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  1. 1. 藥理學 Thalidomide 學生 郭瑞霏 指導老師 陳意樺 王建珍 老師 魏品菁 廖高慧
  2. 2. Thalidomide 介紹
  3. 3. 介紹Thalidomide 在 40 多年前用在治療懷孕時的嘔吐,後來因引出胎兒四肢畸形 ( 又稱海豹肢 ) 的轟動事件而退出市場,多年後確定此併發症因其阻止血管生長的作用,使胎兒肢體芽發育受限,另外,又被發現有調整免疫和消炎的作用因此促成其在免疫學上和腫瘤疾病上的研究。
  4. 4. 介 紹(續)Thalidomide 是一種口服抑制抗血管生長和調整免 疫的藥物,臨床上廣泛被用來治療晚期的癌症,許多大型研究證明,它對多發性骨髓瘤、肝癌、腎癌、前列腺癌、腦瘤有療效。
  5. 5. Thalidomide 藥理作用
  6. 6. 藥理Thalidomide 是一種 glutamic acid 的衍生物,不能溶解於水,因此沒有針劑。口服 200mg 後,平均 4 小時在血清中可達最高濃度,在水解後很容易由尿液中排出,半衰期約 4.6~4.8 小時,如使用高劑量 < 每天 1200mg> 則半衰期會較長。
  7. 7. Thalidomide 作用機轉
  8. 8. 機 轉Thalidomide 作用的機轉很複雜,對不同分子有不同的標靶作用:1. 壓抑血管生長:因有阻斷基礎纖維母細胞生長因子 和血管內皮生長因子的作用。2. 阻止腫瘤壞死因子 -αmRNA 的合成,因會使腫瘤 壞死因子 <TNF-α> 變質
  9. 9. 機 轉(續)三、阻斷核因子 <nuclear factor , NF >kB 之 活化,可能抑制 IkB kinase 的活性。四、調降表面黏沾分子的功效。
  10. 10. 機 轉(續)五、輔助刺激人類 T 細胞:包括 CD8+ 的細胞增 值,和刺激白血球間素 <IL-2> 和干擾素 <IFN- γ> 的產生。六、減少自由基的產生:減少氧化性 DNA 的傷害 。
  11. 11. Thalidomide 副作用
  12. 12. 作用副一、致畸型性孕婦不可以使用,育齡孕婦使用前必須懷孕試驗呈陰性,並且使用有效的避孕方式,每四週要驗孕一次。
  13. 13. 副 作用(續)二、倦怠是較常見的副作用,若為連續長期服藥,則倦怠作用會減輕;睡前 3-4 小時服用,作用比較輕微,隔天偶 有嗜睡跟疲倦感。
  14. 14. 副 作用(續)三、皮膚乾癢是較常見的副作用,可使用不含酒精的潤滑劑來減輕狀況,偶爾有病患會出現皮膚發疹,包刮痲疹樣、皮脂漏性樣、班丘疹樣或是非特異性皮膚炎疹子。嚴重的發疹如多型紅斑、毒性上皮組織壞死等則較少見。
  15. 15. 副 作用(續)四、深部靜脈栓塞較少見但具嚴重性的副作用,多在合併使用Doxorubicin 時才會出現,和靜脈導管使用無關,無法以 Aspirine 或低劑量 Warfarin 預防,但若以治療劑量的 Warfarin 或低分子量的肝素則可以完全預防。
  16. 16. 副 作用(續)五、末梢神經病變發生率約為 10-15% ,劑量使用越高發生率越高,常見有皮膚麻木及感覺異常等症狀,立即停藥可痊癒。六、便秘是較常見的副作用,使用劑量高時狀況會較嚴重,建 議使用高纖食物及通便劑來預防。
  17. 17. 副 作用(續)七、其他疲倦、頭暈、憂鬱、頭痛、血壓不穩定、心跳變慢、噁心、月經不規則、性欲下降、白血球減少、甲狀腺功能過低、水腫,以上症狀皆較輕微。
  18. 18. Thalidomide 臨床應用
  19. 19. 臨床 用 應一、卵巢癌1. 2001 年,一位 39 歲婦女因腹痛接受手術,切除左 側 14cm 卵巢瘤,病理報告為惡性生殖細胞瘤,第Ⅱ 期 C 。術後患者曾拒絕接受化學治療,導致胎兒蛋 白上升,之後以 etoposide 及 cisplatin 治療四個療 程仍再次上升,再以 VAC 治療效果欠佳,
  20. 20. 臨 床(續) 用 應 改以 etoposide 、 cisplatin 和 ifosfamide 治療四個療 程,胎兒蛋白下降至 8 ,但兩個月之後仍上升至 783 , 再上升至 4897 。 CT 證明左側骨盆腔有腫瘤,並手術切 除左側附屬器、子宮、大網膜。術後予患者 docetaxel 、 gemcitabine 、 thalidomide 治療兩個療 程,胎兒蛋白恢復正常,,完成七個療程後, thalidomide 持續服用ㄧ年,最後恢復正常。
  21. 21. 臨床 用 應一、卵巢癌 ( 續 )2.2006 年, Chan 等對 17 位曾手術和 platinum 化療 後復發之卵巢癌患者,以口服 thalidomide 治療, 患者平均 50 歲。 Thalidomide 每天口服 100mg , 每兩星期增加 100mg ,直到每天劑量達 1200mg ,平均治療四個療程,治療時間為十個月。
  22. 22. 臨 床(續) 用 應 結果: 3 人部分有效, 6 人於六個月時病情穩定, 7 位 CA125 減少 50-70% , 1 位病情穩定達 48 個月。 thalidomide 對於復發性卵巢癌有某種程度的效果,安 全耐受性佳,對大部分患者成病情穩定。
  23. 23. 臨床 用 應一、卵巢癌 ( 續 )3. Abramson 對 10 位復發性卵巢癌以每天口服 Thali-domide 200mg ,每兩週增加 100mg ,直到有效或不能忍受為止,沒有合併使用其他化學藥物。患者平均年齡 64.5 歲。結果:可以評估效果者 8 位,大部分患者劑量為每天 400mg ,平均 7 週療程, 3 位部份有效。
  24. 24. 臨床 用 應一、卵巢癌 ( 續 )4. 2005 年, Gordinier 以 thalidomide 每日 200mg 劑量治療十八位復發性卵巢癌病人,卻發現有八位 (44%) 患者在服用藥物後平均 23 日 (5-50 日 ) 出現 第三度呼吸困難,測試血氧濃度均在 90-98% ,給 予照射胸腔 X 光中有四位異常 ( 一位出現肋膜積水 ;
  25. 25. 臨 床(續) 用 應 一位出現肺炎、肺栓塞;兩位出現輕度鬱血性心衰竭 症狀 ) ,給予利尿劑使用;在停止服用 thalidomide 後,呼吸短促情形獲得改善;之後五位患者開始服用 thalidomide 每日 100mg 劑量,一週後增加 50mg ,再一 週後恢復 200mg 使用,發現五位患者皆無呼吸困難症 狀,可再續用。
  26. 26. 臨床 用 應一、卵巢癌 ( 續 )5. 2008 年, Downs 對 69 位復發性上皮卵巢癌患者以單獨 topotecan( 對照組 ) 和 topotecan 合併 thalidomide( 實驗 組 ) 治療;對照組連續 1-5 天每日 1.25gm/ ㎡使用,之後 每 21 日注射一次;實驗組治療者除服用 topotecan 外另外 口服 thlidomide 200mg ,且每 14 日增加 100mg 直到副 作用產生為止
  27. 27. 臨 床(續) 用 應 開始出現副作用的平均劑量為 200mg ;經比較後對照組 有效者為 8 位 ( 完全有效者為 7 位,部分有效者為 1 位 ) , 但實驗組有效者為 14 位 ( 完全有效者為 9 位,部分有效 者為 5 位 ) ;而病灶無惡化時間對照組為四個月、實驗 組為 6 個月,顯示以 topotecan 合併 thalidomide 治療復 發性卵巢癌可以增加有效率。
  28. 28. 臨床 用 應一、卵巢癌 ( 續 )6.2000 年, Eisen 提出 thalidomide 連續使用低劑 量 100mg 便足夠,但對於治療卵巢癌、黑色素 瘤、乳癌患者則效果不彰。
  29. 29. 臨 床(續) 用 應 二、子宮內膜癌 2007 年, Mc Meekin 在美國針對 24 位子宮內膜癌治 療失敗的患者以 Thalidomide 做治療。結論為以 Thalidomide 治療復發性子宮內膜癌的效果有限,亦 無法以血清中血管生長標記來做評估效果
  30. 30. 臨 床(續) 用 應 三、子宮肉瘤 2007 年, Mc Meekin 在美國針對 24 位子宮肉瘤治療 失敗的患者以 Thalidomide 做治療。結論為以 Thalidomide 治療子宮肉瘤的效果不彰,亦不會改變 VEGF 的濃度。
  31. 31. 臨 床(續) 用 應 三、子宮肉瘤 ( 續 ) 附註:癌細胞的血管新生牽涉到多種細胞激素的分 泌,其中血管內皮細胞生長因子 ( vascular endothelial growth factor ,簡稱 VEGF) 為最主要 的調控因子,因此血中 VEGF 高,病情惡化風險及死 亡的情況會增加 ) 。
  32. 32. Thalidomide 結論
  33. 33. 結論 婦科癌症的治療不斷的在努力研發中,現在對各種不同生長因子和接受器阻斷 ( 所謂的標靶治療 ) ,亦快速的蓬勃發展中。Thalidomide 可每天口服,經過長時間作用達 到血管生長抑制作用。
  34. 34. 結 論(續) 目前初步的研究結果對婦癌的療效是有 限的,但若合併其他化療藥物,可增加治療 婦癌的有效率和生存時間,在姑息治療方面 可使病情穩定,並提供某種程度的效果。
  35. 35. 報告結束謝謝大家

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