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Benzodiacepinas
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  • 1. Instituto de Salud del Estado de México Hospital General de Tlalnepantla Servicio de Anestesiología “BENZODIAZEPINAS” Óscar Huesca García R1 Ax Jueves 18 de Junio de 2009
  • 2. Benzodiacepinas1908-2005  1950, Dr. Leo Sternbach descubre el Clordiacepóxido (Metaminodiacepóxido)  1957  Comercializado por Laboratorios Roche Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
  • 3. Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The CompleteStory of the Benzodiazepines. Seventh Edition,USA: Oxford University Press Clordiacepóxido 1955 Flurazepam Diazepam 1973 1960 Temazepam Nitrazepam 1969 1965
  • 4. Benzodiazepinas Para 1977, se comercializaron más de 800 millones de toneladas al año de Benzodiazepinas solamente para E.U.A. Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
  • 5. Paladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista. Cap. 5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007 Benzodiazepinas
  • 6. BenzodiazepinasPaladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista. Cap. 5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007
  • 7. BenzodiazepinasPaladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista. Cap. 5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007
  • 8. BenzodiazepinasPaladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista. Cap. 5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007
  • 9. Greeblatt D.J. Shader R.I. Divoll M. Harmatz J.S. Benzodiazepines: A summary ofpharmacokinetics properties. Br J Clin Pharmac (1981): 11; 11S-16S AGONISTAS BENZODIACEPÍNICOS Alprazolam (Tafil) Loprazolam (Dormonoct) Bromazepam (Lexotan) Lorazepam (Ativan) Clordiacepóxido (Librium) Lormetazepam (Pronoctam) Cinolazepam (Gerodorm) Medazepam (Nobrium) Clobazam (Frisium) Midazolam (Dormicum) Clonazepam (Rivotril) Nitrazepam (Mogadon) Cloracepato (Tranxilium) Nordazepam (Madar) Diazepam (Valium) Oxazepam (Alopam) Estazolam (ProSom) Prazepam (Centrax) Flunitrazepam (Rohypnol) Quazepam (Doral) Flurazepam (Dalmane) Temazepam (Euhypnos) Halazepam (Paxipam) Tetrazepam (Miolastan) Ketazolam (Sedotime) Triazolam (Rilamir)
  • 10. ANTAGONISTA BENZODIACEPÍNICO Flumazenil (Lanexat)Paladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista. Cap. 5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007
  • 11. AGONISTAS INVERSOS b – Carbolina3 – Carboetoxi - b – Carbolina (b-CCB)3 – Carbobutoxi - b – Carbolina (b-CCE) Paladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista. Cap. 5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007
  • 12. Benzodiazepinas Seis átomos de Carbono dispuestos en forma de un anillo compuesto llamado Ciclohexano Un anillo ciclohexano es una molécula alifática ya que los electrones en ella son estables y están asociados a los átomos de carbono Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of theBenzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
  • 13. Benzodiazepinas  Cuando el anillo se vuelve aromático, es llamado benceno ya que comienza a tener doble enlace Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
  • 14. Benzodiazepinas  Al anillo de 6 carbonos, se une un átomo de nitrógeno se le denomina Azepina, si se unen 2 átomos de nitrógenos se denomina Diazepina, los nitrógenos están dispuestos en los carbonos 1 y 4 respectivamente (1,4- diazepina) Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of theBenzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
  • 15. Benzodiazepinas Casi todos los activos benzodiazepínicos, con excepción de aquello con un grupo heterocíclico fusionado o un grupo tionilo, tiene un grupo carbonilo en la posición 2 Carbonilo o cetona es abreviado 1 Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
  • 16. Benzodiazepinas Otras dos características son necesarias para formar la base farmacológica o esqueleto de la benzodiazepina El primero de ellos es otro anillo benceno, separada de la estructura básica de la benzodiazepina formada por un anillo heterocíclico unido por un solo enlace Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
  • 17. Benzodiazepinas Uno de los anillos benceno se une a un grupo fenil cuando es parte de una molécula En general, la introducción de átomos halogenados en las posiciones 7, 2 y 6 incrementa la potencia y en la posición 8 y 9 la disminuye. El cloro, flúor, bromo y yodo son potentes atrayentes de electrones, es decir, son bastante electronegativos Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
  • 18. Benzodiazepinas El anillo en posición 5 es imprescindible para la actividad farmacológica, ya que todas las BZD, que deprimen el sistema nervioso central, tiene un sustituyente en dicha posición Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 19. Benzodiazepinas  Con respecto a las benzodiacepinas, la cinética es especialmente importante, ya que muchos de los fármacos disponibles sólo difieren en la forma en que son absorbidos rápidamente, eliminado, o ambos. Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
  • 20. Benzodiacepinas Sedante “Fármaco que disminuye la actividad y modera la excitación del Sistema Nervioso Central, y en general tranquiliza a la persona que lo recibe” Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y susAntagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 21. Benzodiacepinas  Hipnótico  “Fármaco que produce somnolencia y facilita la iniciación y la conservación de un estado de sueño similar al natural en sus características electroencefálográficas, estado a partir del cual el sujeto puede ser despertado con facilidad” Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y susAntagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 22. Benzodiacepinas Las BZD son agentes que actúan primordialmente en el SNC por diversos mecanismos de acción para producir diferentes efectos y estos son dependiendo la dosis a administrar Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 23. Sedación Relajante Hipnosis Muscular BZD Anticomisial Ansiolísis Amnesia Anterógrada Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PACAnestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 24. Benzodiacepinas: Sistema Respiratorio Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 25. Benzodiazepinas: Sistema Respiratorio En caso de Insuficiencia Respiratoria Crónica, la depresión respiratoria es más importante y más prolongada Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 26. Benzodiazepinas: Sistema Respiratorio  Los efectos depresores respiratorios y la incidencia de apnea están en relación con la dosis, la velocidad de inyección (el % de forma libre aumenta tras la inyección IV rápida), la existencia de una patología respiratoria crónica o enfermedades debilitantes y la presencia de opioides Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 27. Benzodiazepinas: Sistema Respiratorio La respuesta a la hipoxia bajo condiciones de hipercapnia se ve deprimida, por ello es necesario administrar oxígeno y una estrecha vigilancia en pacientes con sedación intravenosa Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 28. Benzodiazepinas: Sistema Cardiovascular  Disminución de las resistencias vasculares periféricas por descenso moderado de la tensión arterial, manteniéndose la frecuencia cardiaca, la presión de llenado y el gasto cardiaco Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 29. Benzodiazepinas: Sistema Cardiovascular Las BDZ presentan un efecto inotrópico negativo enmascarado por la activación simpática con liberación de catecolaminas, en ocasiones en asociación con Fentanil u otros opioides generando una mayor hipotensión Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 30. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central  Las BDZ administradas IV producen en un intervalo de 2 a 3 minutos en primer lugar, sedación y disminución del conocimiento y posteriormente sueño en relación con la dosis Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 31. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central  Otra acción importante es la amnesia anterógrada  Disminuyen el consumo de oxígeno cerebral y el flujo sanguíneo cerebral  Efecto protector con la isquemia cerebral Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y susAntagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 32. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central  Las BDZ están desprovistas de propiedades analgésicas aunque reducen la cantidad necesaria de opioides durante una intervención quirúrgica Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 33. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central  El midazolam tiene efectos analgésicos  Dr. Ramírez Guerrero  Estudio prospectivo doble ciego, objetivo era demostrar el efecto analgésico del Midazolam por vía peridural Ramírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico del midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
  • 34. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso CentralRamírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico del midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
  • 35. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central 3 mg 4.5 6 mg mg Ramírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico del midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
  • 36. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central  Midazolam  Bloquea los reflejos somatosimpáticos en perros con efectos analgésicos por vía peridural en ratas y humanos Ramírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico del midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
  • 37. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central Los receptores para BDZ predominan en el SNC, pero también hay en la médula espinal principalmente en la porción dorsal de las astas dorsales y todas las láminas, excepto la IX, contienen neuronas GABAérgicasRamírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico del midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
  • 38. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central  El GABA es un neuromodulador que ejerce un efecto tónico inhibitorio de la actividad de la sustancia gris periacueductal y por lo tanto esta involucrado en las funciones de analgesia y nocicepción Ramírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico del midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
  • 39. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central Se estudiaron 40 pacientes bajo un diseño metodológico al azar, longitudinal, prospectivo, comparativo clínico; con edades de 20 a 40 años, con dolor en la escala visual análoga (EVA) mínimo de 5 a 20 se les aplicó ketamina 10 mg, a otras 20 midazolam 6 mg, vía epidural, los medicamentos se llevaron a un volumen de 10 ml con solución fisiológica Se evaluó latencia, duración, calidad analgésica, efectos secundarios indeseables. Gómez Pérez R. Administración de Ketamina o Midazolam Peridural para analgesia postoperatoria. Salud Dgo 2002; 3(2) : 15-18
  • 40. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central Resultados. La analgesia fue similar en ambos grupos alcanzándose a los 40 minutos en el 5% de las pacientes, la latencia fue estadísticamente significativa con una p menor de 0.05 (p=0.034) a favor de la ketamina con un tiempo de 5.0´ vs 8.50´ de el midazolam, la analgesia y mejoría del dolor se presentó en 15 pacientes del grupo de la ketamina y sólo 17 pacientes en el grupo del midazolam, su duración fue de 105´en el grupo ketamina y de 80´grupo midazolam, en ningún grupo se presentó efecto adverso Gómez Pérez R. Administración de Ketamina o Midazolam Peridural para analgesia postoperatoria. Salud Dgo 2002; 3(2) : 15-18
  • 41. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central  Conclusiones. Ambos medicamentos son eficaces en el tratamiento del dolor postquirúrgico mostrando ventaja la ketamina en tiempo de latencia y duración (p = 0.034). Gómez Pérez R. Administración de Ketamina o Midazolam Peridural para analgesia postoperatoria. Salud Dgo 2002; 3(2) : 15-18
  • 42. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central  Objetivo: Demostrar que se obtiene mayor grado y duración analgésica con menores efectos adversos, cuando se utiliza el clorhidrato de Ropivacaína al 2% más midazolam, comparado con la administración de clorhidrato de ropivacaína más fentanil o clorhidrato de ropivacaína con buprenorfina, en analgesia postoperatoria en infusión continua en cirugía abdominal, en el hospital central norte de PEMEX Peña Riverón A. et al. Comparación de tres grupos sometidos a analgesia postoperatoria en infusión epidural continua. Rev. Mex. Anest. Vol 25 (4). 2002: 247-251
  • 43. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central Material y Métodos: Se realizó un estudio clínico prospectivo en 62 pacientes con estado físico del ASA I y II. Se dividió en 3 grupos con promedio de 21 pacientes por grupo: Grupo I, se administró Clorhidrato de ropivacaína y midazolam; Grupo II, se administró Clorhidrato de ropivacaína más buprenorfina y Grupo III, se administró clorhidrato de ropivacaína más buprenorfina, para infusión continua en los tres grupos Se evaluó FC, FR, TA, efectos adversos y escala visual análoga (EVA). Peña Riverón A. et al. Comparación de tres grupos sometidos a analgesia postoperatoria en infusión epidural continua. Rev. Mex. Anest. Vol 25 (4). 2002: 247-251
  • 44. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central Resultados: Al aplicar la prueba U de Mann Whitney se encontró significancia en relación al EVA en el Grupo III con una p<0.019 y, el porcentaje de efectividad analgésica para el Grupo II 82% y Grupo I 76% En la duración analgésica medida durante 36 hrs no se encontraron diferencias significativas en los tres grupos Peña Riverón A. et al. Comparación de tres grupos sometidos a analgesia postoperatoria en infusión epidural continua. Rev. Mex. Anest. Vol 25 (4). 2002: 247-251
  • 45. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central El efecto adverso predominante fue mareo (23.8%) y sedación 14.3%. En el Grupo II el efecto adverso fue nausea 35%, seguido de prurito 20%. En el Grupo III el efecto adverso que se presentó fue prurito en 38% seguido de nausea 14.3% Conclusiones: Los tres grupos cumplieron el objetivo deseado para analgesia postoperatoria, resultando seguros y eficaces. Sin embargo el grupo de ropivacaína y fentanil en infusión continua brinda una duración analgésica más prolongada. Peña Riverón A. et al. Comparación de tres grupos sometidos a analgesia postoperatoria en infusión epidural continua. Rev. Mex. Anest. Vol 25 (4). 2002: 247-251
  • 46. Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central Diazepam Disminución de la Midazolam Disminución de la (mg/kg IV) CAM (%) (mg/kg IV) CAM (%) 0.2 35 0.15 5 0.4 44 0.3 12 0.5 46 0.6 30 Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 47. Benzodiazepinas: Acción Relajante Muscular  Todas las BDZ produce relajación de la fibra muscular estriada en el animal de experimentación como resultado de la inhibición de los reflejos polisinápticos a nivel supraespinal y de una inhibición también medular. No actúa en la placa neuromuscular. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 48. Benzodiazepinas: Farmacocinética Dado que las acciones farmacológicas de las BDZ son muy semejantes, las diferencias entre ellas dependen de su diferente comportamiento farmacocinético Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 49. Benzodiazepinas: Farmacocinética  Las BDZ y sus metabolitos activos se unen a proteínas plasmáticas en un rango entre 70 y 90% Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 50. Benzodiazepinas: Farmacocinética Absorción es buena para las BDZ cuando se ingieren por VO Donde existe diferencia en por IV / IM Administración sublingual, intratecal o intranasal permite una absorción rápida ya que evita el primer paso. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 51. Benzodiazepinas: Farmacocinética Distribución  La caída de sus niveles plasmáticos se ajusta a una ecuación biexponencial o triexponencial Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 52. Benzodiazepinas: Farmacocinética El volumen de distribución (Vd) esta condicionado por el grado de liposolubilidad  Así BDZ con amplios Vd tiene corta duración de sus efectos, con una importante redistribución hacia los tejidos periféricos, lo cual puede ocasionar efectos residuales Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 53. Benzodiazepinas: Farmacocinética La vida media (t1/2)  depende de dos factores: Vd y aclaramiento En el paciente con obesidad se modifica la cinética de todas las BDZ por aumento del volumen de distribución (tejido adiposo) prolongando la vida media Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 54. Benzodiazepinas: Farmacocinética El aclaramiento metabólico no se modifica, por lo que en el paciente con obesidad una dosis única de midazolam se calculara en base al peso real y la velocidad de perfusión en base al peso ideal Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 55. Benzodiazepinas: Farmacocinética T1/2 (min) VC (L/Kg) VDss (L/Kg) Cl (mL/min-1)Diazepam 9-130 0.31-0.41 31.3-46-6 26-35Lorazepam 3-10 0.30-0.72 14.3-14-6 70-75Midazolam 3-38 0.17-0.44 2.1-2.4 202-324Flumazenil 0.6-1.6 30-150 Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 56. Benzodiazepinas: Farmacocinética Metabolismo y Eliminación Tiene lugar a nivel hepático mediante dos procesos  Conjugación y Oxidación Diazepam, Midazolam y Flunitrazepam se inactivan por oxidación Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 57. Benzodiazepinas: Farmacocinética El aclaramiento del diazepam disminuye con la edad y aumenta en los fumadores, directamente proporcional al número de cigarrillos fumados por día El aclaramiento del midazolam se incrementa en el alcoholismo crónico implicando la necesidad de mayores dosis Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 58. Benzodiazepinas: Farmacocinética Diazepam Oxacepam Desmetildiazepam VM 53 hr.
  • 59. Benzodiazepinas: Farmacocinética Midazolam 4-OH- a-OH- Midazolam Midazolam
  • 60. Benzodiazepinas: Mecanismo de Acción Actúan a nivel de los receptores GABA, produciendo apertura de los canales de Cl favoreciendo su influjo, dando lugar a una hiperpolarización de la membrana y por lo tanto una inhibición de la transmisión en el SNC
  • 61. Benzodiazepinas: Mecanismo de Acción Las benzodiazepinas se unen en la interface de las subunidades α y γ del receptor GABA A, el cual tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades La unión de una BZD al receptor GABA requiere también que las unidades α del receptor GABAA (es decir, α1, α2, α3 y α5) contengan un residuo aminoácido de histidina Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 62. Benzodiazepinas: Mecanismo de Acción Por esta razón las benzodiazepinas no muestran afinidad por las subunidades α4 y α6 del receptor GABAA que contienen arginina en vez de histidina
  • 63. Benzodiazepinas: Mecanismo de Acción Efecto % de Receptores Ocupados Ansiolítico 20 a 30 Anticomisial 20 a 25 Sedación ligera 20 a 50 Amnesia 40 a 50 Sedación profunda 60 a 70 Hipnosis 60 a 90
  • 64. Benzodiazepinas Cada benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades Por ejemplo, las BZD con alta afinidad a nivel de la subunidad α1 se asocian con sedación, mientras que los que tienen una mayor afinidad por los receptores que contengan la subunidad α2 y/o α3 tienen una buena actividad anti-ansiedad Las BZD también se unen a la membrana de las células gliales. A dosis hipnóticas, las BZD no tienen efectos sobre la respiración en individuos sanos Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 65. De acción Prolongada De acción Intermedia De acción Corta VM > 24 hrs. VM 12 y 24 hrs VM < 6 hrs.a. Clobazam a. Alprazolam a. Midazolamb. Clonazepam b. Bromazepam b. Triazolmac. Clorazepato c. Flunitrazepam c. Quazepamd. Diazepam d. Lorazepame. Ketazolam e. Nitrazepamf. Flurazepam f. Estazolam Principalmente Principalmente Principalmente Ansiolíticas Hipnóticas Anticonvulsivasa. Diazepam a. Midazolam a. Diazepamb. Bromazepam b. Nitrazepam b. Clonazepamc. Clordiazepóxido c. Flurazepam c. Lorazepamd. Klobazam d. Flunitrazepame. Ketazolam e. Triazolamf. Lorazepam f. Lormetazepamg. Alprazolamh. Oxacepami. Cloracepato
  • 66. Benzodiazepinas Midazolam (Dormicum, Versed, Relacum)
  • 67. Midazolam Sintetizada en 1976 por Fryer & Walser de Laboratorios Roche La molécula del Midazolam consta de una Benzodiazepina más la fusión de un anillo Imidazol
  • 68. Midazolam  Este anillo imidazol le confiere a la molécula su estabilidad , hidrosolubilidad y rápido metabolismo.  La presentación parenteral de midazolam para uso clínico tiene un pH de 3.5.  Por otro lado, a un pH fisiológico se torna altamente lipofílico, siendo una de las benzodiazepinas más liposolubles. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y susAntagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 69. Midazolam Se une a las proteínas plasmáticas alrededor de un 96%-97%. Esta benzodiazepina de acción corta posee acción ansiolítica, sedativa, amnésica, anticonvulsivante y de relajación musculoesquelética. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 70. Midazolam En humanos, el midazolam es 1.5 a 2 veces más potente que el diazepam. La transmisión neuromuscular y la acción de los relajantes musculares no despolarizantes no se altera. Por su anillo imidazol, este medicamento es muy soluble en agua en soluciones a pH menores de 4 (anillo abierto), y lipofílico si se solubiliza en soluciones con pH mayores de 4 (anillo cerrado). Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 71. Midazolam  Su solubilidad hídrica facilita la administración IV con otros fármacos también hidrosolubles, y su propiedad lipofílica minimiza la irritación al endotelio vascular.  Con una inducción anestésica con midazolam, el ritmo alfa del paciente consciente se transforma en ritmo beta en el EEG. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 72. Midazolam El flujo sanguíneo y metabolismo cerebrales disminuyen, así como también la presión intracraneana. Deprime la ventilación y disminuye las resistencias vasculares periféricas, disminuyendo la presión arterial sistémica, en especial en presencia de narcóticos y/o hipovolemia. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 73. Midazolam Comparado con el diazepam, el midazolam tiene una latencia más corta con menores reacciones locales, menor duración de acción, efecto amnésico (amnesia anterógrada) mayor, y un efecto sedativo 3-4 veces mayor. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 74. Midazolam Al parecer, el midazolam ejerce su efecto ansiolítico por medio del incremento de los neurotransmisores inhibitorios de glicina, y su efecto hipnótico por la acumulación del GABA y la ocupación de receptores benzodiazepínicos. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 75. Midazolam  Los receptores de las benzodiazepinas se descubrieron en 1977 y se encuentran, en orden descendente, en la corteza cerebral, hipotálamo, cerebelo, cerebro medio, hipocampo, cuerpo estriado, puente y médula oblonga y en la médula espinal. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 76. Midazolam  La recuperación de la conciencia es ligeramente mayor comparado con los pacientes que recibieron tiopental como inductor anestésico. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y susAntagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 77. Midazolam Midazolam 4-OH- a-OH-Midazolam Midazolam
  • 78. Midazolam Excreción: Riñón. Se metaboliza con rapidez, primordialmente por hidroxilación del grupo metilo del anillo imidazo fusionado; sólo se forman pequeñas cantidades de compuesto 3-hidroxilo. Se ha observado acumulación variable del compuesto alfa-hidroxilado, en ocasiones importante, durante la infusión intravenosa continua. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 79. Midazolam El alfa-hidroximidazolam se glucuroniza y excreta por riñón. Tiene la vida media de distribución más corta, 6 a 15 min. Su vida media de eliminación varía entre 1.7 y 2.6 hrs. Su volumen de distribución es de 1.1 a 1.7 litros/kg. Unión a proteínas del 97%. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 80. Midazolam Latencia: IV, 30-60 seg; IM, 15 min; VO/rectal, <10 min; intranasal, <5 min. Efecto máximo: IV, 3-5 min; IM, 15-30 min; VO, 30 min; intranasal, 10 min; rectal, 20-30 min. Duración: IV/IM, 15-80 min; VO/rectal , 2-6 hrs. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 81. Midazolam Fármaco Interacciones Etanol Mayor absorción de BDZ y Bloquea el metabolismo Cimetidina y Sulfiran Inhibición Metabólica, con un incremento en la toxicidad Amiodarona Incrementan toxicidad cardiovascular Levodopa Disminuye sus efectos farmacológicos Anticonceptivos Orales, Beta- Incrementan Toxicidad Bloqueadores, Antidepresivos Tricíclicos, ISRS, Inhibidores de laBomba de Protones, Ácido Valproico, Eritromicina, Ketoconozaol, Calcioantagonistas Rifampicina y Teofilina Disminuyen su efecto Bupivacaina Incrementa los niveles plasmáticos Ácido Acetilsalicílico y Probenecid Desplazamiento de proteína plasmáticas Ranitidina Disminuye su absorción VO
  • 82. Midazolam IM: 2.5 – 10 mg (0.05-0.2 mg/kg) VO: 20 – 40 mg (0.5-0.75 mg/kg) Intranasal: 0.2 – 0.3 mg/kg Rectal: 15 a 20 mg(0.3 – 0.35 mg/kg)
  • 83. Midazolam
  • 84. Midazolam  Reacciones adversas: Taquicardia, episodio vasovagal, complejos ventriculares prematuros, hipotensión arterial, broncoespasmo, laringoespasmo, apnea, hipoventilación, euforia, delirio en la emersión, movimientos tónico-clónicos, agitación, hiperactividad, salivación, sabor lingual ácido, náuseas, rash y prurito.
  • 85. Midazolam 50 mg en 10 ml. 15 mg en 3 ml. 5 mg en 5 ml.
  • 86. Diazepam Premedicación/sedación: IV/IM/VO, 2-10 mg (100-200 mcg/kg) Inductor anestésico: IV, 0.3-0.5 mg/kg Anticonvulsivante: IV, 50-200 mcg/kg como dosis máxima 30 mg IV. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 87. Diazepam Eliminación: Hepática (oxidación-reducción) y renal Su tiempo de distribución en los compartimentos corporales (semidistribución o fase a) es de 30 a 66 minutos, mientras que su vida media de eliminación (fase b) es de 24 a 57 hrs El metabolito activo del diazepam es el desmetildiazepam Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 88. Diazepam  Esta benzodiazepina actúa sobre el sistema límbico, tálamo e hipotálamo, induciendo efectos tranquilizantes. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y susAntagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 89. Diazepam
  • 90. Diazepam Uno de los sistemas de inhibición de neurotransmisión más importantes en el cerebro es el mediado por los receptores GABA y los canales del ion cloro. Produce amnesia anterógrada. El diazepam no tiene efecto bloqueador del sistema nervioso neurovegetativo autonómico. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 91. Diazepam Latencia: IV, < 2 min; VO, 15-60 min (menor en niños) Efecto máximo: IV, 3-4 min; VO, 60 min. Duración: IV, 15-60 min; VO, 2-6 hrs. El volumen de distribución del diazepam es grande (0.7-1.7 litros/kg) lo cual indica una amplia distribución en los tejidos. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 92. Flumazenil Uso: Terapéutica diagnóstica y revertidora de las benzodiazepinas Tratamiento de la encefalopatía porta por insuficiencia hepática. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 93. Flumazenil Dosis: Bolo IV, 0.2-1 mg (4-20 mcg/kg) a una velocidad de 200 mcg/min. Puede repetirse la dosis a intervalos de 20 min. La dosis máxima en bolo IV debe ser de 1 mg, y la dosis total de 3 mg/hora. Infusión: 30-60 mcg/min (0.5-1 mcg/kg/min). Si el paciente no responde después de 5 minutos de una dosis acumulativa de 5 mg, significa sedación provocada por otros fármacos (no benzodiazepinas). Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 94. Flumazenil Eliminación: Hepática y urinaria (< 1%) Después de su administración IV, se elimina casi por completo por metabolismo hepático, hasta productos inactivos con una vida media de cerca de una hora ; por tanto, la duración de los efectos clínicos es breve, y suelen persistir sólo durante 30-60 minutos Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 95. Flumazenil Farmacología: El flumazenil (imidazobenzodiazepina) es un antagonista de los receptores (GABA) de las benzodiazepinas con muy poca o sin actividad agonista Revierte la sedación, depresión respiratoria, amnesia y efectos psicomotores de las benzodiazepinas. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 96. Flumazenil La reinstalación de la sedación (rebenzodiazepinización) puede ocurrir y es más frecuente con grandes dosis (ejemplo: > 20 mg de midazolam) o con tiempos prolongados (> 60 minutos), y con el uso de relajantes musculares. El flumazenil sólo afecta los receptores GABA afines a las benzodiazepinas en el SNC. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 97. Flumazenil El flumazenil no produce ningún efecto directo en el flujo sanguíneo cerebral, pero sí puede revertir los efectos de disminución de la PIC, FSC y metabolismo cerebral que produce el midazolam. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 98. Flumazenil El flumazenil puede provocar signos y síntomas de abstinencia benzodiazepínica (convulsiones, confusión, agitación y ansiedad al despertar)
  • 99. Flumazenil Latencia: IV, 1-2 min; efecto máximo: 2-10 min ; duración: 45- 90 min (variable, pues depende del tipo de benzodiazepina y su concentración en sangre). Interacción y toxicidad: Convulsiones en los pacientes con envenenamiento con antidepresivos tricíclicos; agitación y pánico en pacientes con distimias. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 100. Flumazenil No administrarse en la intoxicación por antidepresivos tricíclicos, dichos pacientes deben permanecer sedados y con soporte cardiorrespiratorio hasta que los signos y síntomas por intoxicación hayan desaparecido. Las convulsiones inducidas por el flumazenil deben ser tratadas con benzodiazepinas, barbitúricos o DFH. Debe estar el médico pendiente de una rebenzodiazepinización. Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
  • 101. Gracias