Le risque cardiovasculaire global
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Le risque c ardiovasculaire global
Quelles précautions prendre avant d ’initier un traitement antihyper tenseur

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Le risque cardiovasculaire global Le risque cardiovasculaire global Document Transcript

  • ThérapeuTiqueLe risque cardiovasculaire globalQuelles précautions prendre avant d’initierun traitement antihypertenseur ?Jean-Philippe Baguet*IntroductionL’hypertension artérielle (HTA) est unepathologie extrêmement fréquente àtravers le monde. Ses effets sur cer-tains organes, tels que le cœur, lesartères, les reins et le cerveau/rétine,sont bien caractérisés. Après avoirposé le diagnostic d’HTA, le praticiendoit déterminer les éventuelles causeset conséquences cardiovasculaires decette HTA avant d’initier un traitementpharmacologique (1). De nombreux © Stephan Morrosch - Fotoliaessais ont montré que l’HTA est unfacteur continu et indépendant pourla survenue de maladies cardio- et cé-rébrovasculaires, en particulier du faitde l’activation du système rénine an-giotensine-aldostérone (SRAA). Pourcette raison, son blocage à différentsniveaux est utilisé à des fins thérapeu- aussi sur les autres facteurs de lécule à utiliser préférentielle-tiques : antialdostérone, inhibiteurs risque que sont l’âge, le sexe, la ment, la posologie, l’utilisationde l’enzyme de conversion (IEC), blo- dyslipidémie, le diabète, le ta- d’une monothérapie ou d’unequeurs des récepteurs AT1 de l’angio- bac, et l’excès de poids ou l’obé- bithérapie d’emblée, ou encoretensine 2 (ARA2), et plus récemment sité. Le risque CV doit aussi être la prescription d’un hypolipé-un inhibiteur direct de la rénine. Lors estimé en tenant compte : miant, d’un antidiabétique, oude l’initiation d’un de ces traitements, 1. de marqueurs, comme une d’un antiagrégant plaquettaire.il convient évidemment de viser à at- albuminurie ou une augmen- Dans tous les cas, l’éducation duteindre les objectifs tensionnels, mais tation de la créatinine plasma- patient est indispensable avecaussi de prendre en compte le risque tique, une hypertrophie ven- en particulier recommandationcardiovasculaire (CV) global de ces triculaire gauche ou encore de des règles hygiéno-diététiques.patients. lésions artérielles infracliniques, 2. de l’existence de pathologies préexistantes au niveau rénal, adhérenceévaLuaTion du risque CV ou cérébrovasculaire (2). au TraiTemenT :Chez les patients hypertendus, mono vs associaTionle risque CV global est évalué sur Une fois le risque CV global éva- Nous n’allons pas traiter ici dula base non seulement du niveau lué, il doit être intégré afin d’op- choix d’une monothérapie oude pression artérielle (PA) mais timiser le traitement quant à son d’une association en première délai d’instauration, la classe intention pour traiter une HTA.* CHU de Grenoble thérapeutique et même la mo- Néanmoins, quand un traite-36 Cardiologie - Cardinale • Janvier 2011 • vol. 5 • numéro 35
  • ThérapeuTiquement antihypertenseur est in- SuR leS plAnS les compartiments tissulairesdiqué, tout doit être fait pour phySiologique et et ainsi bloquer le SRAA de ma-s’assurer qu’il soit le plus efficace pAthophySiologique nière à la fois locale et systé-possible, c’est-à-dire que les ob- Les ARA2 bloquent davantage mique. De plus, le telmisartanjectifs individuels de PA soient l’action de l’angiotensine 2 que bloque les récepteurs AT1 de fa-atteints, et que le traitement soit les IEC, en particulier en sup- çon plus prolongée et avec unebien toléré. L’observance du pa- primant l’effet de l’angiotensine meilleure affinité que les autrestient dépend de ces deux para- 2 produite par des voies enzy- ARA2 (4-6). Son affinité pourmètres. Si les cibles tensionnelles matiques alternatives, telles que le récepteur AT1 est 3 000 foissont atteintes, particulièrement celles basées sur la trypsine, la supérieure à celle pour celuisi elles sont atteintes rapidement, cathepsine, ou la chymase car- de l’AT2 (7). Il se dissocie paret si le traitement est bien toléré, diaque. De plus, contrairement ailleurs très lentement des ré-l’observance sera meilleure. aux IEC, les ARA2 ne suppri- cepteurs AT1, ce qui explique ment pas, voire augmentent, la son action prolongée (6, 8). stimulation des récepteurs AT2, Les résultats des essais phar-un peu diminuant ainsi la prolifération macologiques ont conduit auxde pharmacoLogie vasculaire et l’apoptose et favo- doses recommandées de 20 à risant la différenciation cellu- 80 mg dans l’HTA.ActivAtion du SRAA laire et la vasodilatation (Tab. 1).Le SRAA est impliqué dans bonnombre de lésions CV, cérébrales en pRAtique clinique effeTs bioLogiqueset rénales. Son activation est un Sept ARA2 actifs par voie orale De nombreuses études ont mon-mécanisme adaptatif, mais il sont utilisés en pratique cli- tré que les médicaments blo-peut devenir suractivé, entraî- nique : losartan, irbésartan, quant le SRAA ont des effets posi-nant HTA, insuffisance cardiaque valsartan, candésartan, telmi- tifs sur la thrombose, l’agrégationou encore altération de la fonc- sartan, éprosartan et olmésar- plaquettaire et l’inflammation,tion glomérulaire. L’activation tan. Parmi eux, le telmisartan bien que ces effets varient d’undu récepteur AT1 par l’angio- possède un profil cinétique composé à l’autre.tensine 2 a plusieurs effets, tels avantageux avec une longueque vasoconstriction, rétention demi-vie, une haute lipophilie, Le telmisartan a un profil méta-hydrosodée, fibrose et hypertro- un large volume de distribu- bolique particulièrement attractifphie vasculaire et myocardique, tion et une clairance rénale né- comparé aux autres ARA2. Il estet activation du système nerveux gligeable (4, 5). Ces propriétés le plus puissant stimulateur dessympathique (3). expliquent qu’il peut pénétrer PPAR, régulateur intracellulaire Tableau 1 - effets biologiques du telmisartan. blocage des récepteurs aT1 stimulation des récepteurs autres mécanismes de l’angiotensine 2 de type 2 à l’angiotensine • k Activation du système nerveux sympathique • m Croissance vasculaire et • Stimulation des PPAR-γ • m Sécrétion d’endothéline • myocardique/hypertrophie • k Sensibilité à l’insuline • k Activité du NO • et fibrose • m Niveau de glucose • m Vasoconstriction • Différenciation cellulaire • et triglycérides • m Croissance vasculaire et myocardique / • Vasodilatation • k Niveaux d’adinopectine • hypertrophie et fibrose • m Apoptose • Amélioration de la fonction endothéliale • m Rétention hydrosodée • m Agrégation plaquettaire • Effet antithrombotique • m Inflammation systémique • m Stress oxydatif NO ; oxide nitrique, PPAR- ; peroxisome proliferator activator receptor -γCardiologie - Cardinale • Janvier 2011 • vol. 5 • numéro 35 37
  • ThérapeuTiquedu métabolisme du glucose et des efficaciTé insuffisance rénale et/ou d’unelipides exerçant sur les cellules anTihyperTensive protéinurie (1, 18). Parmi lesvasculaires des effets anti-inflam- eT proTecTion inhibiteurs du SRAA, plusieursmatoires, antioxydatifs et antipro- des organes cibLes essais ont montré que les ARA2lifératifs (9, 10). Cette propriété Plusieurs essais et une méta-ana- tiennent une place particulière,explique ses effets métaboliques lyse (16) ont déterminé les effets surtout chez les patients diabé-bénéfiques – qui sont uniques du telmisartan sur la baisse de tiques de type 2 (19-21).parmi les ARA2 – sur les taux de PA. Dans la méta-analyse, la ré- Une récente méta-analyseglucose et de triglycérides et sur la duction moyenne de PA observée montre que l’association d’unsensibilité à l’insuline (11). chez 408 patients avec HTA de IEC et d’un ARA2 réduit davan- grade 1-2, après 8 à 12 semaines tage la protéinurie que chaqueIl a été clairement démontré que de traitement par telmisartan 40- traitement pris séparément (22).les IEC et les ARA2 diminuent le 80 mg, a été de -15,5 mmHg pourrisque de survenue de nouveaux la systolique et -11,3 mmHg pour Mais qu’en est-il de la fonctioncas de diabète de type 2 (12). la diastolique. Une récente ana- rénale et des événements CVDans l’étude ONTARGET, le tel- lyse des données d’ONTARGET sous cette combinaison ? Afinmisartan 80 mg a été aussi effi- sur la PA ambulatoire des 24 h a d’étudier l’efficacité de cette as-cace que le ramipril 10 mg dans montré que le telmisartan était sociation vis-à-vis de la fonctionla prévention des nouveaux cas plus efficace dans le contrôle de la rénale et des évènements CV, unde diabète chez les patients à PA nocturne que le ramipril (17). des buts de l’étude ONTARGEThaut risque vasculaire (13). Ceci Ces résultats positifs avec le tel- était de déterminer le devenirest d’importance lorsque l’on misartan sont dus non seule- néphrologique à long terme chezsait que dans l’étude HOPE, il ment à son efficacité antihyper- 25 620 sujets à haut risque vas-y a eu une réduction du risque tensive mais aussi à sa longue culaire recevant du telmisartanrelatif de diabète de 34 % dans durée d’action. 80 mg vs ramipril 10 mg vs l’as-le groupe ramipril comparé au sociation des deux traitementsgroupe placebo (14). (13). Après une période de suivi aTTeinTes de 56 mois, le critère rénal pri- des organes maire (paramètre composite :dysfoncTion cibLes de L’hTa dialyse, doublement du taux deendoThéLiaLe créatinine et décès) a été simi-La dysfonction endothéliale est MAlAdie RénAle laire sous telmisartan (13,4 %)désormais reconnue en tant Les facteurs de risque CV sont et ramipril (13,5 %), mais supé-que marqueur de risque CV. Plu- à l’origine de lésions artérielles, rieur avec l’association (14,5 % ;sieurs situations, dont l’HTA et myocardiques, cérébrales/ré- p = 0,037) (23). Le taux de filtra-le diabète, sont associées à une tiniennes et rénales. Parmi ces tion glomérulaire a moins di-dysfonction endothéliale. Les facteurs de risque, l’HTA et le minué sous ramipril que sousbloqueurs du SRAA représentent diabète sont des facteurs clefs, telmisartan (-2,82 vs -4,12 ml/une solution particulièrement particulièrement dans le déve- min/1,73m² ; p < 0,0001) et sousintéressante pour cette anoma- loppement d’une néphropathie. l’association (-6,11 ; p < 0,0001),lie vasculaire. Il est donc essentiel d’éviter mais l’excrétion urinaire d’al- non seulement que des lésions bumine a moins diminué sousChez des patients diabétiques de rénales existantes se majorent telmisartan (25 % ; p = 0,033)type 2, le telmisartan 40-80 mg (prévention secondaire) mais que sous l’association (22 % ;et le ramipril 5-10 mg augmen- aussi que de telles lésions appa- p = 0,0028) ou sous ramipriltent significativement l’activité raissent (prévention primaire). (32 %).du NO dans l’endothélium ré- Les recommandations sur lanal (15). Ces effets positifs sur la prise en charge des patients A la vue de ces résultats, on peutfonction endothéliale peuvent diabétiques et/ou hypertendus conclure d’une part à une pro-en grande partie expliquer pour- mettent en avant le rôle béné- tection rénale identique avecquoi le telmisartan améliore le fique des bloqueurs du SRAA, l’ARA2 et l’IEC dans cette popu-pronostic vasculaire. en particulier en présence d’une lation à haut risque vasculaire,38 Cardiologie - Cardinale • Janvier 2011 • vol. 5 • numéro 35
  • ThérapeuTique marqueur de risque CV. Elle est Différence de PA (T-P) Décès CV, infarctus HVG du myocarde responsable d’une augmenta-mmHg PAS PAD et AVC tion de la PA systolique et d’une 0 T P T P diminution relative de la PA 0 diastolique. La baisse de la rigi- dité artérielle sous traitement -1 0 est associée à une diminution de la morbi-mortalité CV et ce 0 indépendament de la baisse de -2 PA. Dans l’étude TRANSCEND, 0 les patients sous telmisartan -3 80 mg tendent à avoir une VOP plus basse (différence de l’ordrefigure 1 - effets bénéfiques du telmisartan (T) en comparaison au placebo (p) à la fin de 0,5 m/s) que ceux sous pla-de l’étude Transcend : pression artérielle (pa), évènements cardiovasculaires cebo.(cv ; p = 0,048) et hypertrophie ventriculaire gauche (hvg) électrique (p = 0,0017). pRévention cvet d’autre part à un plus grand lence de l’HVG a été légèrement Le rôle bénéfique de l’inhibitionrisque de survenue d’événement plus faible sous telmisartan que du SRAA en prévention secon-rénal grave avec l’association sous ramipril (p = 0,07). Cet ef- daire des maladies CV et rénales,ARA2 + IEC. Cette association ne fet favorable du telmisartan est et chez des patients diabétiquesdoit donc pas être prescrite en important à connaître quand à haut risque CV, a clairement étédehors de sa seule indication qui on sait le rôle délétère de l’HVG démontré. Cependant, quelle estest l’insuffisance cardiaque non pour la survenue d’insuffisance la meilleure stratégie thérapeu-contrôlée sous IEC (24, 25). cardiaque et d’arythmies. tique chez ce type de patient : IEC, ARA2, ou une associationhypeRtRophie ventRiculAiRe léSionS de lA pARoi ARtéRielle des deux ?gAuche (hvg) L’angiotensine 2 joue un rôle clefBien que l’HVG n’ait pas d’effet dans l’initiation et la progres- n l’étude hopedirect sur le risque vasculaire, sion de l’athérosclérose. Parmi L’étude HOPE comparait les ef-il est important de connaître les traitements protecteurs vas- fets du ramipril 10 mg à ceux dul’impact d’une molécule anti- culaires, les bloqueurs du SRAA placebo (suivi moyen de 5 ans)hypertensive donnée sur l’HVG. semblent avoir une place privi- chez 9 297 patients à haut risqueDes études ont montré que le légiée. Plusieurs paramètres vas- CV qui avaient une maladie vas-telmisartan réduit significative- culaires ont été retenus comme culaire avérée ou un diabètement l’HVG chez des patients étant des marqueurs de risque plus un autre facteur de risquehypertendus. Dans les études CV. cardiovasculaire (14). Dans cetONTARGET et TRANSCEND • Parmi ceux-ci, la présence essai, le critère primaire (infarc-(voir design plus bas), les effets d’une hypertrophie vasculaire tus du myocarde, AVC, ou décèsdu telmisartan sur l’HVG (cri- (augmentation de l’épaisseur pour causes CV) a été atteinttère électrocardiographique) ont intima-média, EIM) et la pré- moins souvent chez les patientsété étudiés chez des patients à sence de plaques. De façon inté- recevant le ramipril (-22 % ; p <haut risque vasculaire sans in- ressante, il a été démontré chez 0,001).suffisance cardiaque connue des patients hypertendus que(13, 26). Dans TRANSCEND, le le telmisartan réduit significa- n l’étude ontARgettelmisartan 80 mg a été plus ef- tivement l’EIM carotidienne et La récente étude ONTARGET aficace que le placebo sur la ré- la surface transsectionnelle en inclu 25 620 patients (moyenneduction de l’HVG (p = 0,0017 comparaison au ramipril (28). d’âge 66,4 ans, 73 % de femmes et(Fig. 1)) (27). De plus, l’incidence • La rigidité artérielle, qui peut 38 % de diabétiques) qui étaientde l’HVG a diminué de 37 % dans être évaluée par la mesure de la à haut risque d’évènements vas-le groupe telmisartan. Dans vitesse de l’onde de pouls caro- culaires (13). A l’inclusion, 85 %l’étude ONTARGET, la préva- tido-fémoral (VOP) est un autre des patients avaient une patho-Cardiologie - Cardinale • Janvier 2011 • vol. 5 • numéro 35 39
  • ThérapeuTiquelogie CV, 49 % avaient déjà eu même essai a montré que le bé- Dans l’étude ONTARGET, lesun infarctus du myocarde, mais néfice d’une baisse de PA systo- patients ont interrompu leuraucun n’avait d’insuffisance car- lique en deçà de 130 mmHg était traitement moins souvent sousdiaque, 21 % avaient eu un AVC, avant tout une réduction de l’in- telmisartan que sous ramiprilet 69 % étaient hypertendus. Ces cidence d’AVC, alors que l’inci- (21,0 % vs 23,7 % ; p = 0,02) (13).patients étaient par ailleurs bien dence des infarctus du myocarde De la même façon, moins detraités puisque 62 % prenaient n’était pas affectée (29). patients ont présenté une touxune statine et 76 % de l’aspirine. (1,1 % vs 4,2 % ; p < 0,001) ou unLes sujets ont été randomisés n l’étude tRAnScend angio-œdème (0,1 % vs 0,3 % ;pour recevoir, soit du telmi- Bien que les IEC soient indiqués p = 0,001) sous telmisartan. Ce-sartan jusqu’à la posologie de dans de nombreuses situations pendant, bien que l’incidence80 mg, soit du ramipril jusqu’à cliniques, environ 20 % des pa- de syncope n’ait pas augmenté,10 mg par jour, soit l’associa- tients ne peuvent les tolérer le taux de symptômes hypoten-tion des deux. L’objectif de cette du fait d’une toux, d’hypoten- sifs sous telmisartan a été plusétude était double : sion, ou d’une détérioration de haut (2,6 % vs 1,7 % ; p < 0,001).1. démontrer que le telmisar- la fonction rénale. Comme les Un autre fait important est qu’iltan était aussi efficace sur l’in- patients intolérants aux IEC ne y a eu autant d’évènements ré-cidence des évènements CV pouvaient pas être inclus dans naux sous telmisartan (10,6 %)(critère primaire composite : ONTARGET, une étude leur a été que sous ramipril (10,2 %), avecdécès pour cause CV, infarctus dédiée : TRANSCEND. Au total, en particulier un nombre simi-du myocarde, AVC, ou hospita- 5 926 patients ont été inclus dans laire de patients ayant présentélisation pour insuffisance car- cet essai dont le résultat principal un doublement de leur taux dediaque) mais mieux toléré que le est que, après un suivi médian créatinine. De même, le nombreramipril. de 56 mois, l’incidence des évè- de patients dont la kaliémie était2. déterminer si l’association tel- nements CV était identique sous supérieure à 5,5 mmol/l a étémisartan plus ramipril était aus- telmisartan 80 mg et sous place- identique dans les deux groupessi efficace que la monothérapie bo (15,7 % vs 17 %). Cependant, de monothérapie, mais plus éle-par ramipril seul sur l’incidence le telmisartan a réduit significa- vé dans le groupe association.des évènements CV. tivement le critère composite se- Les conséquences de cette condaire (décès CV, infarctus du bonne tolérance du telmisartanLes principaux résultats d’ON- myocarde, ou AVC) qui représen- sont avant tout une meilleureTARGET sont qu’après un suivi tait le critère principal de l’étude sécurité d’emploi de l’ARA2 etmoyen de 56 mois, l’incidence HOPE (p = 0,0048). une meilleure observance destotale des évènements CV était patients à cette thérapeutique.identique sous telmisartan Dans l’étude ONTARGET, l’asso-(16,7 %), ramipril (16,5 %) et sous ToLérance eT sécuriTé ciation telmisartan plus ramiprill’association des deux (16,3 %). Outre son efficacité, la sécurité a été associée à un plus grandDans cet essai, les patients du d’emploi et la tolérance sont nombre d’effets secondaires tantgroupe telmisartan et ceux du deux propriétés essentielles d’un cliniques que biologiques quegroupe association avaient une médicament, surtout quand la monothérapie par ramiprilPA légèrement plus basse (réduc- celui-ci doit être utilisé au long (13). En particulier, les syncopestion moyenne de 0,9/0,6 mmHg cours comme c’est le cas dans étaient plus fréquentes (0,3 % vset 2,4/1/4 mmHg respective- l’HTA. Plusieurs études ont 0,2 % ; p = 0,03) de même quement) que les patients du groupe montré que les ARA2 étaient des les épisodes d’insuffisance ré-ramipril. ONTARGET est le pre- médicaments bien supportés, nale (1,1 % vs 0,7 % ; p < 0,001) etmier essai à montrer qu’un ARA2, peut-être même les mieux sup- d’hyperkaliémie.le telmisartan, est aussi efficace portés des antihypertenseursqu’un IEC, le ramipril, en termes (30). Concernant le telmisartan,de réduction du risque de tous les plusieurs études ont montré sa concLusiontypes de complications CV chez bonne tolérance, en particulier L’approche moderne de la prisedes patients à haut risque vas- en comparaison au placebo et à en charge des maladies CV doitculaire. De façon intéressante, ce un IEC. tenir compte non seulement des40 Cardiologie - Cardinale • Janvier 2011 • vol. 5 • numéro 35
  • ThérapeuTiquedifférents facteurs de risque CV, lérance est bonne. Ces données, du myocarde, AVC, artériopathiemais aussi du risque CV global du issues en grande partie des études des membres inférieurs) ou unpatient. De plus, il est essentiel ONTARGET et TRANSCEND, ont diabète de type 2 avec atteinted’avoir accès à des médicaments été prises en compte dans la ré- d’organe cible documentée. nqui ont prouvé leur efficacité à la cente mise à jour des recomman-fois en préventions primaire et dations européennes sur la prisesecondaire. C’est dans ce cadre en charge de l’HTA. Le telmisar-que le telmisartan tient une place tan est actuellemnt indiqué dansparticulière. Il est efficace sur les le traitement de l’HTA essentielle Mots-clés :chiffres de PA, a un profil méta- de l’adulte et dans la prévention risque cardiovasculaire, hyperten-bolique favorable, son efficacité des maladies CV chez des patients sion artérielle, facteurs de risque,chez le patient à haut risque vas- présentant une maladie athé- monothérapie, bithérapie, ara2, iecculaire a été démontrée et sa to- rothrombotique établie (infarctus BiBliographie 1. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al.; for Management of Arte- pressure. Clin Drug Investig 2007 ; 27 : 735–53. rial Hypertension of the European Society of Hypertension and European 17. Mancia G, Parati G, Bilo G et al. Effects of ramipril, telmisartan and their Society of Cardiology. 2007 guidelines for the management of arterial hy- combination on ambulatory blood pressure in an ONTARGET substudy pertension: the task force for the management of arterial hypertension of [abstract]. 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