3   -­‐1   sec)   *   -­‐1.5   *p=0,008   -­‐2   -­‐2   -­‐2.5   Placebo   Ταδαλαφίλη   -­‐3   -­‐2.6   McVary  KT  et  al.  J  Urol  2007,  177:  1401-­‐1407  
  32. 32. Ποια  δόση  ταδαλαφίλης  είναι  η  καταλληλότερη; Screening   Placebo   Περίοδος   αντιμετώπισης  N=1058   Placebo  QD,  N  =  211  Άντρες  ≥  45  ετών  IPSS  ≥  13   Ταδαλαφίλη  2,5  mg  QD,  N  =  208  Qmax  4-­‐15ml/sec   Ταδαλαφίλη  5  mg  QD,  N  =  212    PVR  <  300ml   Ταδαλαφίλη  10  mg  QD,  N  =  216     Ταδαλαφίλη  20  mg  QD,  N  =  209     Τυχαιοποίηση   -­‐8   Εβδομάδα   -­‐4   0   4   8   12   Επίσκεψη  1   2   3   4   5   6   Roehrborn  CG  et  al.  J  Urol  2008,  180:1228-­‐1234  
  33. 33. Όλα  τα  δοσολογικά  σχήματα  είναι   αποτελεσματικά   Όλοι  οι  ασθενείς   Μέσης-­‐Μέτριας  βαρύτητας  LUTS   Σοβαρού  βαθμού  LUTS   Placebo   2,5mg   5mg   10mg   20mg   0   Μέση  μεταβολή  του  IPSS  από   -­‐1   -­‐2   -­‐1.4   την  αρχική  τιμή   -­‐2.27   -­‐3   -­‐2.7   -­‐4   -­‐3.9   -­‐3.88   -­‐3.7   -­‐4.3   -­‐5   -­‐4.87   -­‐4.4   -­‐5.17   -­‐5.21   -­‐6   -­‐6.2   -­‐7   -­‐6.5   -­‐7.3   -­‐8   -­‐9   -­‐8.4  p<0,001 (Όλοι οι ασθενείς)p<0,001 (Μέσης-Μέτριας βαρύτητας LUTS)p<0,05 (σοβαρού βαθµού LUTS Roehrborn  CG  et  al.  J  Urol  2008,  180:1228-­‐1234  
  34. 34. Όλα  τα  δοσολογικά  σχήματα  είναι  αποτελεσματικά  τόσο   στα  αποφρακτικά  όσο  και  στα  ερεθιστικά  συμπτώματα   Ερεθιστικά  συμπτώματα   Αποφρακτικά  συμπτώματα   Placebo   2,5mg   5mg   10mg   20mg   0 Μέση  μεταβολή  του  IPSS  από   -1 την  αρχική  τιμή   -­‐0.99   -­‐1.26   -­‐1.58   -2 -­‐1.89   -­‐1.96   -­‐2.07   -­‐2.23   -3 -­‐2.94   -­‐3.13   -­‐3.12   -4p<0,01  (ερεθιστικά  συμπτώματα)  p<0,001  (αποφρακτικά  συμπτώματα)   Roehrborn  CG  et  al.  J  Urol  2008,  180:1228-­‐1234  
  35. 35. Η  δόση  των  5mg  συνοδεύεται  από  το   καλύτερο  προφίλ  οφέλους/κινδύνου Μόνο  η  δόση  των  2,5mg  δεν  είχε  στατιστικά  σημαντική  διαφορά  με  το  placebo   0   -­‐0.2   Μέση  μεταβολή  του  BII   -­‐0.4   -­‐0.6   *   -­‐0.8   Placebo   *   -­‐1   Ταδαλαφίλη  2,5mg   *   *   -­‐1.2   *   Ταδαλαφίλη  5mg   *   -­‐1.4   *   Ταδαλαφίλη  10mg   -­‐1.6   *   *   Ταδαλαφίλη  20mg   -­‐1.8   Αρχική  τιμή   4η  εβδομάδα   8η  εβδομάδα   12η  εβδομάδα  *p<0.05   Roehrborn  CG  et  al.  J  Urol  2008,  180:1228-­‐1234  
  36. 36. Το  PVR  και  η  Qmax  δε  μεταβλήθηκαν  σημαντικά   PVR (ml) Qmax (ml/sec) 15   Μέση  μεταβολή    από  την  αρχική   12.13   10.55   10   6.63   4.81   5   τιμή   1.24   1.41   1.64   1.58   1.96   0   -­‐5   -­‐3.95   Placebo   2,5mg   5mg   10mg   20mg   Roehrborn  CG  et  al.  J  Urol  2008,  180:1228-­‐1234  
  37. 37. Καθημερινή  χορήγηση  ταδαλαφίλης  σε  ασθενείς  με  ΣΔ  και  LUTS:  Το  IPSS  βελτιώθηκε  σημαντικά   Placebo   2,5mg   5mg   10mg   20mg   0   Μέση  μεταβολή  του  IPSS  από   την  αρχική  τιμή   -­‐2   -­‐2.1   -­‐4   -­‐3.6   -­‐4.2   -­‐4.7   -­‐4.7   p<0,001   -­‐6   Porst  H  et  al.  Eur  Urol  2009,  56:727-­‐736  
  38. 38. Καθημερινή  χορήγηση  ταδαλαφίλης  σε  ασθενείς  με  ΣΔ  και  LUTS:  Το  PVR    και  η  Qmax  δε  μεταβλήθηκαν  σημαντικά   PVR (ml) Qmax (ml/sec) Placebo   2,5mg   5mg   10mg   20mg   20   Μέση  μεταβολή  του  PVR  από   15   10   8.6   την  αρχική  τιμή   3.8   5   1.9   1.4   1.7   1.3   2   0   -­‐5   -­‐1.8   -­‐10   -­‐6.8   -­‐15   -­‐14.2   -­‐20  p=0,328   Porst  H  et  al.  Eur  Urol  2009,  56:727-­‐736  
  39. 39. Οι  επιπτώσεις  της  ταδαλαφίλης  στα  LUTS  είναι  παρόμοιες  στους  ασθενείς  με  ή  χωρίς  ΣΔ   Με  στυτική  δυσλειτουργία   Χωρίς  στυτική  δυσλειτουργία   Placebo   2,5mg   5mg   10mg   20mg   0   Μέση  μεταβολή  του  IPSS  από   -­‐2   την  αρχική  τιμή   -­‐2.4   -­‐2.4   -­‐3.2   -­‐4   -­‐4.3   -­‐4.5   -­‐4.8   -­‐5.3   -­‐5.3   -­‐5.1   -­‐6   -­‐5.6   -­‐8   Broderick  G  et  al.  Urology  2010,  75:1452-­‐1459  
  40. 40. Η  ταδαλαφίλη  δεν  είχε  σημαντικές  μεταβολές  στο  PVR,   στη  χωρητικότητα  της  κύστης  και  στην  αποδοτικότητα   της  ούρησης Ταδαλαφίλη       Placebo   2.5  mg   5  mg   10  mg   20  mg   Μέση   Μέση   Μέση   Μέση   Μέση   n   μεταβολή   n   μεταβολή   n   μεταβολή   n   μεταβολή   n   μεταβολή  PVR  (ml)   202   0.9   198   9.0   203   0.2   207   6.8   191   -­‐8.5  Χωρητικότητα  κύστης,  Vcomp  +  PVR  (ml)    Qmax  >15  (ml/s)   21   9.3   13   -­‐17.1   19   42.4   12   15.5   15   -­‐40.8    Qmax  10-­‐15  (ml/s)   68   -­‐4.4   75   31.0   82   13.6   70   39.6   72   7.3    Qmax  <10  (ml/s)   83   21.2   89   53.8   82   27.0   84   46.0   80   41.5  Αποδοτικότητα  ούρησης,  Vcomp/Χωρητικότητα  κύστης,  %    Qmax  >15  (ml/s)   21   -­‐1.0   13   -­‐6.0   19   -­‐2.0   12   -­‐6.0   15   2.0    Qmax  10-­‐15  (ml/s)   68   1.0   75   -­‐1.0   82   0.0   70   2.0   72   2.0    Qmax  <10  (ml/s)   83   1.0   90   2.0   82   4.0   84   3.0   80   3.0   Roehrborn  CG  et  al.  BJU  Int  2010,  105:502-­‐507  
  41. 41. Μεταβάλλονται  οι  ουροδυναμικές  παράμετροι   από  την  καθημερινή  χορήγηση  ταδαλαφίλης; Screening   Ουροδυναμική     Περίοδος  αντιμετώπισης   εξέταση     αναφοράς  N=200  Άντρες  ≥  40  ετών   Ταδαλαφίλη  20  mg  QD,  N  =  99  IPSS  ≥  13  PVR  <  350ml   Placebo  QD,  N  =  101   Τυχαιοποίηση   Εβδομάδα   -­‐5   -­‐1   0   6   12   Επίσκεψη   1   2   3   4   5   Dmochowki  R  et  al.  J  Urol  2010,  183:1092-­‐1097  
  42. 42. Οι  μεταβολές  στις  ουροδυναμικές   παραμέτρους  δεν  ήταν  στατιστικά  σημαντικές Placebo     Ταδαλαφίλη   Μέση  αρχική   Μέση   Μέση  αρχική   Μέση   n   τιμή  (SD)   μεταβολή  (SD)   n   τιμή  (SD)   μεταβολή  (SD)   Qmax  (ml/sec)     76   9.5  (4.9)   0.5  (2.9)   67   10.3  (4.5)   0.4  (2.9)   Qave  (ml/sec)   85   4.6  (2.4)   0.5  (1.6)   80   5.5  (2.7)   0.6  (1.9)  Παράμετροι   Vcomp  (ml)   75   294.5  (148.1)   4.1  (141.9)   67   297.9  (143.7)   13.6  (100.2)  πίεσης-­‐ροής   Max  pdet  (cm  H2O)   81   67.3  (31.9)   -­‐  3.4  (20.6)   77   71.6  (38.6)   -­‐  3.2  (22.0)   BCI   89   102.2  (33.0)   2.8  (17.8)   83   107.7  (31.8)   -­‐  0.2  (19.0)   BOOI   89   36.0  (31.2)   -­‐  0.9  (18.2)   83   35.6  (32.7)   -­‐  2.8  (15.6)   Qmax  (ml/s)   76   13.3  (7.5)   0.5  (8.0)   67   15.5  (11.1)   -­‐  0.1  (9.3)   Qave  (ml/s)   67   7.1  (4.5)   -­‐  0.1  (4.1)   55   7.4  (4.3)   0.9  (3.0)   Vcomp  (ml)   75   262.6  (138.0)   -­‐  15.6  (147.4)   67   270.8  (154.8)   -­‐  1.4  (153.6)  Μη  επεμβατικές   PVRcath  (ml)   68   62.1  (68.0)   -­‐  1.8  (86.6)   64   52.6  (68.9)   -­‐  10.4  (78.1)  παράμετροι   Χωρητικότητα   67   333.1  (169.0)   -­‐  29.0  (180.7)   63   323.1  (195.1)   -­‐  12.3  (196.4)   κύστης  (ml)   Αποδοτικότητα   67   83.5  (14.8)   -­‐  0.6  (17.2)   63   85.1(13.7)   1.9  (17.6)   ούρησης  (%)   Dmochowki  R  et  al.  J  Urol  2010,  183:1092-­‐1097  
  43. 43. Αποτελέσματα  μακροχρόνιας  αντιμετώπισης   Screening   Placebo   Ελεγχόμενη  με  placebo   Επέκταση  για  1  έτος   περίοδος  αντιμετώπισης   Placebo  QD     N  =  92      Ταδαλαφίλη  2,5  mg  QD        N  =  96   Ταδαλαφίλη  5  mg  QD   N  =  83   Ταδαλαφίλη  5  mg  QD,  N  =  427   Ταδαλαφίλη  10  mg  QD   N  =  85   Ταδαλαφίλη  20  mg  QD   N  =  71   Τυχαιοποίηση    Εβδομάδα   -­‐8   -­‐4   0   4   8   12   16   24   38   51   64   Επίσκεψη   1   2   3   4   5   6/7*   8   9   10   11   12   Donatucci  et  al.  BJUInt    2011,  107:1110-­‐1116  
  44. 44. Η  βελτίωση  του  IPSS  διατηρείται  και  μετά  από  1  έτος   Placebo   2,5mg   5mg   10mg   20mg   2   Μέση  μεταβολή  του  IPSS  από   0.2   0   την  αρχική  τιμή   -­‐0.2   -­‐0.9   -­‐2   -­‐2.2   -­‐2.5   -­‐4   -­‐4.1   -­‐4.6   -­‐5   -­‐6   -­‐5.7   -­‐5.7   Donatucci  et  al.  BJUInt    2011,  107:1110-­‐1116  
  45. 45. Ανεπιθύμητες  ενέργειες   Αγωγή κατά την ελεγχόµενη µε placebo περίοδο   Όλες οι Placebo 2,5 mg 5 mg 10 mg 20 mg οµάδες (N = 92)   (N = 96)   (N = 83)   (N = 85)   (N = 71)   (N = 427)   n (%)   n (%)   n (%)   n (%)   n (%)   n (%)  Ασθενείς µε ≥1 ΑΕ   50 (54.3)   52 (54.2)   47 (56.6)   49 (57.6)   48 (67.6)   246 (57.6)  ΑΕ σε ≥2% των ασθενών (όλες οι οµάδες)   Δυσπεψία   4 (4.3)   3 (3.1)   4 (4.8)   3 (3.5)   3 (4.2)   17 (4.0)   Γαστροοισοφαγική παλινδρόµηση   2 (2.2)   4 (4.2)   2 (2.4)   5 (5.9)   4 (5.6)   17 (4.0)   Back pain   4 (4.3)   5 (5.2)   2 (2.4)   3 (3.5)   2 (2.8)   16 (3.7)   Κεφαλαλγία   3 (3.3)   0 (0.0)   0 (0.0)   6 (7.1)   4 (5.6)   13 (3.0)   Ρινική συµφόρηση   0 (0.0)   2 (2.1)   2 (2.4)   5 (5.9)   3 (4.2)   12 (2.8)   Υπέρταση   0 (0.0)   3 (3.1)   3 (3.6)   3 (3.5)   2 (2.8)   11 (2.6)   Βήχας   1 (1.1)   3 (3.1)   1 (1.2)   2 (2.4)   2 (2.8)   9 (2.1)  Ασθενείς µε ≥1 σοβαρό επεισόδιο   5 (5.4)   3 (3.1)   6 (7.2)   4 (4.7)   2 (2.8)   20 (4.7)  Ασθενείς που διέκοψαν λόγω ΑΕ   6 (6.5)   4 (4.2)   4 (4.8)   5 (5.9)   3 (4.2)   22 (5.2)   Donatucci  et  al.  BJUInt    2011,  107:1110-­‐1116  
  46. 46. Σύγκριση  μονοθεραπείας  με   ταδαλαφίλη  και  ταμσουλοσίνη   Screening   Placebo   Περίοδος  αντιμετώπισης     Ν  =  511   Placebo  QD,  N  =  172   Ηλικία  ≥45  έτη    ΚΥΠ-­‐LUTS  >6  μήνες   IPSS  ≥13   Ταδαλαφίλη  5  mg  QD,  N  =  171   Qmax:  4-­‐15  ml/s       Ταμσουλοσίνη  0,4  mg  QD,  N  =  168   Εβδομάδα  -­‐8   -­‐4   0   1   4   8   12   Επίσκεψη   1   2   3   4   5   6   7   Τυχαιοποίηση   Oelke  M  et  al.  Eur  Urol  2012,  61:917-­‐925  
  47. 47. Η  βελτίωση  των  LUTS  είναι  παρόμοια   Placebo     Ταδαλαφίλη  5  mg     Placebo     Ταδαλαφίλη  5  mg     Ταμσουλοσίνη  0.4  mg   Ταμσουλοσίνη  0.4  mg   0   0   Μέση  μεταβολή  του  IPSS  από  την   Μέση  μεταβολή  του  BII  από  την   -­‐1   -­‐0.2   -­‐0.4   -­‐2   -­‐0.6   αρχική  τιμή   -­‐3   αρχική  τιμή   -­‐0.8   **   -­‐4   -­‐1   ***   **   -­‐1.2   ***   -­‐5   *   *   -­‐1.4   -­‐6   -­‐1.6   **   **   -­‐7   -­‐1.8   0   4η   12η   0   4η   12η   εβδομάδα   εβδομάδα   εβδομάδα   εβδομάδα   *p<0,05,  **p≤0,001  vs  placebo   *p<0,05,  **p<0,01,  ***p≤0,001  vs  placebo   Oelke  M  et  al.  Eur  Urol  2012,  61:917-­‐925  
  48. 48. Η  Qmax  βελτιώθηκε  σημαντικά  και  παρόμοια  τόσο  με  την  ταδαλαφίλη  όσο  και  με  την  ταμσουλοσίνη     Placebo   Ταδαλαφίλη  5  mg   Ταμσουλοσίνη  0.4  mg    (N  =  172)    (N  =  171)   (N  =  168)   Μέση   Μέση   Μέση   Αρχική  τιμή   μεταβολή  ±   Αρχική  τιμή   μεταβολή   Αρχική  τιμή   μεταβολή±   Δείκτης   n   Mean  ±  SD   SD     n     Mean  ±  SD    ±  SD   n   Mean  ±  SD   SD     14 Qmax,  ml/s   10.5  ±  4.1   1.2  ±  4.8   156   9.9  ±  3.6   2.4  ±  5.5**   144   9.4  ±  3.3   2.2  ±  4.1*   7   14 Qave,  ml/s   6.1  ±  2.4   0.7  ±  2.7   156   5.9  ±  2.1   1.6  ±  3.2**   145   5.8  ±  2.3   1.3  ±  3.0*   7   14 Vvoid,  ml   270.3  ±  109.2   4.6  ±  110.9   156   257.7  ±  94.3   8.2  ±  101.5   145   237.6  ±  97.4   21.4  ±  109.3   7   Χωρητικότητα  14 319.9  ±  122.4   4.2  ±  123.7   156   310.0  ±  109.4   3.5  ±  113.8   145   297.7  ±  122.0   11.9  ±  130.4   κύστης,  ml   7   15 PVR,  mL   50.2  ±  50.9   -­‐1.2  ±  56.5   163   53.3  ±  50.4   -­‐4.6  ±  47.0   156   61.5  ±  59.0   -­‐10.2  ±  59.2   7   *p<0.05,  **p<0.01   Oelke  M  et  al.  Eur  Urol  2012,  61:917-­‐925  
  49. 49. Αιμοδυναμικές  επιπτώσεις  της  ταδαλαφίλης  σε   ασθενείς  με  LUTS/BPH  υπό  αγωγή  με  α-­‐blockers   Screening   Placebo   Περίοδος  αντιμετώπισης   318  άντρες   Placebo  QD  (N  =  160)   Κριτήρια:   Ηλικία  ≥45,     Placebo  QD    LUTS/BPH  >6  μήνες,    Σταθερή  χορήγηση   α-­‐blocker    ≥4   Ταδαλαφίλη  5  mg  QD  (N  =  158)  εβδομάδες  πριν  το   screening   Σύγχρονη  χορήγηση  α-­‐blocker  σε  όλη  τη  διάρκεια  της  μελέτης     Τυχαιοποίηση     Εβδομάδα   -­‐6   -­‐2   0   1   4   8   12   Επίσκεψη   1   2   3   4   5   6   Goldfischer  E  et  al.  Urology  2012,  79:875-­‐882  
  50. 50. Αίσθημα  ζάλης  σχετιζόμενης  με  υπόταση   Placebo   Ταδαλαφίλη   (%)   5  mg  (%)   p   Ασθενείς  με  ≥1  ανεπιθύμητη   ενέργεια  σχετιζόμενη  με  τη   9  (5,7)   11  (7)   0,403   θεραπευτική  αγωγή   Ζάλη   8  (5)   10  (6,3)   Ορθοστατική  ζάλη   1  (0,6)   1  (0,6)   Goldfischer  E  et  al.  Urology  2012,  79:875-­‐882  
  51. 51. Οι  ανεπιθύμητες  ενέργειες  ελαχιστοποιούνται   όταν  χορηγούνται  εκλεκτικοί  α-­‐blockers   Placebo/   Ταδαλαφίλη  5  mg/   Placebo/   Ταδαλαφίλη  5  mg/   Μη  εκλεκτικός   Μη  εκλεκτικός       Εκλεκτικός   Εκλεκτικός   (n=53)   (n=52)   (n=108)   (n=106)  Ασθενείς  με  ≥1  ανεπιθύμητη  ενέργεια  σχετιζόμενη  με  τη   5  (9,4)   8  (15,4)   5  (4,6)   4  (3,8)  θεραπευτική  αγωγή  Σύγχρονη  χορήγηση  α-­‐blocker   Αλφουζοσίνη   -­‐   -­‐   3  (12)   4  (20)   Σιλοδοσίνη   -­‐   -­‐   0  (0)   0  (0)   Ταμσουλοσίνη   -­‐   -­‐   2  (2,4)   0  (0)   Δοξαζοσίνη   1  (3,6)   7  (22,6)   -­‐   -­‐   Τεραζοσίνη   4  (16,0)   1  (4,8)   -­‐   -­‐   Goldfischer  E  et  al.  Urology  2012,  79:875-­‐882  
  52. 52. Συμπεράσματα  l Όλοι  οι  ‘κλασικοί’  παράμετροι  κλινικής  εκτίμησης  της   αποτελεσματικότητας  της  φαρμακευτικής  αγωγής  για   ΚΥΠ/LUTS  βελτιώνονται  με  την  ταδαλαφίλη  l Οι  περισσότερες  μελέτες  δείχνουν  όμως  ότι  η   ταδαλαφίλη  δε  μεταβάλλει  τις  ουροδυναμικές   παραμέτρους  l Η  αποτελεσματικότητα  της  αντιμετώπισης  των  LUTS/ ΚΥΠ  διατηρείται  τουλάχιστον  για  1  έτος  l Το  προφίλ  ασφάλειας  είναι  εξαιρετικό  
  1. A particular slide catching your eye?

    Clipping is a handy way to collect important slides you want to go back to later.

×