Современный взгляд на АГ и ХСН. Спорные и нерешенные вопросы. Новые возможнос...
Клинические рекомендации по лечению хронического гепатита В.Проф. Anna S. Lok (США) .2013
1. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ
ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА B
Anna S. F. Lok, MD
Alice Lohrman Andrews Research Professor in Hepatology
Director of Clinical Hepatology
Associate Chair for Clinical Research
University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA
2. Цель рекомендаций
• Разработать подходы к лечению ХГВ,
основанные на принципах доказательной
медицины
• Помочь врачам и медицинским работникам в
проведении диагностики, выявлении и лечении
пациентов с хронической ВГВ-инфекцией
• Предоставить наиболее предпочтительные
подходы к лечению, которые должны быть
достаточно гибкими, и применяться с учетом
индивидуальных особенностей и интересов
пациентов
3. Разработка практических рекомендаций
AASLD
• Совет правления назначает комитет по разработке
клинических рекомендаций
• Комитет определяет основные темы и приглашает
авторов
• Авторы составляют рекомендации на основании
доказательных данных
• Комитет рассматривает рекомендации и
высказывает свои замечания
• Совет правления рассматривает и утверждает
окончательный вариант рекомендаций
• Публикация в журнале Hepatology и на официальном
сайте AASLD
5. Кого и когда лечить?
• Существующие схемы лечения не приводят к эрадикации
ВГВ из организма
• Поэтому до начала терапии необходимо тщательно
оценить возраст пациента, тяжесть заболевания печени,
вероятность достижения ответа и возможные
нежелательные явления
• Хроническая ВГВ-инфекция характеризуется
флуктуирующим течением, поэтому риск развития
осложнений и смерти, вследствие заболевания печени,
может сильно варьировать в ходе ее естественной
эволюции
• Для точной оценки риска осложнений важен регулярный
мониторинг
6. Какой должна быть терапия первой
линии?
• Необходимо учитывать:
– Безопасность и эффективность препарата
– Риск развития резистентности к препарату
– Стоимость лекарственных препаратов (всего курса,
включая любые препараты для резервной терапии)
– Предпочтения пациента и врача (наличие у пациента
сопутствующих заболеваний, желание самостоятельно
выполнять подкожные иъекции или готовность к
многолетней терапии)
– Для женщин – планы по рождению детей
7. Цели терапии ХГВ
• Подавление репликации ВГВ
• Уменьшение воспаления в печени
• Обратное развитие фиброза
• Предотвращение прогрессирования
заболевания и развития цирроза печени,
печеночной недостаточности и
гепатоцеллюлярной карциномы
8. Препараты, зарегистрированные
для лечения ХГВ
• Интерферон альфа 2b (Интрон)
• Пегилированный интерферон 2a (Пегасис)
• Ламивудин (Зеффикс)
• Адефовир (Гепсера)
• Энтекавир (Бараклюд)
• Телбивудby (Себиво, Тизека)
• Тенофовир (Вирид)
Препараты, применяемые для лечения ВИЧ-инфекции и
обладающие активностью в отношении ВГВ
• Эмтрицитабин (Эмтрива)
• Тенофовир + Эмтрицитабин (Трувада)
9. Log10снижениеДНКВГВ
Снижение ДНК ВГВ в сыворотке
крови через 1 года лечения
ламивудин энтекавир тенофовир
адефовир телбивудин ПЕГ-ИФН
Не прямые исследования, комбинация различных исследований
10. ероконHBeAgHBeAgсверсия
(%)Seroconversion(%)
HBeAgSeroconversionHBeAgсероконверсия
(%)(%)
Через 1 год
> > 1 года
HBe-сероконверсия
40
30
20
10
0
32
Peg IFN
@
16-21
LMV
12-18
ADV
21
ETV
22
TBV
21
TDF
At 1 Year
60
50
40
30
20
10
0
~35
Peg IFN
^
~50
LMV #
48
ADV #
41
ETV #
42
TBV *
31
TDF *
1 Year
@ через 6 месяцев после
окончания лечения
^ 3 года после окончания
лечения
# 5 лет на фоне терапии
* 4 года на фоне терапии
Peg = пегинтерферон
LMV = ламивудин
ADV = адефовир
ETV = энтекавир
TBV = телбивудин
TDF = тенофовир
11. HBsAgияHBsAgLossЭлиминвац
(%)(%)
HBsAgLoss(%)ациЭлиминяHBsAg(%)
NA
11
3 2
5
1.3
10
10
8
6
4
2
0
12
Peg ^ LMV# ADV # ETV # TBV * TDF#
NA
лечения
# 4-5 лет на фоне лечения
* 2 года на фоне лечения
8
1
5
0.5 0.3
4
2
0
10
8
6
12
Peg ^ LMV# ADV # ETV TBV * TDF#
Элиминация HBsAg:
2-5 летний период наблюдения/лечения
Peg = ПЕГ-
интерферон
LMV = ламивудин
ADV = адефовир
ETV = энтекавир
TBV = телбивудин
TDF = тенофовир
HBeAg+ Patientsтыпациен
HBeAg- Patients нты
^ 3 года после окончания
пацие
12. §пациенты с уровнем ДНК ВГВ ≥400 коп/мл на 72 неделе имели возможность добавить эмтрицитабин;
* Кумулятивная вероятность резистентности; † ранее не леченные HBeAg (+); ‡ ранее не леченные HBeAg(-); N/A нет данных.
1. Locarnini S. Hepatol Int 2008;2:147–151. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357:2576–2578; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486–495.
4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 30–Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster Presentation 480. Hepatology 2009;.532A
Адефовир‡1
Телбивудин†2,3
Тенофивир§4
Энтекавир*5
3 года
55%
4 года
71%
18%
–
0%§
1.2%
2 года
46%
3%
25%
0%§
<1%
1 год
23%
0%
5%
0%
<1%
5 лет
80%
29%
–
–
1.2%
6 лет
–
–
–
–
1.2%6
72
неделя
Ламивудин1
11%
–
0%§
1.2%
Вероятность развития резистентности в
течение 6 лет лечения пациентов, ранее не
получавших аналоги нуклеоз(т)идов
13. HBeAg HBVDNA
(IU/mL)
Стадия Стратегиялечения
+/- >2,000 Компенсированная* Лечитьнезависимоот
активностиАЛТ
+/- <2,000 Компенсированная* Лечитьприповышенной
активностиАЛТ
+/- Любой Декомпенсированная Лечитьнезависимоот
активностиАЛТ.
Рассмотреть
возможностьпересадки
печени
Рекомендации по лечению хронического
гепатита В на стадии цирроза печени
Lok & McMahon, AASLD Guidelines 2009 www.aasld.org
*Рекомендации EASL 2012: лечить независимо от активности АЛТ, если
обнаруживается ДНК HBV
14. % с прогрессированием
заболевания
Плацебо (n=215) ITT популяция
21%
Плацебо
P=0.001
9%
Ламивудин
Время до прогрессирования заболевания (месяцы)
Ламивудин (n=436) p=0,001
Liaw YF, NEJM 2004; 351:1521
Противовирусная терапия предотвращает
прогрессирование заболевания
Мостовидный фиброз или цирроз, HBeAg+ / ДНК ВГВ >700000 ГЭкв/мл
Увеличение балла по шкале Чайлд-Пью,
печеночная недостаточность или ГЦК
15. СовокупнаячастотаГЦК
(%пациентов)
6
4
2
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Годы наблюдения
Chen CJ, et al. JAMA. 2006; 295:65
16
14
12
10
Высокая вирусная нагрузка
ассоциирована с повышенной
частотой развития ГЦК
Исследование REVEAL (n=3653)
Исходный уровень ДНК ВГВ, копий/мл
≥106(n=627)
105–<106 (n=349)
104–<105(n=643)
300–<104 (n=1161)
<300 (n=873)
8
Оценка тенденции с
использованием
логарифмического
рангового критерия
p<0,001
14,9%
12,2%
3,6%
1,4%
1,3%
0
16. Когда начинать терапию?
Пациенты без цирроза печени
Польза
Риски
Вероятность неблагоприятного исхода при отсутствии
терапии
Риск цирроза и ГЦК в течение следующих 10-20 лет
Вероятность длительного благоприятного эффекта на
фоне терапии
Частота исчезновения HBeAg и HBsAg
Риски терапии
Побочные эффекты, резистентность к препаратам, стоимость
17. Прогноз риска цирроза и рака
печени
• Обратиться к
хрустальному
шару
• Обратиться к
гадалкам
• Построить модели
риска
18. Течение хронической инфекции ВГВ
характеризуется сменой периодов
ремиссии и рецидивов
ДНК ВГВ
АЛТ
Фаза
иммунологической
толерантности
Иммунный клиренс
HBeAg-позитивный
хронический гепатит
Фаза
неактивного
носительства
Реактивация
HBeAg-негативный
хронический гепатит
Годы
19. Когда начинать лечение?
ДНК ВГВ
АЛТ
Фаза
иммунологической
толерантности
Иммунный клиренс
HBeAg-позитивный
хронический гепатит
Фаза
неактивного
носительства
Реактивация
HBeAg-негативный
хронический
гепатит
Годы
20. АЛТ < 1 X ВГН
Наблюдение
АЛТ 1р/6 мес
HBeAg 1р/12 мес
АЛТ 1-2 X ВГН
АЛТ 1р/3 мес
HBeAg 1р/6 мес
У пациентов > 40 лет -
биописия
Лечение при
умеренномтяжелом
воспалении или фиброзе
АЛТ >2 X ВГН
АЛТ, HBeAg 1р/1-3 мес
Лечить при сохранении
активности,
+/- биопсия
Немедленное лечение
при желтухе или
декомпенсации
Лечение хронического гепатита В (HBeAg+)
HBsAg +
HBeAg
Позитивный
21. АЛТ> 2X ВГН
ДНК > 20,000 МЕ/мл
АЛТ 1-2X ВГН ALT < 1X ВГН
ДНК2,000-20,000 МЕ/мл ДНК < 2,000 IU/mL
Лечить
+/- Биопсия
АЛТ & ДНК 1р/3 мес
Биопсия при сохранении
активности
Лечение при
умеренномтяжелом
воспалении или фиброзе
АЛТ & ДНК 1р/3 мес
Затем 1р/6-12 мес
при нормальной
активности АЛТ
Лечение хронического гепатита В (HBeAg-)
HBsAg +
HBeAg
Негативный
23. Фаза
хронической
HBV-инфекции
AASLD2009 EASL2012
Иммунная
толерантность
Наблюдение
Биопсия: у пациентов >40лет,
АЛТ>ВГН, рак печени в
Семейном анамнезе
Наблюдать при постоянно
Нормальном уровне АЛТ
Биопсия или лечение у пациентов
>30 лет, отягощенный семейный
Анамнез или признаки цирроза
Неактивные
носители
Наблюдать при ДНК HBV
<2000МЕ/ мл и при
Нормальной активности АЛТ
Биопсия если ДНК HBV 2,000-
20,000МЕ /мл иили АЛТ 1-2x
ВГН
Наблюдать при ДНК HBV <20,000
МЕ/мл и постоянно нормальном
Уровне АЛТ
Сераязона??
Рекомендации по лечению пациентов ХГВ
без цирроза печени
24. Фаза
хронической
HBV-инфекции
AASLD2009 EASL2012
Иммунная
толерантность
Наблюдение
Биопсия : у пациентов >40лет,
АЛТ>ВГН, рак печени в
семейноманамнезе
Наблюдать при постоянно
Нормальном уровне АЛТ
Биопсия или лечение у пациентов
> 30 лет, отягощенный семейный
Анамнез или признаки цирроза
Неактивные
носители
Наблюдать при ДНК HBV
<2000МЕ /мл и при
Нормальной активности АЛТ
Биопсия если ДНК HBV 2,000-
20,000МЕ /мл иили АЛТ 1-2x
ВГН
Наблюдать при ДНК HBV <20,000
МЕ/ мл и постоянно нормальном
Уровне АЛТ
Сераязона??
HBeAg+/-
Активный ХГВ
ДНК HBV >20,000МЕ/ мл и
АЛТ >2xВГН -лечить
ДНК HBV >20,000МЕ/ мл и АЛТ >2x
ВГН –лечить , биопсия не
обязательна
Рекомендации по лечению пациентов ХГВ
без цирроза печени
25. Терапия
Способ применения
Продолжительность
терапии
Противовирусная
активность
Исчезновение HBsAg
Резистентность к
лечению
Побочные эффекты
Интерферон
Парентеральный
Конечная
продолжительность ~ 12
месяцев
Умеренная, дополнительный
иммуномодулирующий
эффект
1-3% после 1 года терапии
Отсутствуют
Часто
Аналоги
нуклеоз(т)идов
Пероральный
Длительная терапия,
годы или пожизненно
Выраженная
противовирусная
активность
Редко, 0-1% после 1
года терапии
0-25% после 1 года
терапии
Редко
Какова наилучшая начальная
противовирусная терапия?
27. Каким должен быть препарат для
первой линии?
Рекомендации AASLD и EASL идентичны
• При отсутствии цирроза: Пег-интерферон,
энтекавир или тенофовир
• При наличии цирроза: энтекавир или
тенофовир
28. Когда прекращать терапию
интерфероном?
• Конечная продолжительность
– Иммуномодулирующий эффект может
сохраняться после прекращения терапии
– Необходимость парентерального введения,
побочных эффектов, а также высокая
стоимость
• HBeAg+ пациенты: пегилированный ИФН 12
месяцев
• HBeAg- пациенты: пегилированный ИФН 12
месяцев
29. Когда можно прекращать терапию
аналогами нуклеозидов/нуклеотидов?
• HBeAg+ пациенты
• После подтверждения HBe-сероконверсии и
дополнительных 12 месяцев консолидирующей
терапии
• HBe-сероконверсия устойчива у 40-80% пациентов,
если проводится консолидирующая терапия
• Вероятность достижения HBe-сероконверсии ~50%
после 5 лет терапии
• HBeAg- пациенты
• Длительная терапия или пока не произойдет
элиминация HBsAg
AASLD guidelines 2009 and EASL guidelines 2012