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Models of Infectious Disease - Bachelor Thesis
 

Models of Infectious Disease - Bachelor Thesis

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    Models of Infectious Disease - Bachelor Thesis Models of Infectious Disease - Bachelor Thesis Presentation Transcript

    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale Conclusioni Università degli Studi di Trento Facoltà di Scienze Matematiche Fisiche e Naturali Modelli Matematici di Infezione Virale 28 Marzo 2007Laureando: Mattia ManicaRelatore: prof. Mimmo Iannelli Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale Conclusioni1 Introduzione2 Il modello Concetti Preliminari Analisi del Modello3 La Risposta Immunitaria Introduzione Risposta Costante Modello Ridotto Risposta Periodica4 Ritardo Temporale Introduzione Punti Critici e Analisi Stabilità5 Conclusioni Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale Conclusioni1 Introduzione2 Il modello Concetti Preliminari Analisi del Modello3 La Risposta Immunitaria Introduzione Risposta Costante Modello Ridotto Risposta Periodica4 Ritardo Temporale Introduzione Punti Critici e Analisi Stabilità5 Conclusioni Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniI modelli matematici Nuovo impulso alla ricerca; Semplificazione del problema reale, ne presenta le caratteristiche fondamentali ed essenziali Introduzione calcolo differenziale e calcolatori; Studio vasta gamma di problemi (economici, biologici, fisici, . . . ); Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniI modelli matematici Nuovo impulso alla ricerca; Semplificazione del problema reale, ne presenta le caratteristiche fondamentali ed essenziali Introduzione calcolo differenziale e calcolatori; Studio vasta gamma di problemi (economici, biologici, fisici, . . . ); Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniI modelli matematici Nuovo impulso alla ricerca; Semplificazione del problema reale, ne presenta le caratteristiche fondamentali ed essenziali Introduzione calcolo differenziale e calcolatori; Studio vasta gamma di problemi (economici, biologici, fisici, . . . ); Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniI modelli matematici Nuovo impulso alla ricerca; Semplificazione del problema reale, ne presenta le caratteristiche fondamentali ed essenziali Introduzione calcolo differenziale e calcolatori; Studio vasta gamma di problemi (economici, biologici, fisici, . . . ); Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniObiettivi Studiare Infezione Virale in una Popolazione di Cellule Suscettibili. Studiare Effetto Risposta Immunitaria. Studiare possibili diverse modellizzazioni della Risposta Immunitaria. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniObiettivi Studiare Infezione Virale in una Popolazione di Cellule Suscettibili. Studiare Effetto Risposta Immunitaria. Studiare possibili diverse modellizzazioni della Risposta Immunitaria. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniObiettivi Studiare Infezione Virale in una Popolazione di Cellule Suscettibili. Studiare Effetto Risposta Immunitaria. Studiare possibili diverse modellizzazioni della Risposta Immunitaria. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni1 Introduzione2 Il modello Concetti Preliminari Analisi del Modello3 La Risposta Immunitaria Introduzione Risposta Costante Modello Ridotto Risposta Periodica4 Ritardo Temporale Introduzione Punti Critici e Analisi Stabilità5 Conclusioni Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusionix(t) numero cellule suscettibili, y (t) numero cellule infette, ν(t)numero particelle virali libereIL MODELLO   x (t) = λ − dx(t) − χx(t)ν(t) y (t) = χx(t)ν(t) − ay (t) ν (t) = ky (t) − uν(t) λ tasso di riproduzione cellulared tasso di mortalità cellule non infetteχ tasso di contagioa tasso di mortalità cellule infette Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale ConclusioniParticelle Virali e TurnoverLe particelle virali sono caratterizzate da un elevato turnoverrispetto alle cellule infette k χk ν(t) = y (t) β= u u   x (t) = λ − dx(t) − χx(t)ν(t) y (t) = χx(t)ν(t) − ay (t) ν (t) = ky (t) − uν(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale ConclusioniParticelle Virali e TurnoverLe particelle virali sono caratterizzate da un elevato turnoverrispetto alle cellule infette k χk ν(t) = y (t) β= u u   x (t) = λ − dx(t) − χx(t)ν(t) y (t) = χx(t)ν(t) − ay (t) ν (t) = ky (t) − uν(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale ConclusioniParticelle Virali e TurnoverLe particelle virali sono caratterizzate da un elevato turnoverrispetto alle cellule infette k χk ν(t) = y (t) β= u u   x (t) = λ − dx(t) − χx(t)ν(t) y (t) = χx(t)ν(t) − ay (t) ν (t) = ky (t) − uν(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale ConclusioniParticelle Virali e TurnoverLe particelle virali sono caratterizzate da un elevato turnoverrispetto alle cellule infette k χk ν(t) = y (t) β= u u x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale ConclusioniNumero Riproduttivo di Base λ Tasso Riproduzione Sucettibili λβ R0 := β Tasso Contagio ad a Tasso Mortalità Infette d Tasso Mortalità SuscettibiliIntuitivamente il numero riproduttivo di base indica quanti nuoviinfetti verranno generati da un infetto. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale ConclusioniNumero Riproduttivo di Base λ Tasso Riproduzione Sucettibili λβ R0 := β Tasso Contagio ad a Tasso Mortalità Infette d Tasso Mortalità SuscettibiliIntuitivamente il numero riproduttivo di base indica quanti nuoviinfetti verranno generati da un infetto. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t)Analisi del modello: y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) Individuazione dei punti critici: λ a λβ − da E0 := ,0 E1 := , per R0 > 1 d β aβ Chiamo E0 l’equilibrio libero da infezione, ed E1 l’equilibrio endemico. Analisi Stabilità dei Punti Critici: Studio del segno della parte reale degli autovalori Ψ della matrice Jacobiana. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale ConclusioniCondizioni per la StabilitàNel nostro modello la Matrice Jacobiana è −(d + βy ) −βx Jac[(x, y )] = βy βx − aGli autovalori Ψ della matrice Jacobiana si ottengono attraversola seguente equazione. Ψ2 − TrJac[(x , y )]Ψ + det Jac[(x , y )] = 0 ¯ ¯ ¯ ¯la stabilità sarà data dalle seguenti condizioni sul segno delDeterminante e della Traccia della matrice Jacobiana, ¯ ¯ ¯ ¯ TrJac[(x , y )] < 0 e det Jac[(x , y )] > 0 Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Condizione di Stabilità ¯ ¯ ¯ ¯ TrJac[(x , y )] < 0 e det Jac[(x , y )] > 0 soddisfatte per E0 solo se R0 < 1Stessi Parametri Diversi ParametriBiologici BiologiciDiverse Condizioni Stesse CondizioniIniziali R0 > 1 Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Condizione di Stabilità ¯ ¯ ¯ ¯ TrJac[(x , y )] < 0 e det Jac[(x , y )] > 0 soddisfatte per E0 solo se R0 < 1Stessi ParametriBiologiciDiverse Condizioni Diversi ParametriIniziali Biologici Stesse Condizioni R0 > 1 Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Condizione di Stabilità ¯ ¯ ¯ ¯ TrJac[(x , y )] < 0 e det Jac[(x , y )] > 0 soddisfatte per E0 solo se R0 < 1Stessi ParametriBiologiciDiverse Condizioni Diversi Parametri R0 > 1Iniziali Biologici Stesse Condizioni Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Condizione di Stabilità ¯ ¯ ¯ ¯ TrJac[(x , y )] < 0 e det Jac[(x , y )] > 0 soddisfatte per E0 solo se R0 < 1Stessi Parametri Diversi ParametriBiologici BiologiciDiverse Condizioni Stesse Condizioni R0 > 1Iniziali Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Similmente si dimostra con semplici calcoli la stabilità di a λβ − da E1 := , quando R0 > 1 β aβStessi Parametri Biologici Diversi Parametri BiologiciDiverse Condizioni Iniziali Stesse Condizioni Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Similmente si dimostra con semplici calcoli la stabilità di a λβ − da E1 := , quando R0 > 1 β aβStessi Parametri BiologiciDiverse Condizioni Iniziali Diversi Parametri Biologici Stesse Condizioni Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale Conclusioni Similmente si dimostra con semplici calcoli la stabilità di a λβ − da E1 := , quando R0 > 1 β aβStessi Parametri Biologici Diversi Parametri BiologiciDiverse Condizioni Iniziali Stesse Condizioni Iniziali Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale ConclusioniCriterio di Bendixon-Dulac Y1 = F1 (Y1 , Y2 )Sia dato il sistema Y2 = F2 (Y1 , Y2 )Se esiste una funzione D(x, y ) tale per cui risulta div (DF1 , DF2 ) ≤ 0con l’uguaglianza non ovunque ⇒ non esistono orbiteperiodiche. 1Nel nostro caso questa funzione è D(x, y ) = . xy Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale ConclusioniCriterio di Bendixon-Dulac Y1 = F1 (Y1 , Y2 )Sia dato il sistema Y2 = F2 (Y1 , Y2 )Se esiste una funzione D(x, y ) tale per cui risulta div (DF1 , DF2 ) ≤ 0con l’uguaglianza non ovunque ⇒ non esistono orbiteperiodiche. 1Nel nostro caso questa funzione è D(x, y ) = . xy Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Concetti Preliminari La Risposta Immunitaria Analisi del Modello Ritardo Temporale ConclusioniCriterio di Bendixon-Dulac Y1 = F1 (Y1 , Y2 )Sia dato il sistema Y2 = F2 (Y1 , Y2 )Se esiste una funzione D(x, y ) tale per cui risulta div (DF1 , DF2 ) ≤ 0con l’uguaglianza non ovunque ⇒ non esistono orbiteperiodiche. 1Nel nostro caso questa funzione è D(x, y ) = . xy Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusioni1 Introduzione2 Il modello Concetti Preliminari Analisi del Modello3 La Risposta Immunitaria Introduzione Risposta Costante Modello Ridotto Risposta Periodica4 Ritardo Temporale Introduzione Punti Critici e Analisi Stabilità5 Conclusioni Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniLa Risposta Immunitaria Condizione grazie alla quale l’organismo è in grado di combattere i cosiddetti antigeni (virus, batteri, . . . ); L’Immunità Cellulare; Le cellule reagiscono uccidendo le cellule infettate da virus; L’Immunità Umorale Le cellule inibiscono, inattivano o distruggono le sostanze estranee. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniLa Risposta Immunitaria Condizione grazie alla quale l’organismo è in grado di combattere i cosiddetti antigeni (virus, batteri, . . . ); L’Immunità Cellulare; Le cellule reagiscono uccidendo le cellule infettate da virus; L’Immunità Umorale Le cellule inibiscono, inattivano o distruggono le sostanze estranee. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniLa Risposta Immunitaria Condizione grazie alla quale l’organismo è in grado di combattere i cosiddetti antigeni (virus, batteri, . . . ); L’Immunità Cellulare; Le cellule reagiscono uccidendo le cellule infettate da virus; L’Immunità Umorale Le cellule inibiscono, inattivano o distruggono le sostanze estranee. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniLa Risposta Immunitaria Condizione grazie alla quale l’organismo è in grado di combattere i cosiddetti antigeni (virus, batteri, . . . ); L’Immunità Cellulare; Le cellule reagiscono uccidendo le cellule infettate da virus; L’Immunità Umorale Le cellule inibiscono, inattivano o distruggono le sostanze estranee. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniLa Risposta Immunitaria Condizione grazie alla quale l’organismo è in grado di combattere i cosiddetti antigeni (virus, batteri, . . . ); L’Immunità Cellulare; Le cellule reagiscono uccidendo le cellule infettate da virus; L’Immunità Umorale Le cellule inibiscono, inattivano o distruggono le sostanze estranee. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniLa Risposta Immunitaria Condizione grazie alla quale l’organismo è in grado di combattere i cosiddetti antigeni (virus, batteri, . . . ); L’Immunità Cellulare; Le cellule reagiscono uccidendo le cellule infettate da virus; L’Immunità Umorale Le cellule inibiscono, inattivano o distruggono le sostanze estranee. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica Conclusionix(t) cellule suscettibili, y (t) cellule infette, z(t) rispostaimmunitaria.Modello con Risposta Immunitaria   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t)  qz(t) + 1    βx(t)y (t  y (t) = − ay (t) − py (t)z(t)    qz(t) + 1 z (t) = cy (t) − bz(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniPonendo q = 0 ignoro la risposta immunitaria inibitoria,considero solamente l’azione dei componenti litici.Modello con solo Risposta Immunitaria Litica   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) − py (t)z(t) z (t) = cy (t) − bz(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniPunti CriticiUno o due punti critici a seconda della condizione su R0 . λE0 := , 0, 0 sempre, dsolo per R0 > 1 E1 := (x, y , z) con cλ x = cd + bβz bz y = c 2 z = −(pcd + abβ) + (pcd + abβ) − 4bcpβ(ad − λβ) 2bpβ Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniStabilità Punti CriticiDobbiamo valutare il segno della parte reale degli autovaloridella Matrice Jacobiana,Semplici calcoli per l’equilibrio libero: la stabilità dipende dallacondizione sul numero riproduttivo di base. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniPer l’equilibrio endemico lo studio della stabiltà risulta piùcomplesso.La stabiltà si evince comunque dalle simulazioni al calcolatore. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniPer R0 > 1, risultati di Analisi ci assicurano l’esistenza diun’orbita periodica. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniEsplorando con l’ausilio del calcolatore i vari comportamenti alvariare dei parametri emerge: 1 Il tasso di riproduzione delle cellule suscettibili λ e l’ampiezza dell’oscillazione dei componenti litici β1 giocano un ruolo fondamentale nel determinare il periodo della soluzione; 2 Si ottengono soluzioni di periodo uno per bassi valori di λ; Per valori intermedi otteniamo soluzioni di periodo uno, seguite da soluzioni di periodo tre e da una successione di soluzioni di periodo doppio fino al caos, a seconda del variare del parametro β1 . 3 Se invece c’è un elevato tasso riproduttivo si ottengono soluzioni di periodo uno, poi due ed infine una successione di soluzioni di periodo doppio fino al caos. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniModello RidottoPossiamo introdurre un nuovo modello ipotizzando che lecellule litiche siano caratterizzate da un elevato turnoverrispetto alle cellule infette. c 0 = cy (t) − bz(t) =⇒ z(t) = y (t) b Il sistema ora è planare. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniPunti CriticiL’equilibrio libero dall’infezione non cambia; ˆ ˆPer R0 > 1 ho un diverso equilibrio endemico Erid := (x , y ) ove λ ˆ x = d + by ˆ pcd 2 4βpc(−λβ + ad) −abβ − pcd + b aβ + − b b ˆ y = 2βpc Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniStabilità Erid per R0 > 1Utilizzo Criterio Bendixon Dulac per escludere presenza orbiteperiodiche. 1 x = λ − dx(t) − βx(t)y (t) D(x, y ) = c xy y = βx(t)y (t) − ay (t) − p y (t)2 b λ d a pcy λ pc Div − − β, β − − =− − ≤0 xy y x bx x 2y bxAbbiamo appena dimostrato la non esistenza di orbiteperiodiche, quindi l’insieme w − limite contiene un punto, Erid ,stabile. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniStabilità Erid per R0 > 1Utilizzo Criterio Bendixon Dulac per escludere presenza orbiteperiodiche. 1 x = λ − dx(t) − βx(t)y (t) D(x, y ) = c xy y = βx(t)y (t) − ay (t) − p y (t)2 b λ d a pcy λ pc Div − − β, β − − =− − ≤0 xy y x bx x 2y bxAbbiamo appena dimostrato la non esistenza di orbiteperiodiche, quindi l’insieme w − limite contiene un punto, Erid ,stabile. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniStabilità Erid per R0 > 1Utilizzo Criterio Bendixon Dulac per escludere presenza orbiteperiodiche. 1 x = λ − dx(t) − βx(t)y (t) D(x, y ) = c xy y = βx(t)y (t) − ay (t) − p y (t)2 b λ d a pcy λ pc Div − − β, β − − =− − ≤0 xy y x bx x 2y bxAbbiamo appena dimostrato la non esistenza di orbiteperiodiche, quindi l’insieme w − limite contiene un punto, Erid ,stabile. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniStabilità Erid per R0 > 1Utilizzo Criterio Bendixon Dulac per escludere presenza orbiteperiodiche. 1 x = λ − dx(t) − βx(t)y (t) D(x, y ) = c xy y = βx(t)y (t) − ay (t) − p y (t)2 b λ d a pcy λ pc Div − − β, β − − =− − ≤0 xy y x bx x 2y bxAbbiamo appena dimostrato la non esistenza di orbiteperiodiche, quindi l’insieme w − limite contiene un punto, Erid ,stabile. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniStabilità Erid per R0 > 1Utilizzo Criterio Bendixon Dulac per escludere presenza orbiteperiodiche. 1 x = λ − dx(t) − βx(t)y (t) D(x, y ) = c xy y = βx(t)y (t) − ay (t) − p y (t)2 b λ d a pcy λ pc Div − − β, β − − =− − ≤0 xy y x bx x 2y bxAbbiamo appena dimostrato la non esistenza di orbiteperiodiche, quindi l’insieme w − limite contiene un punto, Erid ,stabile. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniRisposta Immunitaria Periodica Purtroppo non si è ancora arrivati ad un’esatta modellizzazione della risposta immunitaria; Il sistema immunitario risente del ritmo biologico, come gli altri apparati fisiologici. Consideriamo il ritmo circadiano, periodo un giorno; Segue in prima approssimazione una curva sinusoidale che cresce fino ad un massimo (acrofase) e poi scende fino a un minimo, variando intorno ad un valore mediano che si chiama mesor. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniRisposta Immunitaria Periodica Purtroppo non si è ancora arrivati ad un’esatta modellizzazione della risposta immunitaria; Il sistema immunitario risente del ritmo biologico, come gli altri apparati fisiologici. Consideriamo il ritmo circadiano, periodo un giorno; Segue in prima approssimazione una curva sinusoidale che cresce fino ad un massimo (acrofase) e poi scende fino a un minimo, variando intorno ad un valore mediano che si chiama mesor. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniRisposta Immunitaria Periodica Purtroppo non si è ancora arrivati ad un’esatta modellizzazione della risposta immunitaria; Il sistema immunitario risente del ritmo biologico, come gli altri apparati fisiologici. Consideriamo il ritmo circadiano, periodo un giorno; Segue in prima approssimazione una curva sinusoidale che cresce fino ad un massimo (acrofase) e poi scende fino a un minimo, variando intorno ad un valore mediano che si chiama mesor. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniRisposta Immunitaria Periodica Purtroppo non si è ancora arrivati ad un’esatta modellizzazione della risposta immunitaria; Il sistema immunitario risente del ritmo biologico, come gli altri apparati fisiologici. Consideriamo il ritmo circadiano, periodo un giorno; Segue in prima approssimazione una curva sinusoidale che cresce fino ad un massimo (acrofase) e poi scende fino a un minimo, variando intorno ad un valore mediano che si chiama mesor. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniRisposta Immunitaria Periodica Purtroppo non si è ancora arrivati ad un’esatta modellizzazione della risposta immunitaria; Il sistema immunitario risente del ritmo biologico, come gli altri apparati fisiologici. Consideriamo il ritmo circadiano, periodo un giorno; Segue in prima approssimazione una curva sinusoidale che cresce fino ad un massimo (acrofase) e poi scende fino a un minimo, variando intorno ad un valore mediano che si chiama mesor. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniModellizziamo l’effetto del ritmo circadiano con il seguenteparametro p(t) p(t) = β0 + β1 cos(2πt − ϕ)ove i parametri β0 e β1 descrivono rispettivamente la rispostalitica base e l’oscillazione attorno ad essa e ϕ è l’acrofase, ilmassimo. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniStabilità Punti Critici λ Equilibrio Libero dall’Infezione E0 := , 0, 0 d Ci aspettiamo che la sua stabilità dipenda dal valore di R0 Per dimostrare formalmente ciò abbiamo bisogno di alcuni risultati preliminari Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniStabilità Punti Critici λ Equilibrio Libero dall’Infezione E0 := , 0, 0 d Ci aspettiamo che la sua stabilità dipenda dal valore di R0 Per dimostrare formalmente ciò abbiamo bisogno di alcuni risultati preliminari Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniStabilità Punti Critici λ Equilibrio Libero dall’Infezione E0 := , 0, 0 d Ci aspettiamo che la sua stabilità dipenda dal valore di R0 Per dimostrare formalmente ciò abbiamo bisogno di alcuni risultati preliminari Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniStabilità Punti Critici λ Equilibrio Libero dall’Infezione E0 := , 0, 0 d Ci aspettiamo che la sua stabilità dipenda dal valore di R0 Per dimostrare formalmente ciò abbiamo bisogno di alcuni risultati preliminari Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniE’possibile mostrare che: Tutte le soluzioni del sistema sono positive per t > 0 ed esiste M > 0 tale che x(t), y (t), z(t) < M. Attraverso il calcolo esplicito delle equazioni Sia x ∞ = lim supx(t), allora x ∞ ≤ x ∗ , ove x ∗ , y ∗ , z ∗ i t→∞ rispettivi equilibri del sistema Maggiorando la prima equazione ed integrando in un opportuno intervallo di tempoUtilizzando questi risultati si dimostra che E0 è stabile perR0 < 1 Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniE’possibile mostrare che: Tutte le soluzioni del sistema sono positive per t > 0 ed esiste M > 0 tale che x(t), y (t), z(t) < M. Attraverso il calcolo esplicito delle equazioni Sia x ∞ = lim supx(t), allora x ∞ ≤ x ∗ , ove x ∗ , y ∗ , z ∗ i t→∞ rispettivi equilibri del sistema Maggiorando la prima equazione ed integrando in un opportuno intervallo di tempoUtilizzando questi risultati si dimostra che E0 è stabile perR0 < 1 Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniE’possibile mostrare che: Tutte le soluzioni del sistema sono positive per t > 0 ed esiste M > 0 tale che x(t), y (t), z(t) < M. Attraverso il calcolo esplicito delle equazioni Sia x ∞ = lim supx(t), allora x ∞ ≤ x ∗ , ove x ∗ , y ∗ , z ∗ i t→∞ rispettivi equilibri del sistema Maggiorando la prima equazione ed integrando in un opportuno intervallo di tempoUtilizzando questi risultati si dimostra che E0 è stabile perR0 < 1 Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniE’possibile mostrare che: Tutte le soluzioni del sistema sono positive per t > 0 ed esiste M > 0 tale che x(t), y (t), z(t) < M. Attraverso il calcolo esplicito delle equazioni Sia x ∞ = lim supx(t), allora x ∞ ≤ x ∗ , ove x ∗ , y ∗ , z ∗ i t→∞ rispettivi equilibri del sistema Maggiorando la prima equazione ed integrando in un opportuno intervallo di tempoUtilizzando questi risultati si dimostra che E0 è stabile perR0 < 1 Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniE’possibile mostrare che: Tutte le soluzioni del sistema sono positive per t > 0 ed esiste M > 0 tale che x(t), y (t), z(t) < M. Attraverso il calcolo esplicito delle equazioni Sia x ∞ = lim supx(t), allora x ∞ ≤ x ∗ , ove x ∗ , y ∗ , z ∗ i t→∞ rispettivi equilibri del sistema Maggiorando la prima equazione ed integrando in un opportuno intervallo di tempoUtilizzando questi risultati si dimostra che E0 è stabile perR0 < 1 Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniE’possibile mostrare che: Tutte le soluzioni del sistema sono positive per t > 0 ed esiste M > 0 tale che x(t), y (t), z(t) < M. Attraverso il calcolo esplicito delle equazioni Sia x ∞ = lim supx(t), allora x ∞ ≤ x ∗ , ove x ∗ , y ∗ , z ∗ i t→∞ rispettivi equilibri del sistema Maggiorando la prima equazione ed integrando in un opportuno intervallo di tempoUtilizzando questi risultati si dimostra che E0 è stabile perR0 < 1 Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniE’ possibile mostrare che la stabilità si mantiene anche perR0 = 1, quindi E0 asintoticamente stabile se R0 ≤ 1Come mostrato dai grafici Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniE’ possibile mostrare che la stabilità si mantiene anche perR0 = 1, quindi E0 asintoticamente stabile se R0 ≤ 1Come mostrato dai grafici Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniE’ possibile mostrare che la stabilità si mantiene anche perR0 = 1, quindi E0 asintoticamente stabile se R0 ≤ 1Come mostrato dai grafici Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniTeoremaSe R0 > 1, il sistema è uniformemente persistente, ovveroesiste δ > 0, indipendente dalle condizioni iniziali, tale chelim infx(t) ≥ δ, lim infy (t) ≥ δ e lim inf z(t) ≥ δ.t→∞ t→∞ t→∞ConseguenzaL’equilibrio libero da infezione E0 è instabile se il numeroriproduttivo di base è maggiore di uno. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Introduzione Il modello Risposta Costante La Risposta Immunitaria Modello Ridotto Ritardo Temporale Risposta Periodica ConclusioniTeoremaSe R0 > 1, il sistema è uniformemente persistente, ovveroesiste δ > 0, indipendente dalle condizioni iniziali, tale chelim infx(t) ≥ δ, lim infy (t) ≥ δ e lim inf z(t) ≥ δ.t→∞ t→∞ t→∞ConseguenzaL’equilibrio libero da infezione E0 è instabile se il numeroriproduttivo di base è maggiore di uno. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni1 Introduzione2 Il modello Concetti Preliminari Analisi del Modello3 La Risposta Immunitaria Introduzione Risposta Costante Modello Ridotto Risposta Periodica4 Ritardo Temporale Introduzione Punti Critici e Analisi Stabilità5 Conclusioni Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniIntroduciamo il Ritardo Temporale Risponderà in base al numero di cellule infette presenti al tempo t − τ con τ ≥ 0 dunque invece di considerare z (t) = cy (t) − bz(t) nel modello utilizzeremo z (t) = cy (t − τ ) − bz(t) Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniIntroduciamo il Ritardo Temporale Risponderà in base al numero di cellule infette presenti al tempo t − τ con τ ≥ 0 dunque invece di considerare z (t) = cy (t) − bz(t) nel modello utilizzeremo z (t) = cy (t − τ ) − bz(t) Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniIntroduciamo il Ritardo Temporale Risponderà in base al numero di cellule infette presenti al tempo t − τ con τ ≥ 0 dunque invece di considerare z (t) = cy (t) − bz(t) nel modello utilizzeremo z (t) = cy (t − τ ) − bz(t) Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniIntroduciamo il Ritardo Temporale Risponderà in base al numero di cellule infette presenti al tempo t − τ con τ ≥ 0 dunque invece di considerare z (t) = cy (t) − bz(t) nel modello utilizzeremo z (t) = cy (t − τ ) − bz(t) Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniIl Modello con Ritardo Temporale   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) − py (t)z(t) z (t) = cy (t − τ ) − bz(t) Ponendo τ = 0, ovvero in assenza di ritardo, ci riconduciamo almodello precedente. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniIl Modello con Ritardo Temporale   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) − py (t)z(t) z (t) = cy (t − τ ) − bz(t) Ponendo τ = 0, ovvero in assenza di ritardo, ci riconduciamo almodello precedente. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniPunti CriticiHa come punti critici: λ per R0 ≤ 1 −→ E0 := , 0, 0 d per R0 > 1 −→ E0 ed E1 := (x, y , z) ove cλ x = cd + bβz bz y = c −(pcd + abβ) + (pcd + abβ)2 − 4bcpβ(ad − λβ) z = 2bpβ Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniPunti CriticiHa come punti critici: λ per R0 ≤ 1 −→ E0 := , 0, 0 d per R0 > 1 −→ E0 ed E1 := (x, y , z) ove cλ x = cd + bβz bz y = c −(pcd + abβ) + (pcd + abβ)2 − 4bcpβ(ad − λβ) z = 2bpβ Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniPunti CriticiHa come punti critici: λ per R0 ≤ 1 −→ E0 := , 0, 0 d per R0 > 1 −→ E0 ed E1 := (x, y , z) ove cλ x = cd + bβz bz y = c −(pcd + abβ) + (pcd + abβ)2 − 4bcpβ(ad − λβ) z = 2bpβ Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniPunti CriticiHa come punti critici: λ per R0 ≤ 1 −→ E0 := , 0, 0 d per R0 > 1 −→ E0 ed E1 := (x, y , z) ove cλ x = cd + bβz bz y = c −(pcd + abβ) + (pcd + abβ)2 − 4bcpβ(ad − λβ) z = 2bpβ Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniPunti CriticiHa come punti critici: λ per R0 ≤ 1 −→ E0 := , 0, 0 d per R0 > 1 −→ E0 ed E1 := (x, y , z) ove cλ x = cd + bβz bz y = c −(pcd + abβ) + (pcd + abβ)2 − 4bcpβ(ad − λβ) z = 2bpβ Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniPunti CriticiHa come punti critici: λ per R0 ≤ 1 −→ E0 := , 0, 0 d per R0 > 1 −→ E0 ed E1 := (x, y , z) ove cλ x = cd + bβz bz y = c −(pcd + abβ) + (pcd + abβ)2 − 4bcpβ(ad − λβ) z = 2bpβ Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniAnalisi Stabilità Se l’epidemia non si innesca il sistema non risente del ritardo temporale; Otteniamo gli stessi risultati del modello con risposta immunitaria costante; Nel caso in cui il numero riproduttivo di base sia maggiore di uno l’epidemia si innesca; Ci aspettiamo: E0 instabile, E1 stabile Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniAnalisi Stabilità Se l’epidemia non si innesca il sistema non risente del ritardo temporale; Otteniamo gli stessi risultati del modello con risposta immunitaria costante; Nel caso in cui il numero riproduttivo di base sia maggiore di uno l’epidemia si innesca; Ci aspettiamo: E0 instabile, E1 stabile Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniAnalisi Stabilità Se l’epidemia non si innesca il sistema non risente del ritardo temporale; Otteniamo gli stessi risultati del modello con risposta immunitaria costante; Nel caso in cui il numero riproduttivo di base sia maggiore di uno l’epidemia si innesca; Ci aspettiamo: E0 instabile, E1 stabile Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniAnalisi Stabilità Se l’epidemia non si innesca il sistema non risente del ritardo temporale; Otteniamo gli stessi risultati del modello con risposta immunitaria costante; Nel caso in cui il numero riproduttivo di base sia maggiore di uno l’epidemia si innesca; Ci aspettiamo: E0 instabile, E1 stabile Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniAnalisi Stabilità Se l’epidemia non si innesca il sistema non risente del ritardo temporale; Otteniamo gli stessi risultati del modello con risposta immunitaria costante; Nel caso in cui il numero riproduttivo di base sia maggiore di uno l’epidemia si innesca; Ci aspettiamo: E0 instabile, E1 stabile Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniStabilità Equilibrio LiberoProcediamo per passi 1 Si dimostra che sotto l’ipotesi che le condizioni iniziali siano positive, tutte le soluzioni del sistema sono positive e limitate. 2 R0 < 1, dimostriamo la stabilità dell’equilibrio libero da infezione utilizzando come strumenti le funzioni di Lyapunov e il Teorema di Lyapunov LaSalle Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniStabilità Equilibrio LiberoProcediamo per passi 1 Si dimostra che sotto l’ipotesi che le condizioni iniziali siano positive, tutte le soluzioni del sistema sono positive e limitate. 2 R0 < 1, dimostriamo la stabilità dell’equilibrio libero da infezione utilizzando come strumenti le funzioni di Lyapunov e il Teorema di Lyapunov LaSalle Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniStabilità Equilibrio LiberoProcediamo per passi 1 Si dimostra che sotto l’ipotesi che le condizioni iniziali siano positive, tutte le soluzioni del sistema sono positive e limitate. 2 R0 < 1, dimostriamo la stabilità dell’equilibrio libero da infezione utilizzando come strumenti le funzioni di Lyapunov e il Teorema di Lyapunov LaSalle Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniConsideriamo la seguente funzione di Lyapunov 2 0 1 λ λ L= x(t) − + y (t) + z(t) + y (t + s) ds 2 d d c −τ 2 λ λp bL = −(d + βy (t)) x(t) − − my (t) − y (t)z(t) − z(t). d d cSe R0 < 1 allora deve esistere una costante > 0 tale che aλ βλ2m= − 2 − > 0. d d da cui L ≤ 0La stabilità globale di E0 segue dal Teorema diLyapunov-LaSalle Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniConsideriamo la seguente funzione di Lyapunov 2 0 1 λ λ L= x(t) − + y (t) + z(t) + y (t + s) ds 2 d d c −τ 2 λ λp bL = −(d + βy (t)) x(t) − − my (t) − y (t)z(t) − z(t). d d cSe R0 < 1 allora deve esistere una costante > 0 tale che aλ βλ2m= − 2 − > 0. d d da cui L ≤ 0La stabilità globale di E0 segue dal Teorema diLyapunov-LaSalle Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniConsideriamo la seguente funzione di Lyapunov 2 0 1 λ λ L= x(t) − + y (t) + z(t) + y (t + s) ds 2 d d c −τ 2 λ λp bL = −(d + βy (t)) x(t) − − my (t) − y (t)z(t) − z(t). d d cSe R0 < 1 allora deve esistere una costante > 0 tale che aλ βλ2m= − 2 − > 0. d d da cui L ≤ 0La stabilità globale di E0 segue dal Teorema diLyapunov-LaSalle Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniConsideriamo la seguente funzione di Lyapunov 2 0 1 λ λ L= x(t) − + y (t) + z(t) + y (t + s) ds 2 d d c −τ 2 λ λp bL = −(d + βy (t)) x(t) − − my (t) − y (t)z(t) − z(t). d d cSe R0 < 1 allora deve esistere una costante > 0 tale che aλ βλ2m= − 2 − > 0. d d da cui L ≤ 0La stabilità globale di E0 segue dal Teorema diLyapunov-LaSalle Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniConsideriamo la seguente funzione di Lyapunov 2 0 1 λ λ L= x(t) − + y (t) + z(t) + y (t + s) ds 2 d d c −τ 2 λ λp bL = −(d + βy (t)) x(t) − − my (t) − y (t)z(t) − z(t). d d cSe R0 < 1 allora deve esistere una costante > 0 tale che aλ βλ2m= − 2 − > 0. d d da cui L ≤ 0La stabilità globale di E0 segue dal Teorema diLyapunov-LaSalle Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniConsideriamo la seguente funzione di Lyapunov 2 0 1 λ λ L= x(t) − + y (t) + z(t) + y (t + s) ds 2 d d c −τ 2 λ λp bL = −(d + βy (t)) x(t) − − my (t) − y (t)z(t) − z(t). d d cSe R0 < 1 allora deve esistere una costante > 0 tale che aλ βλ2m= − 2 − > 0. d d da cui L ≤ 0La stabilità globale di E0 segue dal Teorema diLyapunov-LaSalle Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniStabilità Equilibrio Endemico Procediamo traslando il punto critico E1 := (x, y , z) nell’origine, x1 (t) = x(t) − x, y1 (t) = y (t) − y , z1 (t) = z(t) − z Linearizzando nell’origine otteniamo   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) − py (t)z(t) z (t) = cy (t − τ ) − bz(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniStabilità Equilibrio Endemico Procediamo traslando il punto critico E1 := (x, y , z) nell’origine, x1 (t) = x(t) − x, y1 (t) = y (t) − y , z1 (t) = z(t) − z Linearizzando nell’origine otteniamo   x (t) = λ − dx(t) − βx(t)y (t) y (t) = βx(t)y (t) − ay (t) − py (t)z(t) z (t) = cy (t − τ ) − bz(t)  Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniStabilità Equilibrio Endemico Procediamo traslando il punto critico E1 := (x, y , z) nell’origine, x1 (t) = x(t) − x, y1 (t) = y (t) − y , z1 (t) = z(t) − z Linearizzando nell’origine otteniamo   x1 (t) = −(d + βy )x1 (t) − βxy1 (t) − βx1 (t)y1 (t) y (t) = βy x1 (t) − py z1 (t) − βx1 (t)y1 (t) − py1 (t)z1 (t)  1 z1 (t) = cy1 (t − τ ) − bz1 (t) Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniStabilità Equilibrio Endemico Procediamo traslando il punto critico E1 := (x, y , z) nell’origine, x1 (t) = x(t) − x, y1 (t) = y (t) − y , z1 (t) = z(t) − z Linearizzando nell’origine otteniamo   x1 (t) = −(d + βy )x1 (t) − βxy1 (t) − βx1 (t)y1 (t) y (t) = βy x1 (t) − py z1 (t) − βx1 (t)y1 (t) − py1 (t)z1 (t)  1 z1 (t) = cy1 (t − τ ) − bz1 (t) Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniStabilità Equilibrio Endemico Procediamo traslando il punto critico E1 := (x, y , z) nell’origine, x1 (t) = x(t) − x, y1 (t) = y (t) − y , z1 (t) = z(t) − z Linearizzando nell’origine otteniamo   x1 (t) = −(d + βy )x1 (t) − βxy1 (t) y (t) = βy x1 (t) − py z1 (t)  1 z1 (t) = cy1 (t − τ ) − bz1 (t) Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniLa sua equazione caratteristica èdet(J − wI) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 + (B1 w + B2 )e−τ w = 0 A1 = b + d + βy A2 = bd + bβy + β 2 xyottenuta ponendo A3 = bβ 2 xy B1 = cpy B2 = cdpy + cpβy 2Per una equazione trascendente generalizzata il problemadella localizzazionie degli zeri è stato estensivamente studiato.Poniamo P(w) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 , Q(w) = B1 w + B2Otteniamo P(w) + Q(w)e−τ w . Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniLa sua equazione caratteristica èdet(J − wI) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 + (B1 w + B2 )e−τ w = 0 A1 = b + d + βy A2 = bd + bβy + β 2 xyottenuta ponendo A3 = bβ 2 xy B1 = cpy B2 = cdpy + cpβy 2Per una equazione trascendente generalizzata il problemadella localizzazionie degli zeri è stato estensivamente studiato.Poniamo P(w) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 , Q(w) = B1 w + B2Otteniamo P(w) + Q(w)e−τ w . Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniLa sua equazione caratteristica èdet(J − wI) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 + (B1 w + B2 )e−τ w = 0 A1 = b + d + βy A2 = bd + bβy + β 2 xyottenuta ponendo A3 = bβ 2 xy B1 = cpy B2 = cdpy + cpβy 2Per una equazione trascendente generalizzata il problemadella localizzazionie degli zeri è stato estensivamente studiato.Poniamo P(w) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 , Q(w) = B1 w + B2Otteniamo P(w) + Q(w)e−τ w . Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniLa sua equazione caratteristica èdet(J − wI) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 + (B1 w + B2 )e−τ w = 0 A1 = b + d + βy A2 = bd + bβy + β 2 xyottenuta ponendo A3 = bβ 2 xy B1 = cpy B2 = cdpy + cpβy 2Per una equazione trascendente generalizzata il problemadella localizzazionie degli zeri è stato estensivamente studiato.Poniamo P(w) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 , Q(w) = B1 w + B2Otteniamo P(w) + Q(w)e−τ w . Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniLa sua equazione caratteristica èdet(J − wI) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 + (B1 w + B2 )e−τ w = 0 A1 = b + d + βy A2 = bd + bβy + β 2 xyottenuta ponendo A3 = bβ 2 xy B1 = cpy B2 = cdpy + cpβy 2Per una equazione trascendente generalizzata il problemadella localizzazionie degli zeri è stato estensivamente studiato.Poniamo P(w) = w 3 + A1 w 2 + A2 w + A3 , Q(w) = B1 w + B2Otteniamo P(w) + Q(w)e−τ w . Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniConsideriamo ora la seguente equazione caratteristica P(w) + Q(w)e−τ w (1)ove P e Q sono polinomi a coefficienti reali rispettivamente digrado n e m e τ è una costante non negativa.Per tale equazione si è ottenuto un importante risultato. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniLemmaConsideriamo l’equazione (1), dove P e Q sono funzionianalitiche in un semipiano destro Re w > −δ, δ > 0, chesoddisfano le seguenti condizioni. 1 P(w) e Q(w) non hanno gli stessi zeri immaginari. 2 P(−iy )=P(iy), Q(−iy )=Q(iy), per y ∈ R 3 P(0) + Q(0) = 0 4 Ci sono al massimo un numero finito di radici per (1) nel semipiano destro quando τ = 0. 5 F (y ) ≡ |P(iy )|2 − |Q(iy )|2 per y reale, ha alpiù un numero finito di zeri reali. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniLemmaSotto queste condizioni, le seguenti affermazioni sonoverificate. 1 Supponiamo che l’equazione F(y)=0 non abbia radici positive. Allora se (1) è stabile per τ = 0 rimane stabile per ogni τ > 0, similmente se è instabile per τ = 0 rimane instabile per ogni τ > 0. 2 Supponiamo che l’equazione F(y)=0 ha almeno una radice positiva e che ogni radice positiva è semplice. All’aumentare di τ , possono verificarsi stability switches, cambi di stabilità. Esiste un τ ∗ positivo tale che l’equazione (1) è instabile per tutti τ > τ ∗. Al variare di τ in [0, τ ∗], possono verificarsi al più un numero finito di cambi di stabilità. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni F (y ) ≡ |P(iy )|2 − |Q(iy )|2 = y 6 + C1 y 4 + C2 y 2 + C3 = 0ove C1 = A2 − 2A2 , C2 = A2 − 2A1 A3 − B1 , C3 = A2 − B2 2 2 2 3 2Questa equazione può non avere alcuna soluzione positiva,una soluzione positiva, due soluzioni positive o tre soluzionipositive, a seconda dei valori di C1 , C2 e C3 Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni F (y ) ≡ |P(iy )|2 − |Q(iy )|2 = y 6 + C1 y 4 + C2 y 2 + C3 = 0ove C1 = A2 − 2A2 , C2 = A2 − 2A1 A3 − B1 , C3 = A2 − B2 2 2 2 3 2Questa equazione può non avere alcuna soluzione positiva,una soluzione positiva, due soluzioni positive o tre soluzionipositive, a seconda dei valori di C1 , C2 e C3 Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale Conclusioni F (y ) ≡ |P(iy )|2 − |Q(iy )|2 = y 6 + C1 y 4 + C2 y 2 + C3 = 0ove C1 = A2 − 2A2 , C2 = A2 − 2A1 A3 − B1 , C3 = A2 − B2 2 2 2 3 2Questa equazione può non avere alcuna soluzione positiva,una soluzione positiva, due soluzioni positive o tre soluzionipositive, a seconda dei valori di C1 , C2 e C3 Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniNotiamo che C3 > 0 è equivalente a A3 > B3 .Ricordandoci come avevamo definito A3 e B3 possiamo vederequesta condizione come abβ p< cdche significa richiedere che la forza dei componenti litici sia piùpiccola di un certo valore.Non è difficile vedere che l’equazione non ammette soluzionipositive o ne ammette due a meno di un caso critico. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniNotiamo che C3 > 0 è equivalente a A3 > B3 .Ricordandoci come avevamo definito A3 e B3 possiamo vederequesta condizione come abβ p< cdche significa richiedere che la forza dei componenti litici sia piùpiccola di un certo valore.Non è difficile vedere che l’equazione non ammette soluzionipositive o ne ammette due a meno di un caso critico. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniNotiamo che C3 > 0 è equivalente a A3 > B3 .Ricordandoci come avevamo definito A3 e B3 possiamo vederequesta condizione come abβ p< cdche significa richiedere che la forza dei componenti litici sia piùpiccola di un certo valore.Non è difficile vedere che l’equazione non ammette soluzionipositive o ne ammette due a meno di un caso critico. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniNotiamo che C3 > 0 è equivalente a A3 > B3 .Ricordandoci come avevamo definito A3 e B3 possiamo vederequesta condizione come abβ p< cdche significa richiedere che la forza dei componenti litici sia piùpiccola di un certo valore.Non è difficile vedere che l’equazione non ammette soluzionipositive o ne ammette due a meno di un caso critico. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniNotiamo che C3 > 0 è equivalente a A3 > B3 .Ricordandoci come avevamo definito A3 e B3 possiamo vederequesta condizione come abβ p< cdche significa richiedere che la forza dei componenti litici sia piùpiccola di un certo valore.Non è difficile vedere che l’equazione non ammette soluzionipositive o ne ammette due a meno di un caso critico. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniSe invece C3 < 0 ci sarà almeno una radice positiva Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniSe invece C3 < 0 ci sarà almeno una radice positiva Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniSe invece C3 < 0 ci sarà almeno una radice positiva Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniTeoremaSe R0 > 1, il sistema è uniformemente persistente; ovveroesiste un δ > 0 (indipendente dalle condizioni iniziali) tale chelim infx(t) ≥ δ, lim infy (t) ≥ δ e lim infz(t) ≥ δt→∞ t→∞ t→∞ Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello Introduzione La Risposta Immunitaria Punti Critici e Analisi Stabilità Ritardo Temporale ConclusioniTeoremaL’equilibrio endemico E1 è globalmente asintoticamente stabilese le seguenti condizioni sono verificate: 1 c < 2b, (aβ + dp + pβδ)δ 2 1 < R0 < 1 + , ad c βλ 3 pxy < 2 xk b − a + pδ − − . 2 d + βδ x kcdove = , δ è la costante utilizzata prima e k è una costante 2positiva tale che 2x(ad + aβδ + dpδ + pβδ 2 − βλ) k< cd + cβδ Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale Conclusioni1 Introduzione2 Il modello Concetti Preliminari Analisi del Modello3 La Risposta Immunitaria Introduzione Risposta Costante Modello Ridotto Risposta Periodica4 Ritardo Temporale Introduzione Punti Critici e Analisi Stabilità5 Conclusioni Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniConclusioni 1 R0 determina l’evoluzione dell’infezione; 2 Una risposta immunitaria periodica generi delle soluzioni di diverso periodo temporale al variare del tasso di riproduzione delle cellule suscettibili λ e dell’ampiezza dell’oscillazione dei componenti litici β1 ; Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniConclusioni 1 R0 determina l’evoluzione dell’infezione; 2 Una risposta immunitaria periodica generi delle soluzioni di diverso periodo temporale al variare del tasso di riproduzione delle cellule suscettibili λ e dell’ampiezza dell’oscillazione dei componenti litici β1 ; Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniConclusioni 1 Si ottengono soluzioni di periodo uno per bassi valori di λ; Per valori intermedi otteniamo soluzioni di periodo uno, seguite da soluzioni di periodo tre e da una successione di soluzioni di periodo doppio fino al caos, a seconda del variare del parametro β1 . 2 Se invece c’è un elevato tasso riproduttivo si ottengono soluzioni di periodo uno, poi due ed infine una successione di soluzioni di periodo doppio fino al caos. 3 La dinamica del virus dipende quindi dalla forza dei componenti litici e dal tasso di riproduzione delle cellule suscettibili. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniConclusioni 1 Si ottengono soluzioni di periodo uno per bassi valori di λ; Per valori intermedi otteniamo soluzioni di periodo uno, seguite da soluzioni di periodo tre e da una successione di soluzioni di periodo doppio fino al caos, a seconda del variare del parametro β1 . 2 Se invece c’è un elevato tasso riproduttivo si ottengono soluzioni di periodo uno, poi due ed infine una successione di soluzioni di periodo doppio fino al caos. 3 La dinamica del virus dipende quindi dalla forza dei componenti litici e dal tasso di riproduzione delle cellule suscettibili. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniConclusioni 1 Si ottengono soluzioni di periodo uno per bassi valori di λ; Per valori intermedi otteniamo soluzioni di periodo uno, seguite da soluzioni di periodo tre e da una successione di soluzioni di periodo doppio fino al caos, a seconda del variare del parametro β1 . 2 Se invece c’è un elevato tasso riproduttivo si ottengono soluzioni di periodo uno, poi due ed infine una successione di soluzioni di periodo doppio fino al caos. 3 La dinamica del virus dipende quindi dalla forza dei componenti litici e dal tasso di riproduzione delle cellule suscettibili. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniConclusioni 1 Quando la forza dei componenti litici è maggiore di un certo valore si incorre in complicati comportamenti della dinamica al crescere del ritardo temporale; 2 Ci si può imbattere in complicati comportamenti della dinamica all’aumentare del ritardo temporale per λ o R0 sufficientemente grandi; 3 Le simulazioni numeriche al calcolatore hanno mostrato cambi di stabilità, soluzioni periodiche e caos. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniConclusioni 1 Quando la forza dei componenti litici è maggiore di un certo valore si incorre in complicati comportamenti della dinamica al crescere del ritardo temporale; 2 Ci si può imbattere in complicati comportamenti della dinamica all’aumentare del ritardo temporale per λ o R0 sufficientemente grandi; 3 Le simulazioni numeriche al calcolatore hanno mostrato cambi di stabilità, soluzioni periodiche e caos. Modelli Matematici di Infezione Virale
    • Introduzione Il modello La Risposta Immunitaria Ritardo Temporale ConclusioniConclusioni 1 Quando la forza dei componenti litici è maggiore di un certo valore si incorre in complicati comportamenti della dinamica al crescere del ritardo temporale; 2 Ci si può imbattere in complicati comportamenti della dinamica all’aumentare del ritardo temporale per λ o R0 sufficientemente grandi; 3 Le simulazioni numeriche al calcolatore hanno mostrato cambi di stabilità, soluzioni periodiche e caos. Modelli Matematici di Infezione Virale