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             González, G.
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ARTICULO DE REVISIÓN GUIA, PARA TRABAJO FINAL (26 DE MAYO)

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Animal trangenesis

  1. 1. Animales transgénicos, presente y futuro 1 1 Animales transgénicos, presente y futuro Transgenic animals, present and future González, G. ¹ RESÚMEN La investigación actual en bioingeniería de animales, se orienta hacia el interés particular de aumentar el conocimiento sobre su genética y fisiología, a través del estudio de rasgos complejos controlados por muchos genes y del proceso biológico en cual participan, además, es importante conocer la interrelación con otros genes. Una vez se conoce sus funciones, se aplican técnicas de transferencia de genes, con el objeto de expresar caracteres en animales que representen beneficios para la producción agropecuaria y de material biológico de alto valor Industrial y medico. En la actualidad, se utilizan animales como biorreactores en la producción de proteínas plasmáticas, producción de anticuerpos, modelos para enfermedades en humanos y hasta xenotransplantes de órganos porcinos a pacientes humanos. PALABRAS CLAVES: Bioingeniería, transferencia de genes, biorreactores, xenotransplantes. 1 D.M.V. Coordinador de Investigación, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, FUSM González, G.
  2. 2. Animales transgénicos, presente y futuro 2 ABSTRACT The current investigation in bioengineering of animals is orientated towards the particular interest of increasing the knowledge on genetics and physiology across the study of complex features controlled by many genes and the biological process in which they take part; in addition it is important to know the interrelationship with other genes. Once we know the functions, there are applied techniques of transfer of genes, in order to express characters in animals that should represent benefits for the farming production and biological material of high Industrial and medicate value. At present animals are in use as bioreactors in the production of plasmatic proteins, production of antibodies, models for diseases in human beings and up to xenotransplants of porcine organs to human patients. KEY WORDS: Bioengineering, transfer of genes, bioreactors, xenotransplants González, G.
  3. 3. Animales transgénicos, presente y futuro 3 INTRODUCCIÓN técnica más productiva y extensamente usada. Los organismos genéticamente modificados o más comúnmente Unos de los principales avances denominados transgénicos son tecnológicos desde la producción organismos vivos (plantas, animales inicial de transgénicos tanto plantas o bacterias) manipulados como animales han sido el desarrollo genéticamente mediante la inserción de métodos para la maduración vitro de un gen que habitualmente no de oocitos (IVM), en la fertilización formaba parte de su material vitro (IVF) y el cultivo subsecuente de genético. La finalidad de esto es embriones inyectados antes de la proporcionar a la planta o animal transferencia a hembras de recipiente nuevas características productivas y (Houdebine, 1998; Murray et al. 1999; hacerlos más eficientes y Rao, 2000; Wall, 2002). competitivos (Clark, 2002). Cameron Las prácticas en bioingeniería animal et al. 1994 afirma que la definición de también abren la perspectiva de una animal transgénico ha sido ampliada producción más abundante de para incluir los animales que son alimentos y material biológico de alto resultado de la manipulación valor médico. Los animales molecular de ADN endógeno transgénicos ofrecen potencialmente genómico, incluyendo todas las una vía para obtener proteínas técnicas de la microinyección de ADN terapéuticas (Velander, Lubon, de células madre embrionarias (ES) Drohan, 1997) y suministrar los la transferencia de célula y la órganos necesarios para transplantes producción de ratón 'de golpe de en seres humanos (Lanza, Cooper, y gracia, en Concordancia con ello Chick, 1997). La manipulación Chien, 1996; Majzoub y Muglia, 1996; genética permite diseñar modelos Houdebine, 1998; Houdebine, 2002; animales con el fin de estudiar y Murray et al. 1999; Rao, 2000; reproducir los síntomas de Felmer, 2004 confirman que la enfermedades humanas como la Transgénesis es un procedimiento en fibrosis cística y el enfisema pulmonar el cual un gen o la parte de un gen de (Wilmut, 1998). Sin embargo, en la un individuo son incorporados al actualidad , aparte de la producción genoma del otro, la técnica de productos farmacéuticos, los transgénesis proviene de principios objetivos de la transgénesis animal de los años 80, cuando varios grupos han sido los mismos objetivos que de investigación relataron el éxito en para la genética cuantitativa y la cría la transferencia génica y el desarrollo selectiva: la producción eficiente (la de ratones transgénicos (Gordon et eficacia de conversión alimenticia, la al. 1980; Palmiter et al. 1982; Murray resistencia a las enfermedades et al. 1999), a partir de la técnica de parasitarias, mejorar el índice de microinyección de ADN en el crecimiento en condiciones de pronúcleo de cigotos, esta ha sido la producción normales), la seguridad González, G.
  4. 4. Animales transgénicos, presente y futuro 4 de alimentos (la resistencia a investigación con transgénicos se ha encefalopatías esponjiformes extendido para el beneficio de la transmisible (TSEs), donde los salud humana y el mejoramiento de la resultados son preocupantes; mirar producción pecuaria (Van Reenen et Houston et al., 2003) al., 2001). Usando tecnología transgénica en el ratón, como el ARN de antisentido que codifica transgénesis, es ahora posible añadir un nuevo gene al genoma, aumentar el nivel de expresión o cambiar la especificidad de tejido de expresión de un gen, y disminuir el nivel de síntesis de una proteína específica. El retiro o la alteración de un gen existente vía la nueva combinación homóloga requirieron el empleo de células ES y fueron limitados con el ratón hasta el advenimiento de transferencia nuclear que reproduce procedimientos (Houdebine, 1998; FIGURA 1. Dolly: El primer mamífero Murray et al. 1999; Rao, 2000). Sin clonado por transferencia nuclear desde una embargo, a pesar de los esfuerzos de célula adulta. muchos laboratorios, no se han descrito aún células madre embrionarias en otras especies METÓDOS DE TRASGÉNESIS distintas al ratón (Stice, 1998), lo que ha frenado muchas aplicaciones potenciales de esta tecnología en Transformación genética mediante animales de granja. Esta situación se microinyección revirtió recientemente después del nacimiento de Dolly (Figura 1), el Niemann y Kues 2000 definen a la primer animal obtenido por microinyección como la inyección transferencia nuclear de una célula física de una solución de ADN en el adulta (Wilmut et al., 1997). Sin pronúcleo de un cigoto. Los primeros embargo, Polly la primera oveja animales transgénicos fueron transgénica obtenida por producidos hace ya casi 30 años transferencia nuclear (Schnieke et al., mediante la microinyección de ADN 1997), y George y Charlie, los viral (SV40) en la cavidad del primeros terneros transgénicos blastócele de embriones de ratón obtenidos de la misma forma (Cibelli (Jaenish y Mintz, 1974). En contraste, et al., 1998), son los que han con estudios de transferencia marcado el curso de las nucleares, los experimentos de investigaciones en este campo y microinyección de ADN primero conducirán el camino en el futuro. La fueron realizados en el ratón González, G.
  5. 5. Animales transgénicos, presente y futuro 5 (Izquierdo, 2001).En la década del 80 vacas y ratas. En vertebrados ocurrió un importante avance en la inferiores e invertebrados, el tecnología de animales transgénicos pronúcleo no puede ser visualizado y que marcó el curso de la el ADN debe ser inyectado en el investigación en este campo por al citoplasma. Este acercamiento ha menos dos décadas. Gordon et al., demostrado que es bastante eficiente 1981 describieron una técnica donde para salmónidos. Rokkones et al., el ADN desnudo fue inyectado en el 1998 trasfirió un gen de una pronúcleo de un ovocito de ratón metaloproteína humana a huevos de recientemente fertilizado, el que salmón fertilizado. posteriormente se transfirió a hembras receptoras sincronizadas, Microinyección pronuclear este experimento demostró que era posible usar un plásmido Van Reenen et al., 2001 afirma, Con recombinante como vector para esta tecnología copias múltiples de transferir genes foráneos un gen externo son introducidas en el directamente hacia el embrión. El pronúcleo de un óvulo o huevo ADN inyectado de esta forma se fertilizado y es el método mas integró en el genoma y pudo ser utilizado para la generación de heredado por la descendencia de los trangénicos en animales domésticos. animales transgénicos fundadores. Algunas de las manipulaciones que Esto conllevo el acercamiento de La se dan en esta metodología son: microinyección de embriones con el Colección y maduración in Vitro de ADN para generar ganadería oocitos, Fertilización in Vitro de los transgénica. La experimentación oocitos antes de la microinyección preliminar en ratones ha sido un Cultivo in Vitro de los embriones componente crucial de cualquier después de la microinyección y experimento de transferencia génico transferencia de los embriones a los en animales domésticos (Kerr y recipientes. Aquí el ADN es inyectado Wellnitz, 2003). en un cigoto fertilizado, el estado La microinyección también es un genético es confirmado después del método probado y relativamente nacimiento y sólo una pequeña simple para introducir el ADN en proporción de animales nace con la gusanos (Mello et al., 1991; Mello y modificación genética. Gene target Fuego, 1995). Además, la (ES cells): Células madre microinyección es un acercamiento embrionarias (disponibles sólo en el muy eficaz a la interferencia de ARN ratón), son modificadas in vitro y y puede ser usado entregar mRNAs luego microinyectadas en sintético u otras moléculas blastocistos, la modificación genética directamente a células (Kimble et al., es transmitida por un ratón quimérico. 1982; Bossinger y Schierenberg, Transferencia nuclear: Las células 1992; Evans et al., 1994). donantes de núcleo son primero transformadas y seleccionadas previo a la transferencia nuclear, todos los Este método fue ampliado por animales que nacen son transgénicos Hammer et al., 1985 a conejos, y todos los animales transmiten el cerdos y oveja y más tarde a cabras, González, G.
  6. 6. Animales transgénicos, presente y futuro 6 transgen a la descendencia. (Figura 2). Figura 2. Rutas para la producción de animales transgénicos (tomado de Felmer 2004) Limitaciones de la microinyección La técnica de microinyección no ha Los senderos de reparación celulares sido mejorada desde 1980 y es usada también pueden fragmentarse el como tal a pesar de sus limitaciones ADN, separando la codificación de fundamentales. De verdad, la regiones de promotores antes de la microinyección es seguida de una integración (Murnane et al. 1990). La integración mal controlada de ADN eficacia de esta técnica es inferior o que conduce a una producción mucho más baja en animales grandes variable de animales transgénicos y ya que la manipulación de embrión es la expresión a menudo imprevisible más costosa y la integración de ADN del transgenes. (Houdebine, 1998) foráneo es menos frecuente. El método confía en la integración La ineficiencia de este proceso es arbitraria del ADN transgénico vía el costosa, además hay pérdida reclutamiento de senderos de deliberada de tiempo. Se tiene una reparación de ADN celulares y deja estimación de 500,000 dólares un proceso sumamente ineficaz con (EE.UU) para generar una vaca que las tarifas de éxito de sólo el 1-4 %. expresa un transgen (Wall et al. 1992). Además no hay ningún control del sitio de inserción o el número de González, G.
  7. 7. Animales transgénicos, presente y futuro 7 las copias del transgen insertado en investigadores como los medios de el genoma, ambos de cual puede alterar la DNA adentro de un variar enormemente entre individuos organismo vivo. del mismo experimento. Transposones y retrovirus tienen la A pesar de todas estas desventajas el capacidad natural de integrarse en proceso todavía es usado generar diferentes genomas bastante animales transgénicos (Baldassarre diferente. Los vectores, transposones et al. 2003; Behboodi et al. 2001) y y retrovirus al principio son está siendo mejorado por el empleo transformados para retirar sus genes. de tales técnicas como el coinyección Esto previene una diseminación de enzimas de restricción con el ADN incontrolada del vector y crea el para mediar la incorporación del espacio para introducir los genes de transgen en el cromosoma (Thermes interés (Houdebine 2002) et al. 2002). Houdebine 2002 reportó tres Uso de transposones o virus aplicaciones generales: transgénesis retrovirales de la línea germinal, transgénesis de la célula somática/terapia del gene, y Los trasposones son descubiertos por mutagénesis al azar. además los Barbara McClintock Nobel en 1983 , transposones son también una son secuencias de DNA que pueden herramienta ampliamente utilizada moverse en diversas posiciones para la mutagénesis en melanogaster dentro del genoma de una célula, del Drosophila, y una variedad amplia causando un proceso de de bacterias para estudiar la función transposición. En el proceso, pueden del gene. Una de esas causar mutaciones y cambiar la transformaciones es la mariner cantidad de DNA en el genoma. Los mediada por la línea germinal del Transposones también se llaman los pollo, donde un elemento autónomo “genes que saltan” o los “elementos activo de la DNA fue inyectado. genéticos móviles”. Hay una variedad de elementos genéticos móviles, y Ventajas y limitaciones de los pueden ser agrupados basándose en transposones su mecanismo de la transposición. Se pueden Clasificar los elementos genéticos móviles de clase I, o los La capacidad de transposones de retrotransposones, los cuales tiene un entregar un fragmento específico de movimiento en el genoma por la la DNA en un sitio de la blanco sin la transcripción del RNA y entonces de alteración de secuencias endógenas, nuevo obtiene un DNA por con excepción de la inserción del transcriptasa reversa mientras que vector del transposon, se podía así los elementos genéticos móviles de la considerar una ventaja. Una clase II se mueven directamente a desventaja de transgenesis por la partir de una posición a otra dentro transposición, podría ser el hecho de del genoma usando un transposasa que las copias múltiples de un al “corte y empalme”. Los transgene no se pueden integrar en Transposones son muy útiles a los una posición por transgenesis, y así González, G.
  8. 8. Animales transgénicos, presente y futuro 8 que puede ser difícil en algunos transgenesis. Una de las principales casos alcanzar la expresión muy alta estrategias es la prevención del de transgenes con este método. La rechazo de los órganos en los presencia del transposon proporciona humanos como resultado de la medios directos de identificar el alelo activación del sistema inmune (Van del mutante, concerniente a métodos Reenen et al., 2001). químicos de la mutagénesis. La inserción de un transposon en un Animales domésticos mejores gene puede interrumpir a veces la productores. Esto va sujeto a los función de ese gene de una manera índices de producción como son el reversible. crecimiento y composición corporal, conversión alimenticia, calidad y Otra técnica sumamente eficiente cantidad en la leche, calidad y para transgenesis recientemente ha terneza en la carne, cantidad de sido desarrollada basada en el pelaje o de la lana y resistencia a empleo de vectores lentivirales para enfermedades. Otros aspectos de transformar oocytes de la vaca y el suma importancia en la transgenesis cerdo (Hofmann et al. 2003; Hofmann animal contemporánea es la et al. 2004). Estos vectores son más introducción de genes que codifican eficientes que la microinyección en la hormona del crecimiento o IGF-1 términos de tarifas de expresión y (Insulin growth factor 1) por otro lado transformación. Una limitación es que se ha trabajado en la calidad de la el tamaño del transgene y el promotor lana en ovejas se ha intentado interno tiene que ser menos de 8.5 modificar mediante la introducción de kilobytes en el tamaño. genes que son utilizados en la síntesis de la lana, incluyendo Utilización en Animales keratina y enzimas utilizadas en la domésticos síntesis de cisteína e IGF-1, otro es transferir genes que modulan la El principal uso en animales respuesta inmune es la principal domésticos es utilizarlos como estrategia que se está utilizando en el birreactores con un único y exclusivo área de la generación de animales interés de expresar proteínas genéticamente modificados para la biomédicas en el tejido mamario, con resistencia a ciertas enfermedades la secreción de la proteína exógena (Van Reenen et al., 2001). en la leche. La colección de la proteína deseada envuelve la Tecnología de eliminación de colección de la leche y la purificación genes (gene knock out). de la proteína de la leche. También se ha estado aplicando a otros fluidos La modificación genética que corporales como la orina o sangre conduce a la pérdida de función de (Van Reenen et al., 2001). otro es un gen, o más comúnmente conocida animales domésticos como como gen knock out, ha sido utilizada donadores de órganos extensivamente en el ratón para (xenotransplantes) Esto envuelve la obtener un mayor entendimiento de la donación de órganos a partir de función génica y como modelo para animales “humanizados” por ciertas enfermedades (Shastry, 1998; González, G.
  9. 9. Animales transgénicos, presente y futuro 9 Kolb y col., 1999; Wallace y col., industrial, también creando modelos 2000). de mejora en la productividad o la resistencia de enfermedades En la actualidad existen serios humanas y animales, Muchos problemas en la adquisición de beneficios se pueden derivar del uso donadores de órganos para de animales genéticamente transplante en humanos, la modificados, sin embargo debemos inmunología innata del receptor del trabajar en la regulación del uso de órgano presenta una fuerte reacción esta tecnología concerniente de histocompatibilidad, esta es la principalmente al bienestar de los principal barrera que consiste en el animales. fenómeno de rechazo hiperagudo debido a la presencia de anticuerpos REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS naturales contra epítopes del disacárido galactosa 1-3 galactosa Bossinger, O., and Schierenberg, E. presente en las superficies celulares (1992). Cell-cell communication in the de mamíferos, pero que estarían embryo of Caenorhabditis elegans. ausentes en las superficies celulares Dev.Biol. 151: 401–409. de humanos y monos (Gallili y col., 1985). El trasplante de órganos de animales hacia humanos Cameron, E.R.; Harvey, M.J. And (xenotrasplantes) podría ser la Onions, D.E. 1994. Transgenic solución. La reciente generación de science. The British Veterinary cerdos transgénicos en los que se Journal. 150(1): 9-24. eliminó el gen 1-3 galactosiltransferasa y que permitiría Chien, N., Kenneth, R. 1996. Genes la producción de animales que and physiology: Molecular physiology carecen del epítope responsable del in genetically engineered animals. rechazo hiperagudo, es una clara Journal of Clinical Investigation. 97( demostración del poder de esta 4): 901-909. tecnología (Phelps y col., 2003). Cibelli, J., S. Stice, P. Golueke, J. Kane, J. Jerry, C. Blackwell, F. Ponce CONCLUSIÓN de leon, J. Robl. 1998. Cloned transgenic calves produced from La producción de animales nonquiescent fetal fibroblasts. transgénicos nos representa muchos Science 22:1256-8. beneficios, el principal es que podemos estudiar, como los genes CLARK, A. 2002. Generation of son regulados y como afectan la transgenic livestock by pronuclear función y el desarrollo normal del injection. Methods Mol. Biol. 180: cuerpo, así de esa forma, podemos 273-87. emplear este conocimiento adquirido y darle el máximo del valor agregado, Evans, T.C., Crittenden, S.L., utilizando a los animales como Kodoyianni, V., and Kimble, J. 1994. potenciales biorreactores productores Translational control of maternal glp-1 de proteínas de alto valor medico y mRNA establishes an asymmetry in González, G.
  10. 10. Animales transgénicos, presente y futuro 10 the C. elegans embryo. Cell 77: 83– Houdebine, L. 2002. Transgenesis to 194. improve animal production. Livestock Production Science. 74(3):255-268. Felmer, R. Animales transgénicos: pasado, presente y futuro. 2004. Houston F, Goldmann W, Chong A, Archivos de Medicina Veterinaria. Jeffrey M, González L, Foster J, 36(2):105-117. Parnham D, Hunter N. 2003. BSE in sheep bred for resistance to infection. Gallili, U., B. Macher, J. Buehler, S. Nature .423: 498. Shohet. 1985. Human natural anti- alpha-galactosyl IgG. II. The specific Jaenish, R. 1976. Germline recognition of alpha (1-3)-linked integration and Mendelian galactose residues. J. Exp. Med. 162: transmission of the exogenous 573. Molonkey leukaemia virus. Proc. Natl. Acad. Sci. 73: 1260. Gordon, J., W. Scangos, A. George, Plotkin, Diane J.; Barbosa, James A. Kimble, J., Hodgkin, J., Smith, T., and And Ruddle, 1980.,Frank H. Genetic Smith, J. (1982). Suppression of an transformation of mouse embryos by amber mutation by microinjection of microinjection of purified DNA. suppressor tRNA in C. elegans. Proceedings of the National Academy Nature 299:456–458. of Sciences of the United States of America. 77(12): 7380-7384. Kolb, A., R. Ansell, J. Mcwhir, S. Siddell. 1999. Insertion of a foreign Phelps, C., C. Koike, T. Vaught, J. gene into the betacasein locus by Boone, K. Wells, S. Chen, S. Ball, S. Cre-mediated site-specific Specht, J. Polejaeva, J. Monahan, P. recombination. Gene. 227: 21-31. Jobst, S. Sharma, A. Lamborn, A. Garst, M. Moore, A. Demetris, W. Lanza, R.P., Cooper, D.K Y Chick, Rudert, R. Bottino, S. Bertera, M. W.l. 1997. Xenotransplantation, Trucco, T. Starzl, y. Dai, D. Ayares. Scientific American, 54-59 2003. Production of alpha 1,3- galactosyltransferase-deficient pigs. Majzoub, J.A. and Muglia, L.J. 1996. Science 299: 411-4. Knockout mice. The New England Journal of Medicine.334(14): 904-907. Roberto E. Hammer, de vernon G. Pursel, caird E. Rexroad jr, pared de Mello, C., and Fire, A. 1995. DNA roberto J., perno de douglas J., karl transformation methods. Cell Biol. 48: M. Ebert, richard D. Palmiter y ralph I. 451–482. Brinster. 1985. Production of transgenic rabbits, sheep and pigs by Mello, C.C., Kramer, J.M., microinjection. Nature 315:680 – 683. Stinchcomb, D., and Ambros, V. 1991. Efficient gene transfer in Honore, Bent; Ostergaard, Morten C.elegans: extrachromosomal And Vorum, Henrik. 2004. Functional maintenance and integration of genomics studied by proteomics. Bio transforming sequences. EMBO J. Essays. vol. 26, no. 8, p. 901-915. 10: 3959–3970 González, G.
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  12. 12. Animales transgénicos, presente y futuro 12 González, G.

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