20110524

研究開発進捗状況Life science ＆ Transfer Technology 2011年5月12日（木） 2011年 12日（木）

DDS（ドラッグデリバリーシステム）DDS（ドラッグデリバリーシステム） DDS（ドラッグデリバリーシステム）とは? DDS（ドラッグデリバリーシステム）とは? 医薬品を必要な場所に、必要な時間、必要な量だけ送達する技術医薬品を必要な場所に、必要な時間、必要な量だけ送達する技術 DDS製剤の開発期間は一般的な医薬品開発の場合 DDS製剤の開発期間は一般的な医薬品開発の場合と比べて短縮化されると比べて短縮化される (5月、最高裁がDDS 製剤も特許延長可能と判断） (5月、最高裁がDDS 1

主なパイプラインとその状況臨床開発パイプライン対象疾患基礎研究 Phase I Phase II ライセンスアウト① PC-SOD 潰瘍性大腸炎 2014年～2015 （注射剤）特発性肺線維症年見込特発性肺線維症 2011年見込み② PC-SOD NE （吸入製剤） COPD 2009年③ AS 013 AS-013 末梢血管病変北京泰徳製薬④ ステルス型ナノPGE 1 末梢血管病変（LT-0101）⑤ NSAID リウマチなど炎症疾患（LT-0201）⑥ ドラッグ-リプロファイリング癌等（LT-0301）（LT 0301） 2

主な研究開発・事業のテーマ1.PC1 PC-SOD NE1.PC-2.リポPGE1（第一世代のPGE1製剤）代製2.リポPGE1（第一世代のPGE1製剤）3.AS-013（第二世代のPGE1製剤）3.AS-013（第二世代のPGE1製剤）4.ステルス型ナノPGE1製剤開発（第世代 PGE1製剤）型ナ製剤の開発（第三世代のPGE1製剤）4.ステルス型ナノPGE1製剤の開発（第三世代のＬＴ- ＬＴ-01015.副作用の少ないNSAIDの開発5.副作用の少ないNSAIDの開発ＬＴ-0201 ＬＴ-6. ドラッグ-6 ドラッグ-リプロファイリング研究ＬＴ-0301 ＬＴ-7.研究開発戦略7.研究開発戦略 3

1．PC-SOD NE （希少疾病用医薬品） PC-

1．PC-SOD構造図 PC-SOD構造図 SOD（２量体）レシチン誘導体LTTは独自の技術で世界で初めて臨床現場で使用可能なSODのDDS製剤を実用化LTTは独自の技術で世界で初めて臨床現場で使用可能なSODのDDS製剤を実用化 4分子のレシチン誘導体が二量体のヒト型組換Cu, Zn SODに共有結合している分子のレシチン誘導体が二量体のヒト型組換Cu, SODに共有結合している 5

1．PC-SODについて PC-SODについて PC-SODとは PC-SODとは多くの疾患の原因となっている活性酸素を除去するSODの細胞親和性と多く疾患原因となる活性酸素を除去するSO 細胞親和性と血中安定性を高めたDDS製剤対象疾患潰瘍性大腸炎（UC）大腸の粘膜にびらんや潰瘍ができる大腸の炎症性疾患、原因は不明。特発性肺線維症（IPF）医師から確定診断されると決して改善することなく悪化の一途を辿り、 5年生存率は17％である。肺線維症の中でも原因を特定できないものを「特発性肺線維症」という。「特発性肺線維症」という市場潰瘍性大腸炎（UC）：日本 180億円世界 1 800億円 180億円, 1,800億円特発性肺線維症（IPF）：日本 550億円, 世界 4,000億円 6

1．PC-SOD進捗状況 PC-SOD進捗状況 2010.4.23～25: 日本呼吸器学会（京都）で発表 Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 298, L348-L360. (2010)この分野の指導的な臨床医の講演の中では特発性肺線維症（IPF）治療薬としてのPC SODの臨床試験が早く完了することの期待が治療薬としてのPC-SODの臨床試験が早く完了することへの期待が述べられた。 7

1．特発性肺線維症治療薬の現状•一般的に使われているステロイド等には、有効性がない•唯一上市されている治療薬（日本）は、有効性データの不足、副作用（光過敏症、消化管傷害）でFDAが認可せず•日本でも当該治療薬の投与対象者は患者の10％ PC-SODに対して、世界的な期待 PC SOD 対世界的な期待 (患者様から直接電話・メール) 8

1．オーファンドラッグ指定「ミジスマーゼ（遺伝子組換え）」（PC-SOD）が「ミジスマゼ（遺伝子組換え）」（PC SOD）が希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）として指定平成22年6月16日付厚生労働省通知（指定番号（２２薬）第２３０号） ★ 指定を受けると医療上、特にその必要性が高いことから次の優遇措置が受けられる。 ① 優先的な治験相談及び優先審査の実施 ② 再審査期間の延長（最長10年まで延長される）また、この指定を受け「試験研究助成金」が受けられるようになる。（今年度以降の助成金受給に向け検討中） 9

1．NEDO助成事業での進捗状況（PC-SOD吸入製剤） NEDO助成事業での進捗状況（PC-SOD吸入製剤）独立行政法人新エネルギ産業技術総合開発機構（NEDO）の独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）の助成事業に「PC-SOD吸入製剤の実用化開発」で採択「PC-SOD吸入製剤の実用化開発」で助成期間：2009年8月14日～2011年2月28日 2009年 14日～2011年 28日特発性肺線維症を適応症としたPC-SODの吸入投与による健康人への単回・反復投与を無事終了（2011年1月）今年度中にPhaseII 試験開始の予定また併行して行った動物試験では肺組織濃度測定で十分な肺局所濃度が得られており、 IPFに対する有効性を示唆する結果が得られた。 IPFに対する有効性を示唆する結果が得られた 10

1．PhaseI試験（ネブライザー投与） PhaseI試験（ネブライザー投与） Phase I 試験 ☆ 2010年8月6日治験届健康人ネブライザー単回投与 PhaseI試験 PhaseI試験デザインデザイン：Placebo対照単盲検試験 9月22日に初回投与対照月日初回投与用法用量：健康成人へ5mg、20mg、40mg を 4mL 精製水に溶解し、 15分かけてネブライザーにより投与ネブライザにより投与 ◎結果投与に関して全く問題なく、重篤な副作用もなく順調に進行している結果：投与に関して全く問題なく、重篤な副作用もなく順調に進行している症例数：各群6+2(プラセボ) 8例、単回 24例治験期間：2010年9月～2010年11月治験期間 2010年9月 2010年11月 11

1．PhaseI試験（ネブライザー投与） PhaseI試験（ネブライザー投与） Phase I 試験 ☆ 2010年11月24日治験届健康人ネブライザー反復投与 PhaseI試験 PhaseI試験デザインデザイン：Placebo対照単盲検試験 12月に投与開始・終了対照月投与開始終了用法用量：健康成人へ40mg を 4mL 精製水に溶解し、8分かけて7日間ネブライザにより投与ネブライザーにより投与 ◎結果投与に関して全く問題なく、重篤な副作用もなく順調に進行している結果：投与に関して全く問題なく、重篤な副作用もなく順調に進行している症例数：各群6+2(プラセボ) 8例治験期間：2010年11月～2011年1月治験期間 2010年11月 2011年1月 12

1．COPDの薬物治療 COPDの薬物治療吸入抗リン薬吸入抗コリン薬臭化チオトロピウム (スピリーバ吸入カプセル) β2刺激薬サルメテロールサルメテロル (セレベント50ロタディスク) サルブタモール、プロカテロール吸入ステロイド薬 ● これらの薬はいずれも一時的にFEV1.0、肺気量、呼吸困難を改善する● しかし、 FEV1.0低下の進行やCOPDによる死亡をほとんど抑制することはできない COPDの進行を抑制する新規治療薬の開発は大変重要 13

1．呼吸機能低下に対するPC-SODの効果呼吸機能低下に対するPC-SODの効果 ** ** FEV0.05/FV (%) VC vehicle hi l PPE (100) + PC (60) (n = 7-15) Tanaka et al., JPET in press 14

1．Ela肺傷害に対する既存治療薬の効果 Ela肺傷害に対する既存治療薬の効果 90 ** 80 FEV0.05/FVC (%) 70 vehicle 60 PPE (100) + Flu (µg/kg) (µg g) V 50 + Rof (mg/kg) 40 + Ipra (µg/kg) 30 Dose - - 16.7 167 1 5 2.67 26.7 (n = 6-11) Tanaka et al., JPET in press 15

1．Ela肺傷害に対する既存治療薬の効果 Ela肺傷害に対する既存治療薬の効果既存 or 新規治療薬は新規治療薬は、PPE依存のMLI増加、依存増加呼吸機能低下を改善できなかった COPDの治療には、病気の進行を抑える抗炎症薬と症状を改善する気管支拡張薬が必要「PC-SOD+気管支拡張薬」の臨床試験を計画 PC SOD 気管支拡張薬」の臨床試験を計画 16

2．リポPGE1（第一世代のPGE1製剤）リポPGE1（第一世代のPGE1製剤）

2．リポPGE1（第一世代のPGE1製剤）リポPGE1（第一世代のPGE1製剤）水島裕らが開発したリポPGE1水島裕らが開発したリポPGE1： PGE1： PGE1（プロスタグランジンE1）を油状粒子に封入し、患部選択的に送達させるDDS医薬品患部へ選択的に送達させるDDS医薬品研究開始からわずか７年（通常は15-20年）で認可研究開始からわずか７年（通常は15 20年）で認可ピーク時には500億円以上の売り上げ血管拡張, 血管新生促進, 血小板凝集抑制作用などを持つため、末梢血管疾患の治療薬として有用 18

2．リポPGE1製剤の売上高リポPGE1製剤の売上高リポPGE1の売上げとインド、ブラジルへの販売リポPGE1の売上げとインド、ブラジルへの販売 300億円 100 300 90億円 90 80 70 60 50 40億円？ 40 30億円？億 30 20 9億円 10 0 日本中国韓国インドブラジル 19

3．AS-013（第二世代のPGE1製剤） AS-013（第二世代のPGE1製剤）

3．AS-013（第二世代のPGE1製剤） AS-013（第二世代のPGE1製剤） AS-013(第二世代のPGE1製剤） AS-013(第二世代のPGE1製剤）レシチン日本、中国、韓国で販売されているリポPGE1製剤の次世代製剤として当社が創製 Ecraprost 慢性動脈閉塞症、下肢潰瘍を対象疾患慢性動脈閉塞症下肢潰瘍を対象疾患として、既に米国及び英国において大豆油 Phase II 試験が完了 AS-013の脂肪微粒子の構造 AS-013の脂肪微粒子の構造第一世代のPGE1(リポPGE1製剤）に比べ安定性に優れ室温保存が可能。また炎症部位への集積性が高く血中半減期がより長い。また炎症部位集積性が高く血中半減期がより長 21

3．AS-013（第二世代のPGE1製剤） AS-013（第二世代のPGE1製剤）中国北京泰徳製薬有限公司に対し AS-013ライセンス契約締結（2009年9月）両社で臨床開発計画を作成中 • 対象：中国全域 • 適応症：慢性動脈閉塞症、間歇性跛行症、下肢切断予後不良症、脊柱管狭窄症等肢断後良症、脊柱管狭窄症等 • 特許実施許諾及び技術供与の対価： ① 契約時金 ②マイルストン ③ロイヤリティ契約一時金 ②マイルストーン ③ロイヤリティー 22

4．ステルス型ナノPGE1製剤ステルス型ナノPGE1製剤（第三世代のPGE1製剤） LT-（第三世代のPGE1製剤） LT-0101

4．ナノPGE1（第三世代のPGE1製剤）ナノPGE1（第三世代のPGE1製剤） 150nm程度の粒子径ナノPGE1(第三世代のPGE1製剤) ナノPGE1(第三世代のPGE1製剤) 生体でゆっくりと分解されるポリ乳酸などのポリマに薬物を封じ込める。ポリマーに薬物を封じ込める。CH3O-PEG-OH ブロックポリマーホモポリマー (Mw:5000) + PLA or D,L-Lactide, PEG PLGA PLA or PLGA Glycolide PEG：ポリエチレングリコールブレンド PLA：ポリ乳酸 O/W solvent diffusion method PLGA：ポリ（乳酸・グリコール酸) PEG鎖 PLA or PLGA ホモポリマコアへのホモポリマーコアへの薬物（PGE1）薬物（PGE1）アンカリング PEG遊離速度 PEG遊離速度薬物放出速度 PEG密度 PEG密度薬物封入率粒径ターゲッティング能の最適化薬効の持続性の最適化 24

4．ナノPGE1製剤についてナノPGE1製剤について対象疾患間歇性跛行を伴う慢性動脈閉塞症ある距離を歩行すると次第に痛み、だるさが出現し、ついには歩行ができなくなる間歇性跛行を伴い、四肢の末梢血管は狭窄や閉塞により慢性的に血流障害が起こる病気。重症の場合は壊死にいたり下肢の切断が必要となる。脊柱管狭窄症脊柱管を構成する脊椎や黄色靭帯が変性肥大したり、椎間板が突出して、その中に収められている神経組織が圧迫されたために、様々な症状が出る中に収められている神経組織が圧迫されたために様々な症状が出る市場日本：400億円（対象患者数8万人）世界：1,000億円（対象患者数20万人）世界：1 000億円（対象患者数20万人） 25

4．NEDO助成事業の進捗状況（ステルス型ナノPGE1製剤） NEDO助成事業の進捗状況（ステルス型ナノPGE1製剤）独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）のギ産助成事業に「ステルス型ナノ粒子PGE1製剤の実用化開発」が採択「ステルス型ナノ粒子PGE1製剤の実用化開発」が採択助成期間：2010年8月1日～2012年2月29日 2010年日～2012年 29日慢性動脈閉塞症を適応症としたステルス型ナノ粒子PGE1製剤の実用化開発（前臨床試験まで）を行う。 ✧患者のQOL向上への寄与 ✧医療費軽減の寄与 ✧医療費軽減への寄与 ✧新規DDSキャリアーの創製前臨床試験（動物での安全性試験）を実施予定 26

4．ナノPGE1の優位性ナノPGE1の優位性 • 従来薬毎従来薬：毎日1回投与投与 • ナノPGE1：1回投与で治療効果を2週間発揮患者様の負担軽減、QOLの向上患者様の負担軽減 QOLの向上負担軽減、QOL 負担軽減 ★高いステルス性病変部位へのターゲティング性高い徐放性を特徴とする ★入院治療から通院治療への切り替えが可能 27

4．論文掲載（ナノPGE1）論文掲載（ナノPGE1） Biomacromolecules (11) 2700-2706 2010 (11), 2700-2706,J. Controlled Release 2010 (in press) Pharm. Res., (26), 1792-1800, 2009 1792- 28

4．まとめ（ステルス型ナノPGE1製剤）まとめ（ステルス型ナノPGE1製剤）ナノPGE1 新規徐放性だけでなく、ターゲティング能を兼ね備えている動脈閉塞症疾患の治療法を根本的に変える可能性があるリポPGの改良製剤と考えれば、医療ニズの高さ、開発の成功リポPGの改良製剤と考えれば医療ニーズの高さ開発の成功確率の高さ、開発コストの安さは明らか初期バーストがない、高い血流滞留性ナノPGはDDS製剤として高いポテンシャルを持ている製剤として高いポテンシャルを持っている DDS製剤として高いポテンシャルナノ粒子表面を修飾することにより、特定の臓器へターゲッティングすることも可能 29

4．ステルス型ナノ粒子技術各種薬剤をステルス型ナノ粒子に封入して新薬開発薬物の放出時間は自由に設計有効性の高い注射剤旭化成ファマと共同研究契約締結旭化成ファーマと共同研究契約締結新たなＤＤＳ製剤の研究開発を共同で実施することで合意に達し共同研究開発契約を締結（平成22年1月26日から継続中） 30

5．副作用の少ないNSAIDの開発副作用の少ないNSAIDの開発 LT- LT-0201

5．NSAIDについて NSAIDについて非ステロイド抗炎症薬（NSAID）優れた解熱・鎮痛・消炎薬 Non Steroidal Anti Inflammator Dr gs Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs 市場日本：約1,900億円日本：日本約1 900億円世界：約1兆5,000億円の売上高世界：問題点日本：第二世代NSAID（胃潰瘍副作用）日本：第二世代NSAID（胃潰瘍副作用）世界：第三世代NSAID（心筋梗塞副作用）世界：第三世代NSAID（心筋梗塞副作用）我々は、胃潰瘍誘発副作用及び心筋梗塞誘発副作用のない第四世代のNSAIDの開発を目指した第を指 32

5．NSAIDの開発の歴史と展望 NSAIDの開発の歴史と展望アスピリン誕生 COXの同定 COX-2理論の提唱1897年 1946年 1971年 1991年現在世代第Ⅰ期第Ⅱ期第Ⅲ期第Ⅳ期 Standard 分類 NSAID プロドラッグ COX-2 選択薬次世代 NSAID インドメタシンロキソプロフェンセレコキシブ薬剤例ナプロキセンアンピロキシカムエトドラクジクロフェナクｲﾝﾄﾒﾀｼﾝﾌｧﾙﾈｼﾙｲﾝﾄﾞﾒﾀｼﾝﾌｧﾙﾈｼﾙニメスリドメスリド重篤な副作用消化管障害心筋梗塞胃・心血管にやさしい胃心血管にやさしい 33

5．胃潰瘍を起こさないNSAIDの開発胃潰瘍を起こさないNSAIDの開発 NSAIDCOX非依存細胞膜傷害 COX-1阻害両者が必要どちらかをなくす直接細胞傷害 PG 低低下胃潰瘍 Tomisato et al. Biochem Pharmacol 2004 Tanaka et al. JBC 2005 Aburaya et al. JBC 2006 34

5．胃潰瘍副作用の少ないNSAIDsの開発戦略胃潰瘍副作用の少ないNSAIDsの開発戦略・既存のNSAIDにそのようなものはなかた既存のNSAIDにそのようなものはなかった・COX-2選択性を持たない既存のNSAIDの中で最も膜傷害性の弱かったロキソプロフェンを修飾し、その膜傷害性をさらに弱くするとう戦略傷害性をさらに弱くするという戦略 35

5．ロキソプロフェン誘導体の合成① ホルミル化 ① ②② Wittig 反応③ 酸化④ エステル化⑤ αｰメチル化 ③ ④ ⑤⑥ αｰブロモ化⑦ 縮合反応⑧ 脱炭酸・加水分解 ⑥ ⑦ ⑧ 全全８工程程 X = F, Cl, Br, I, NO2, CF3 など Reagents and conditions: (a) 3M HCl, NaNO2, CuSO4, Na2SO3, AcONa, H2O, 0˚C; (b) NH2OH•HCl, (HCHO)n, AcONa, AcONa H2O; (c) conc.HCl, reflux; (d) MeOCH2P(Ph3)Cl C6H18KNSi2, Toluene; (e) 3M HCl Acetone, reflux; conc HCl )Cl, HCl, Acetone (f) PFC (2 mol%), H5IO6, Acetonitrile; (g) conc. HCl, CH3OH, reflux; (h) 2.0 mol/L LDA, CH3I, dry THF, -78˚C to -40˚C; (i) NBS, AIBN, CCl4, reflux; (j) dry Na2CO3, Methyl 2-oxocyclopentanecarboxylate, dry Acetone, reflux; (k) conc. HCl, AcOH, reflux. 36

5．ロキソプロフェン（LOX）誘導体の構造ロキソプロフェン（LOX）誘導体の構造 LOX F-LOX F LOX Br-LOX B LOX Yamakawa et al J. Med. Chem. 2010 37

5．NSAID の膜傷害作用セレコキシブインドメタシン LOX %) 傷害作用 (%膜傷 Br-LOX F-LOX 0 NSAID (mM) Yamakawa et al J. Med. Chem. 2010 38

5．LOX, F-LOXによる胃潰瘍の形成 F-LOXによる胃潰瘍の形成瘍の大き (mm2) 潰瘍きさ ( (mg/kg) LOX F LOX F-LOX Yamakawa et al J. Med. Chem. 2010 39

5．LOX, F-LOXの抗炎症作用 F-LOXの抗炎症作用 LOX 10 mg/kg 相当量 Vehicle LOX 浮腫 (％) F-LOX ゲニン浮 ** ** ** ** カラゲ時間 (時) Yamakawa et al J. Med. Chem. 2010 40

6．ドラッグリプロファイリング研究 LT- LT-0301

6．創薬研究の予想と現実予想ゲノム創薬ハイスループットスクリーニングコンビナトリアルケミストリー 21世紀は新薬の承認ラッシュ現実米国において、認可された新薬の数は逆に半減している（The Economist, 2004年） Economist 2004年）。 2007年では3分の1 原因臨床試験で予期せぬ副作用、ヒトでの体内動態の悪さ良いターゲットは開発されつくされている? 42

6．ドラッグリプロファイリング研究(DR) ドラッグリプロファイリング研究(DR) 医薬品開発等作用メカニズムを網羅的に解明主作用に関する主作関する新薬効の発見副作用機構の解明新たなメカニズム周辺化合物によるスクリーニング主作用の強い別の疾患治療薬として開発副作用の少ない新薬の開発（広義の適用拡大）（広義適用拡大）新薬の開発新薬開発 43

6．ドラッグリプロファイリング研究(DR)の利点ドラッグリプロファイリング研究(DR) 確実性安全性が臨床レベルで確認されている体内動態（吸収性等）体内動態（吸収性等）がヒトで確認されているトで確認されてる低コスト性多くの既存のデータが使用できる優位性特許が既に得られている蓄積されたノウハウ・材料（周辺化合物など）が存在する 44

6. 共同DR研究共同DR研究既存薬ライブラリー、データベース既存薬ライブラリー化合物ライブラリー解析結果 A研究室 B研究室 C研究室 D研究室（抗癌活性）（抗AD活性）（抗糖尿病活性）（抗菌活性）既存薬800種程度のライブリーを構築（熊本大・慶應大）癌、アルツハイマ癌アルツハイマー、糖尿病などを対象に実施中糖尿病などを対象に実施中既存薬ライブラリーを用いた研究成果鎮痛薬⇒増毛作用血圧低下薬⇒血糖低下作用抗ウィルス薬⇒癌細胞の薬剤感受性化作用抗リウマチ薬⇒HSP誘導作用 45

6．癌幹細胞癌化学療法・癌を形成、維持する能力が高い・自己複製能を持つ自己複製能を持癌幹細胞・分化能を持つ・既存の化学療法に抵抗性を持つ癌幹細胞を標的とした治療法は重要 46

6．癌幹細胞分化療法分化誘導化学療法癌の根治癌幹細胞を分化誘導する薬剤を開発 47

6．MM-231細胞を分化誘導する医薬品の探索 MM-231細胞を分化誘導する医薬品の探索臨床的に用いられている医薬品250種類のライブラリーを構築 10 nM〜1 mMの濃度で培地に添加 MM-231細胞を7日間培養細胞の形態を変化させる薬剤を選出 48

6．展望化学療法化学療法癌幹細胞分誘導剤投与癌の根治 Takehara et al., Biochem. Pharmacol. in press 49

7．研究開発戦略

7．研究開発戦略慶応大学、熊本大学、聖マリアンナ医科大学、日本大学との産学連携北京泰徳製薬との強力なパートナーシップを構築 PC-SODは現在、当社から製造技術指導を行い、製造工程に係るスケールアップに成功。現在中国での治験薬申程に係るスケルアップに成功現在中国での治験薬申請（IND申請）実施予定。 AS-013についても、継続的な技術支援を行っている。研究資金確保のための活動（積極的に研究公募テーマに応募など） H21、22年度 NEDO助成事業（PC-SOD吸入製剤）目標を達成した。 H21 22年度 NEDO助成事業（PC SOD吸入製剤）目標を達成した H22、23年度 NEDO助成事業（ステルス型ナノ粒子PGE1製剤）研究中他のパイプラインについても、積極的に研究公募テーマに応募。 51

本日は有難うございました。本日は有難うございました今後とも一層のご指導ならびにご鞭撻のほど何卒宜しくお願い申し上げます。株式会社LTTバイオファーマ（証券コード 4566）株式会社LTTバイオファーマ（証券コード 4566）〒105-0022 東京都港区海岸1丁目2番20号汐留ビルディング3階 TEL：03-5733-7391 FAX：03-5733-7397 URL http://www.ltt.co.jp E-mail: contact@ltt.co.jp

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20110524

by LTT Bio-Pharma Co.,Ltd. on May 23, 2011

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