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E OPZIONI TERAPEUTICHE
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STATO DELL’ARTE
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ADAS-cog MMSE
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Doody et al, Lancet 2008
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Danone Research announces further progress in
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Neurodegenerazione
Terapie antiamiloide
Ipotesi della
cascata
dell’amiloide
Placche
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Agonista M1 (o Ach)
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Agonisti PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated
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• attivazione T- cellulare
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Acute treatment with the PPARg agonist pioglitazone and ibuprofen
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Study Of Rosiglitazone XR In Subjects With Mild-to-Moderate
Alzheimers
• fase III
• 4 mg RP per 52 sett...
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• fase II
• 30 - 45mg / die vs 45-75 minuti...
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• fase II
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Flurizan™ (tarenflurbil)
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Lowering Agents)
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Properties of scyllo–inositol as a therapeutic treatment of
AD-like pathology
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Farmaci con azione su Tau
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Inibitori GSK-3: Litio, Acido Valproico
• neuroprotezione
• miglioramento
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comportamentali
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Rember (blu di metilene)
AD: nuove terapie?
inibizione aggregazione
di Tau
Stimolo funzione
mitocondriale
E’ attualmene in...
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Safety, efficacy, and biomarker findings of PBT2 in
targeting Aβ as a modifying therapy for Alzheimer’s...
AD: nuove terapie?
Effect of PBT2
(50mg and
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IMMUNOTERAPIA:
stimolare il sistema immune a riconoscere ed eliminare Aβ o
introdurre anticorpi preformati per prevenire l...
Induzione di eccessiva risposta
autoimmune proinfiammatoria
TH1-mediata
Compromissione
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benefici derivanti
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Immunoterapia : problemi aperti
Riscontro di modesti o assenti benefici a livello cognitivo,
non aumento della sopravviven...
Amiloide: evento patogenetico centrale di AD?
Long-term eff ects of Aβ42 immunisation in Alzheimer’s
disease: follow-up of...
Rimuovere le
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basta ad impedire la
progressione della
neurodegenerazione
Amiloide: evento patogenetico centr...
Aβ povoca l’attivazione del complemento:
assemblaggio complesso di attacco alla membrana con
lisi dei neuriti, il che è es...
Immunizzazione passiva
La somministrazione passiva di anticorpi può
aggirare la risposta T-cellulare indesiderata
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May 2008 to
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Sep 2008 to Aug
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maggiori a livello
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ALTRE DEMENZE:
COSA C’E’ DI
NUOVO?
I confini delle demenze sono difficili da delimitare e
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• esordio con disturbi della personalità e del
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Demenza Frontotemporale: studi in corso
MEMANTINA : Uno studio di fase III e uno di fase IV,
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Demenza Frontotemporale: strategie terapeutiche?
raramente
ipotensione
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Demenza Frontotemporale: strategie terapeutiche?
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• declino cognitivo (disturbi
visuospaziali, attentivi ed esecutivi,
non grave altera...
Demenza a corpi di Lewy: studi in corso
DONEPEZIL :
MEMANTINA : fase II, risultati attesi per luglio 2009
fase III, risult...
Allucinazioni visive, false convinzioni, ipotensione
ortostatica, sintomi gastrointestinali
Potenziali
rischi
Riduzione ex...
Disturbi gastrointestinali, bradicardia, raramente
peggioramento dei disturbi extrapiramidali
Potenziali
rischi
Riduzione ...
Demenza a corpi di Lewy: strategie terapeutiche?
Aumento rigidità, immobilità, confusione, sedazione,
instabilità postural...
CONCLUSIONI
•Negli ultimi 10 anni la ricerca
finalizzata allo sviluppo di nuovi
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CONCLUSIONI
Chiarire i meccanismi patogenetici e
considerare anche ipotesi
alternative
Diagnosi chiara, sensibile e
specif...
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  1. 1. DIAGNOSI DIFFERENZIALE E OPZIONI TERAPEUTICHE NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER: STATO DELL’ARTE Istituto di Gerontologia e Geriatria Università degli Studi di Perugia 53° Congresso Nazionale SIGG Patrizia Mecocci
  2. 2. AD: nuove terapie? DONEPEZIL RIVASTIGMINA GALANTAMINA TALSACLIDINA AF267B Agenti colinergici Agonisti muscarinici M1 Anticolinesterasici
  3. 3. AD: nuove terapie? Memantina blocco attivazione tonica di bassa intensità di NMDA senza interferire con la sua attivazione fasica (necessaria per apprendimento e memorizzazione) ANTAGONISTA NON COMPETITIVO A BASSA AFFINITA’ RecNMDA NEUROPROTEZIONE EFFETTI SU PLASTICITA’ SINAPTICA, FUNZIONI MNESICHE E APPRENDIMENTO
  4. 4. AD: nuove terapie? Dimebon debole inibizione acetil- e butirril- colinesterasi Debole blocco NMDA inibizione permeabilità mitocondriale blocco canali Ca++ SINTOMATICO + NEUROPROTETTIVO
  5. 5. AD: nuove terapie? Mean change from baseline to week 26: ADAS-cog MMSE ADL NPI Doody et al, Lancet 2008
  6. 6. AD: nuove terapie? Studi attualmente in corso A Safety and Efficacy Study of Oral Dimebon in Patients With Mild-To-Moderate Alzheimer's Disease (CONNECTION): • fase III • 5 o 20 mg TID vs placebo • 6 mesi • 525 soggetti arruolati (recruiting) • completamento atteso per luglio 2009 Study of Combination Therapy With Dimebon and Donepezil (Aricept) in Patients With Alzheimer's Disease • fase II • dimebon TID in pz in terapia stabile con donepezil • 21 soggetti arruolati (recruiting) • completamento atteso per dicembre 2008
  7. 7. AD: nuove terapie? Danone Research announces further progress in the development of its Alzheimer’s product SouvenaidTM Paris, July 21st 2008 • Concluso nel 2008 il primo trial clinico con SouvenaidTM (125 ml Souvenaid® vs placebo, 12 settimane, 212 soggetti con AD mild e very mild) • Risultati presentati all’ International Congress on Alzheimer's Disease (ICAD) (Chicago, 30 luglio 2008) • Miglioramento della memoria verbale sia nei mild che nei very mild • Buona tollerabilità (compliance 94%)
  8. 8. AD: nuove terapie? Neurodegenerazione Terapie antiamiloide Ipotesi della cascata dell’amiloide Placche (extraneuronali) Tangles (intraneuronali) + Deterioramento cognitivo
  9. 9. AD: nuove terapie? Talsaclidina, AF267B
  10. 10. AD: nuove terapie? Agonista M1 (o Ach) Prot G MAPK PKC ATTIVAZIONE α-SECRETASI α -APPs GSK3β TAU-P M1 mAchR INIBIZIONE γ- SECRETASI Aβ APOPTOSI DA Aβ E STRESS OSSIDATIVO
  11. 11. AD: nuove terapie? M1 Receptors Play a Central Role in Modulating AD-like Pathology in Transgenic Mice Caccamo et al, Neuron 2006 corteccia ippocampo AF267B riduce in maniera significativa l’accumulo Aβ in corteccia e ipocampo dei topi trattati, mentre la diciclomina (antagonista M1) la esacerba.
  12. 12. AD: nuove terapie? Agonisti PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist)
  13. 13. AD: nuove terapie? Agonisti PPAR-γ: rosiglitazone pioglitazone EFFETTI ANTIINFIAMMATORI: • attivazione T- cellulare • attivazione microglia • alcuni FANS (indometacina, ibuprofene) hanno azione analoga EFFETTI ANTIAMILOIDOGENICI: • inibizione β-secretasi Aβ
  14. 14. AD: nuove terapie? Acute treatment with the PPARg agonist pioglitazone and ibuprofen reduces glial inflammation and Aβ1–42 levels in transgenic mice Heneka et al, Brain 2005 0 0,25 0,5 0,75 1 HC FC controllo ibuprofene pioglitazone %ofAβ1-42plaque surface * * * * p< 0,05 controlli ibuprofene pioglitazone
  15. 15. AD: nuove terapie? Study Of Rosiglitazone XR In Subjects With Mild-to-Moderate Alzheimers • fase III • 4 mg RP per 52 settimane • 383 soggetti arruolati (ongoing) • completamento atteso per aprile 2010 Studi attualmente in corso Rosiglitazone (Extended Release Tablets) As Adjunctive Therapy For Subjects With Mild To Moderate Alzheimer's Disease • fase III • somministrazione RP in pz in terapia stabile con donepezil per 54 settimane • 1400 soggetti arruolati (recruiting) • completamento atteso per luglio 2009
  16. 16. AD: nuove terapie? Pioglitazone Or Exercise to Treat Mild Cognitive Impairment • fase II • 30 - 45mg / die vs 45-75 minuti (incrementi progressivi) di esercizio fisico personalizzato 3 volte / settimana vs placebo • 6 mesi • 300 soggetti arruolati (recruiting) • novembre 2008 – agosto 2011 Connessione tra sindrome metabolica e declino cognitivo
  17. 17. AD: nuove terapie? LY450139, NIC5-15
  18. 18. AD: nuove terapie? LY450139 inibizione γ-secretasi Aβ40 – 42 (risposta bifasica) APP NOTCH rischio leucemie, linfomi, neoplasie gastointestinali, altre neoplasie
  19. 19. AD: nuove terapie? NIC5-15 inibizione γ-secretasi Aβ40 – 42 APP sensibilizzazione insulinica AZIONE DIRETTA AZIONE INDIRETTA NOTCH POTENZIALE IMPIEGO COME ANTIDIABETICO
  20. 20. AD: nuove terapie? Development of NIC5-15 in the Treatment of Alzheimer's Disease • fase II • vs placebo • 7 settimane • 10 soggetti arruolati (ongoing) • completamento atteso per settembre 2009 Studi attualmente in corso Effect of LY450139 on the Long Term Progression of Alzheimer's Disease • fase III • 100 o 140 mg / die vs placebo • 1500 soggetti arruolati (recruiting) • completamento atteso per marzo 2012
  21. 21. AD: nuove terapie? Flurizan™ (tarenflurbil) SALA’s (Selective Aβ 42- Lowering Agents) Inibitori dell’ aggregazione di Aβ Tramiprosate SO3HH2N Scillo-inositolo
  22. 22. AD: nuove terapie? Properties of scyllo–inositol as a therapeutic treatment of AD-like pathology Fenili et al, J Mol Med 2007 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 untreated scyllo-inositol Percentbrainareaconvertedinplaques * • Aβ40 e Aβ42 insolubili nel cervello, no nel plasma • % di area cerebrale coperta da placche • non incorporazione nei fosfatidilinositoli non interferenza con trasduzione del segnale • dosi intracerebrali significative senza effetti collaterali Attualmente è in corso uno studio di fase II per attestare sicurezza e tollerabilità della somministrazione orale ed efficacia sui disturbi cognitivi, la cui conclusione è prevista per maggio 2010.
  23. 23. AD: nuove terapie? Farmaci con azione su Tau
  24. 24. AD: nuove terapie? Inibitori GSK-3: Litio, Acido Valproico • neuroprotezione • miglioramento disturbi comportamentali • riduzione fosforilazione di APP • protezione dall’ eccitotossicità
  25. 25. Rember (blu di metilene) AD: nuove terapie? inibizione aggregazione di Tau Stimolo funzione mitocondriale E’ attualmene in corso uno studio di fase II, di cui si attendono i risultati a dicembre 2008.
  26. 26. AD: nuove terapie? Safety, efficacy, and biomarker findings of PBT2 in targeting Aβ as a modifying therapy for Alzheimer’s disease: a phase IIa, double-blind, randomised, placebo- controlled trial Lannfelt et al, Lancet Neurol 2008 placca Aβ Zn++ Cu++ stimolo fibrillogenesi e formazione placca stimolo reazioni redox che portano a formazione di oligomeri tossici particolarmente abbondanti in vicinanza delle sinapsi NMDA
  27. 27. AD: nuove terapie? Effect of PBT2 (50mg and 250mg) and placebo on the change from pretreatment at 12 weeks (A) Category fluency test (B) trail making test part B
  28. 28. IMMUNOTERAPIA: stimolare il sistema immune a riconoscere ed eliminare Aβ o introdurre anticorpi preformati per prevenire la deposizione in placche di Aβ o aumentare l’eliminazione delle placche ATTIVA PASSIVA
  29. 29. Induzione di eccessiva risposta autoimmune proinfiammatoria TH1-mediata Compromissione degli eventuali benefici derivanti dalla rimozione delle placche Immunoterapia : problemi aperti Immunoterapia attiva
  30. 30. Immunoterapia : problemi aperti Riscontro di modesti o assenti benefici a livello cognitivo, non aumento della sopravvivenza, non rallentamento della progressione della malattia nonostante evidenza di rimozione delle placche LA FORMAZIONE DI AGGREGATI DI Aβ E’ REALMENTE L’EVENTO PATOLOGICO CENTRALE DI AD?
  31. 31. Amiloide: evento patogenetico centrale di AD? Long-term eff ects of Aβ42 immunisation in Alzheimer’s disease: follow-up of a randomised, placebo-controlled phase I trial Holmes et al, Lancet Neurol 2008 Histological patterns of Aβ in the temporal lobe neocortex after immunisation with AN1792 Mean antibody response to AN1792 and Aβ plaque removal
  32. 32. Rimuovere le placche Aβ non basta ad impedire la progressione della neurodegenerazione Amiloide: evento patogenetico centrale di AD? Ruolo delle Aβ oligomeriche come causa immediata di disfunzione sinaptica: innocue o addirittura protettive le forme aggregate in placche Necessità della presenza delle placche per l’ inizio, ma non per il mantenimento della neurodegenerazione Rimozione troppo lenta delle placche nei soggetti immunizzati Eccessiva risposta proinfiammatoria Th1-mediata
  33. 33. Aβ povoca l’attivazione del complemento: assemblaggio complesso di attacco alla membrana con lisi dei neuriti, il che è esacerbato e accelerato dalla produzione di anticorpi vs Aβ. Una volta danneggiati i neuriti diminuisce la fonte di produzione di ulteriore Aβ, ma la graduale fagocitosi delle placche restanti avviene soltanto a costo della precedente distruzione dei neuriti. I depositi di Tau, esssendo resistenti alla fagocitosi, permangono indefinitamente come “ghost tangles” (McGeer, Lancet 2008) Amiloide: evento patogenetico centrale di AD? Più probabile causa di AD: perdita generalizzata della capacità del reticolo endoplasmatico di processare le proteine di membrana essenziali per le sinapsi coinvolte nella memoria (Holtzman, Lancet 2008)
  34. 34. Immunizzazione passiva La somministrazione passiva di anticorpi può aggirare la risposta T-cellulare indesiderata associata alla vaccinazione attiva, mantenedo le importanti attività biologiche correlate all’ efficacia. Immunoterapia : problemi aperti Nitsch R, Hock C, 2008
  35. 35. May 2008 to April 2011 1250Cognitive, functionalBapineuzumab3NCT00667810 Sep 2008 to Aug 2009 30Safety, tolerability, pharmacokinetics Solanezumab2NCT00749216 April 2005 to April 2008 SafetyAAB-0012NCT00174525 Dec, 2006 to Jan 2009 80Adverse events, laboratory measures, vital signs R14501NCT00531804 March, 2007 to June 2008 36Safety, tolerability, pharmacokinetics PF-043603651NCT00455000 Start Feb 2006; ongoing 24ADAS-cog, ADAS-CGICIntravenous immunoglobulin 2NCT00299988 May 2006, to May 2008 25Safety, tolerabilityLY20624302NCT00329082 Dec 2007, to Dec 2010 800Cognitive, functionalBapineuzumab3NCT00575055 Passive immunisation April 2007 to Sep 2011 70SafetyV9501NCT00464334 June 2005 to April 2008 60Safety, tolerabilityCAD1061NCT00411580 Nov 2007 to March 2012 228Safety, tolerabilityACC-001+QS21 vs ACC- 001 vs placebo 2NCT00498602 Active immunisation DurationSizePrimary outcomesInterventionPhase Current randomised, double-blind, parallel-assignment studies of immunotherapy in Alzheimer’s disease (Wisniewski T, Konietzko U. Lancet Neurol 2008)
  36. 36. Necessari benefici maggiori a livello cognitivo: → sviluppo di tecniche di imaging che identificano amiloidosi in fase preclinica → ricerca di ulteriori interventi (es. riabilitazione cognitiva) per ripristinare la funzionalità neuronale dopo la rimozione della tossicità NECESSITA’ DI UN APPROCCIO MULTIDIMENSIONALE Immunoterapia : direzioni future
  37. 37. ALTRE DEMENZE: COSA C’E’ DI NUOVO? I confini delle demenze sono difficili da delimitare e le terapie non sono ancora certe. I farmaci sono attualmente disponibili solo per la demenza di Alzheimer. Negli altri casi non vi sono ancora terapie specifiche approvate.
  38. 38. • esordio con disturbi della personalità e del comportamento; iperattività o apatia • alterazioni della condotta sociale • all’ inizio conservazione della memoria • turbe del linguaggio • turbe del comportamento alimentare • azioni ripetitive • negli stadi terminali perdita schemi motori, linguaggio e funzioni muscolari Clinica • perdita neuronale • vacuolizzazione della glia • accumulo di Tau,TDP-43 (Tar DNA binding protein 43), ubiquitina, α-sinucleina e ApoE nei Corpi di Pick • probabile coinvolgimento cromosoma 17 (dove risiede locus di Tau) Neuropatologia • corteccia frontale e temporale anterioreAree cerebrali coinvolte • solitamente tra 40 e 65 anniEtà di insorgenza Demenza Frontotemporale
  39. 39. Demenza Frontotemporale: studi in corso MEMANTINA : Uno studio di fase III e uno di fase IV, risultati attesi rispettivamente per aprile e giugno 2009 TOLCAPONE : Fase II AMANTADINA : Fase IV
  40. 40. Demenza Frontotemporale: strategie terapeutiche? raramente ipotensione • miglioramento dose-dipendente dei disturbi comportamentali • lieve peggioramento funzioni cognitive Trazodone diarrea, ansia, nausea transitoria • lieve miglioramento disturbi comportamentali • peggioramento attenzione, ragionamento astratto, apprendimento e riconoscimento • raramente diminuzione stereotipie Sertralina, Fluoxetina, Paroxetina, Fluvoxamina SSRI Effetti avversi RisultatiFarmaco
  41. 41. Demenza Frontotemporale: strategie terapeutiche? nessuno•miglioramento disturbi comportamentali •miglioramento linguaggio e stereotipie motorie Moclobemide RIMA non riportati•miglioramento disturbi comportamentali Metilfenidato analogo amfetamine non riportati•miglioramento dose- dipendente di attenzione, fluenza verbale, memoria episodica e planning •peggioramento working memory spaziale Idazoxan antagonista recettori alfa-2 Effetti avversiRisultatiFarmaco
  42. 42. • quadro clinico d’esordio variabile • declino cognitivo (disturbi visuospaziali, attentivi ed esecutivi, non grave alterazione della memoria) • disturbi psichici (allucinazioni, deliri, depressione, apatia, ansia) • parkinsonismo • parasonnia (disturbi del sonno REM) Clinica • inclusioni neuronali eosinofile ialine di α-sinucleina ed altre proteine (corpi di Lewy) sia nelle aree corticali che sottocorticali • perdita neuronale, gliosi • placche senili, grovigli neurofibrillari • grave compromissione colinergica Neuropatologia • diverse aree, in particolare lobi frontali e occipitali, gangli della base e strutture del tronco cerebrale Aree cerebrali coinvolte • solitamente tra 50 e 83 anniEtà di insorgenza Demenza a corpi di Lewy
  43. 43. Demenza a corpi di Lewy: studi in corso DONEPEZIL : MEMANTINA : fase II, risultati attesi per luglio 2009 fase III, risultati attesi per agosto 2011
  44. 44. Allucinazioni visive, false convinzioni, ipotensione ortostatica, sintomi gastrointestinali Potenziali rischi Riduzione extrapiramidalismoPotenziali benefici Levodopa in monoterapia, al minimo dosaggio efficaceDa preferire • Anticolinergici (biperidene, benzatropine): esacerbazione sintomi psicotici, ipotensione ortostatica • Dopamino-agonisti (pramipexolo, ropirinolo): sonnolenza Da evitare ANTIPARKINSON Demenza a corpi di Lewy: strategie terapeutiche? PROBLEMA: DELICATO EQUILIBRIO TRA POTENZIALI RISCHI E BENEFICI
  45. 45. Disturbi gastrointestinali, bradicardia, raramente peggioramento dei disturbi extrapiramidali Potenziali rischi Riduzione sintomi neuropsichiatrici, miglioramento funzioni cognitive. Potenziali benefici Rivastigmina, donepezil, galantaminaDa preferire ANTICOLINESTERASICI Demenza a corpi di Lewy: strategie terapeutiche?
  46. 46. Demenza a corpi di Lewy: strategie terapeutiche? Aumento rigidità, immobilità, confusione, sedazione, instabilità posturale e cadute; aumento rischio di mortalità Potenziali rischi Riduzione allucinazioni e false convinzioniPotenziali benefici Quetiapina, olanzapina, clozapina (al minimo dosaggio efficace) Da preferire • Farmaci con alta affinità per D2 (aloperidolo, zuclopentixolo) • Farmaci con effetti collaterali colinergici (promazina, levomepromazina) • Formulazioni depot Da evitare NEUROLETTICI
  47. 47. CONCLUSIONI •Negli ultimi 10 anni la ricerca finalizzata allo sviluppo di nuovi trattamenti per la demenza si è enormemente sviluppata • I risultati finora ottenuti non sono stati esaltanti • E’ indubbia la necessità sempre maggiore di una terapia in grado di modificare il decorso della patologia, l’unico intervento considerato in grado di rallentare il processo neurodegenerativo, che dia risultati duraturi nel tempo
  48. 48. CONCLUSIONI Chiarire i meccanismi patogenetici e considerare anche ipotesi alternative Diagnosi chiara, sensibile e specifica (per le demenze non-AD): necessità di biomarkers facilmente e ampiamente utilizzabili Follow up adeguato nel tempo per poter valutare la reale efficacia della terapia in studio Endpoints clinicamente rilevanti (funzioni cognitive, stato funzionale, sintomi neuropsichiatrici e rapporto costo-efficacia) Affinchè ciò sia possibile, c’è necessità di:

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