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Conclusões• O brotamento das fibras musgosas parece ser  necessário para a hiperexcitabilidade,  incrementando a caracterí...
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Agradecimentos• FAPESP-CInAPCe• CNPq• USP (FFCLRP e FMRP)
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IEA - Modelagem do impacto de características de neurônios em redes cerebrais complexas

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Evento organizado pelo Instituto de Estudos Avançados da USP, Polo Ribeirão Preto (IEA-RP).
Mais informações: http://www.iearp.blogspot.com.br/2012/09/perspectivas-sobre-aplicacoes-de_18.html

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  1. 1. Modelagem do impacto decaracterísticas de neurônios em redes cerebrais complexas Antonio RoqueDepartamento de Física, FFCLRP, USP Outubro 2012
  2. 2. Teoria de Grafos: algumas definições Grafo: direcionado ou não-direcionado Arestas: binárias ou ponderadas Network Architectures and Metrics Network Architectures and Metrics Graphs: Visualization Graphs: Visualization Graphs can be displayed in matrix form or by embedding them in (usually 2D) space.can be displayed in matrix form or by embedding them in (usually Graphs Graph embedding and visualization is an extremely active area ofspace. Graph embedding and visualization is an extremely active 2D) research in its own right…. area of research in its own right…. matriz de adjacências Visualizing a graph goes a long way towards understanding its structure. www.brain-connectivity-toolbox.net Visualizing a graph goes a long way towards understanding its structure.
  3. 3. Redes complexas Regular Mundo Pequeno AleatóriaL grande, C grande L pequeno, C grande L pequeno, C pequeno Aumento na aleatoriedade das conexões ! Watts & Strogatz (1998) Nature 393, 440
  4. 4. Tipos de redes complexas Sporns et al. (2004) Trends Cogn Sci 8, 418Aleatória Mundo pequeno Livre de escala Livre de Modular Escala Hierárquica e modular Kaiser et al. (2007) New J Phys 9, 110
  5. 5. Redes complexas são comuns InternetSolé & Valverde (2004) Lect Notes Phys 650, 189 Tráfego aéreo Redes sociais Rede metabólica
  6. 6. Redes complexas no cérebro Tononi et al. (1998) Trends Cogn Sci 2, 474 Os sistemas estruturais e funcionais do cérebro têm características de redes complexas – como topologia de mundo pequeno, hubs altamente conectados e modularidade – tanto na escala do cérebro inteiro das neuroimagens de humanos como na escala celular de animaisSporns et al. (2004) Trends Cogn Sci 8, 418 Bullmore & Sporns (2009) Nat Rev Neurosci 10, 186
  7. 7. Redes complexas no Cérebro: Impacto da forma sobre a função?Redes de mundo pequeno são um modelo atraente para aorganização das redes anatômicas e funcionais do cérebroporque a topologia de mundo pequeno permite conciliarduas formas distintas de processamento de informação:segregada (especializada) e distribuída (integrada). Basset & Bullmore (2006) The Neuroscientist 12, 512
  8. 8. Modelos de redes complexas cerebrais• Modelo em larga escala do giro denteado do hipocampo usado para identificar determinantes topológicos da epileptogênese Dyhrfjeld-Johnsen, Santhakumar, Morgan, Huerta, Tsimring, Soltesz (2007) J Neurophysiol 97, 1566• Modelos de mundo pequeno e hierárquico e modular do córtex para estudar o efeito da topologia sobre a dinâmica da atividade neural Kaiser & Hilgetag (2010) Front Neuroinformat 4, 8
  9. 9. A maioria desses modelos usamodelos simples de neurônios (os nós das redes)
  10. 10. Neurônios têm Diferentes Morfologias
  11. 11. Neurônios têm diferentes dinâmicasFig. 2. Known types of neurons correspond to different values of the parameters , , , in the model described by the (1), (2). RS, IB, and CH are corticalexcitatory neurons. FS and LTS are cortical inhibitory interneurons. Each inset shows a voltage response of the model neuron to a step of dc-current(bottom). Time resolution is 0.1 ms. This figure is reproduced with permission from www.izhikevich.com. (Electronic version of the figure and reproductionpermissions are freely available at www.izhikevich.com.) Izhikevich (2003) IEEE Trans Neural Nets 14, 1569 • The parameter describes after-spike reset of the recovery vari- • IB (intrinsically bursting) neurons fire a stereotypical burst of able caused by slow high-threshold and conductances. spikes followed by repetitive single spikes (Fig. 2IB). In the A typical value is . model, this corresponds to (high voltage reset) and (large after-spike jump of ). During the initial burst,
  12. 12. Nós modelados por neurônios realistas
  13. 13. O hipocampo http://www.lasse.med.br/ma t_didatico/lasse1/textos/alex andre01.html• Localizado na porção medial do lobo temporal. Composto por duas regiões interligadas: giro denteado (GD) e corno de Amon (CA), subdividido em CA1, CA2 e CA3. Essas duas regiões têm organização trilaminar com dois tipos de células principais: células granulares (CGs) do GD e células piramidais (CPs) do CA• A principal aferência do hipocampo (via perfurante) vem do córtex entorrinal e inerva os dendritos das CGs na camada molecular do GD.• Os axônios das CGs (fibras musgosas) projetam-se para as CPs de CA3, que enviam fibras para CA1 (via colateral de Schaffer)
  14. 14. Epilepsia e o giro denteado esclerótico normal http://www.lasse.med.br/ma t_didatico/lasse1/textos/alex andre01.html• Pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial apresentam, após repetidas crises, padrão esclerótico caracterizado por reorganização estrutural do GD: perda e dispersão de células hilares e brotamento das fibras musgosas (axônios das CGs)• As novas fibras musgosas não se projetam mais para CA3, mas para a camada molecular interna do GD estabelecendo um circuito recorrente
  15. 15. Modelos do Soltesz Lab• Modelos estruturais do GD do rato em escala 1:1 (~1 milhão de nós), 20:1 (~50 mil nós) e 2000:1 (~500 nós): usados para calcular L e C para diferentes níveis de esclerose• Versões funcionais dos modelos em escala 20:1 e 2000:1 compostos por modelos biofísicos de neurônios (modelos compartimentais reduzidos) e sinapses: usados para avaliar o efeito de diferentes níveis de esclerose (brotamento de fibras musgosas e perda de célula hilares) sobre a excitabilidade do GD
  16. 16. Esquema dos modelos funcionais Camada molecular Camada granular Hilo• PP: entrada da via perfurante (100 CGs no modelo em escala 2000:1 e 5000 CGs no modelo em escala 20:1)• : brotamento de fibra musgosa (negrito) Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437
  17. 17. Esquema dos modelos de neurônios Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437
  18. 18. É o brotamento das fibras musgosas quecausa hiperexcitabilidade do GD e não a perda das células hilares Normal 10% Brotamento 25% Brotamento 50% Brotamento 10% Brotamento 10% Brotamento 10% Brotamento 0% Perda de células hilares 50% Perda de células hilares 100% Perda de células hilares Santhakumar et al. (2005) J. Neurophysiol 93, 437
  19. 19. Determinantes topológicos da epileptogênese• GD normal tem estrutura de mundo pequeno (L baixo e C alto)• Esclerose incrementa a característica de mundo pequeno (L cresce pouco e C aumenta muito) !• O brotamento predominantemente local das fibras musgosas compensa a perda das células hilares, desde que algumas células hilares com projeções de longo alcance sobrevivam !• A consequência indesejável é que a rede fica mais excitável Dyhrfjeld et al. (2007) J. Neurophysiol 97, 1566
  20. 20. Epilepsia também causa alterações morfológicas nas CGs do GD Controle PILO
  21. 21. Modelos biofísicos multicompartimentais de CGs controle e PILO com morfologia tridimensional reconstruída a partir de dados experimentais Tejada et al. (2011) Soc Neuroscience Meeting
  22. 22. • As CGs novas com morfologia alterada possuem mais ramificações dendríticas na camada molecular interna, onde chegam as projeções das fibras musgosas brotadas• As CGs novas com morfologia alterada (PILO) são menos excitáveis que as CGs controle (células isoladas) Morphological Alterations in Newborn Granule Cells Tejada et al. (2012) PLoS ONE 7, e40726
  23. 23. Modelo do Soltesz Lab em escala 2000:1 com as CGs substituídas por CGs reconstruídas morfologicamente Tejada et al. (2012) em preparação
  24. 24. GD com 100% CGs controle GD com fração das CGs trocadas por CGs PILO (vermelho) Barra: CGs que recebem entradas da via perfurante 20 CGs controle e 20 CGs PILO Tejada et al. (2012) Comput Neurosci Meeting
  25. 25. Impacto da morfologia neuronal (10% de brotamento) • Controle: morfologia não altera excitabilidade. Atividade se espalha mais rapidamente pela rede, mas decai mais rapidamenteSanthakumar et al (2005) • À medida que a fração de células PILO aumenta, a duração da atividade também aumenta. • Para 50% PILO a atividade torna-se auto-sustentada Tejada et al. (2012) em preparação
  26. 26. Conclusões• O brotamento das fibras musgosas parece ser necessário para a hiperexcitabilidade, incrementando a característica de mundo pequeno do GD• As alterações morfológicas nas CGs do GD parecem não ser necessárias para a hiperexcitabilidade, mas contribuem para incrementá-la principalmente quando a fração de CGs alteradas é grande• A morfologia neuronal e a estrutura topológica da rede neural têm impacto coordenado sobre a função do sistema
  27. 27. Equipe Laboratório de Sistemas Neurais (SisNe) Julián Tejada Diogo VieiraLaboratório de Neurofisiologia e Neuroetologia Experimental (LNNE) Norberto Garcia-Cairasco Gabriel Arisi
  28. 28. Agradecimentos• FAPESP-CInAPCe• CNPq• USP (FFCLRP e FMRP)
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