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Hiperinsulinismo CongénitoEl Hiperinsulinismo Congénito (HIC) se caracteriza porque las células beta del páncreassecretan ...
En los niños con HIC del tipo KATP difuso, la pancreatectomía debe ser casi total (entre 95 y98%) , y tras la cirugía, pu...
Hasta la actualidad se han identificado ocho genes involucrados  en la génesis del HIC:•   Hiperinsulinismo asociado a def...
Resumen de las causas genéticas del Hiperinsulinismo Congénito                                 GEN         Proteína       ...
Las mutaciones recesivas en el gen ABCC8 que codifica para SUR1 (receptor 1 desulfunilurea), y más raramente recesivas, e...
El manejo de los pacientes severos constituye un reto, y requiere de un equipomultidisciplinario:     médicos clínicos, en...
3) Se ha descripto que el Acetato de Lanreotide (Somatuline Autogel), puede ser utilizadocomo alternativa de tratamiento f...
5) La posibilidad de distinguir la forma focal de la difusa es de suma importancia, ya que laforma focal del HIC es curabl...
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Hiperinsulinismo Congénito

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  1. 1. Hiperinsulinismo Congénito Bases Genéticas Aspectos relevantes Lic. Elizabeth Malament Dr. Eduardo R. Guzmán
  2. 2. Hiperinsulinismo CongénitoEl Hiperinsulinismo Congénito (HIC) se caracteriza porque las células beta del páncreassecretan inadecuadamente la insulina debido a distintos trastornos genéticos.La incidencia se estima en 1/50.000 nacidos vivos, pero puede ser más elevada en paísesdonde hay mayor cosanguineidad (1/2.500).Los episodios recurrentes de hipoglucemia aumentan el riesgo de daño neurológico.Las hipoglucemias son diagnosticadas debido a convulsiones, desmayos u otros síntomasneurológicos, en el período neonatal o posterior, pero por lo general, dentro de los dosprimeros años de vida.El HIC es un trastorno clínicamente heterogéneo con dos principales lesioneshistopatológicas : focal y difusa.El tratamiento quirúrgico está indicado sólo en pacientes con HIC del tipo KATP (conmutaciones en los genes ABCC8 o KCNJ11). Los pacientes con HIC del tipo KATP difusos queno pueden ser controlados con medicamentos la cirugía puede hacer más manejable losepisodios de hipoglucemia, mientras que en los pacientes con HIC del tipo KATP focal lapancreatectomía parcial es curativa.
  3. 3. En los niños con HIC del tipo KATP difuso, la pancreatectomía debe ser casi total (entre 95 y98%) , y tras la cirugía, pueden requerir terapia adicional con Octreotide, y/o alimentaciónfrecuente para mantener la euglucemia.En los niños con HI del tipo KATP focal, la pancreatectomía es parcial, y consiste en laremoción del foco de células pancreáticas afectadas (previa localización mediante escaneopor PET con 18-fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA) -PET Scan-). Luego dedicha cirugía, se produce la curación.Los casos de HIC que no son del tipo KATP, NO SE TRATAN QUIRÚRGICAMENTE sinonutricional y farmacológicamente para evitar las hipoglucemias
  4. 4. Hasta la actualidad se han identificado ocho genes involucrados en la génesis del HIC:• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen ABCC8 que codifican para SUR1 - receptor 1 de sulfunilurea-• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el KCNJ11 que codifica para Kir6.2 rectificador interno de los canales de potasio• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GLUD1 que codifica para la enzima GDH –glutamato deshidrogenasa- (HI/HA Hiperinsulinismo/Hiperamonemia)• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen GCK que codifica para GK - Glucoquinasa-• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HADHSC que codifica para SCHAD (3-hidroxi-acil-coA deshidrogenasa de cadena corta)• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen HNF4A que codifica para HNF-4α - factor nuclear 4 alfa de hepatocito-• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen UCP2 que codifica para la proteína desacoplante mitocondrial 2• Hiperinsulinismo asociado a defectos en el gen SLC16A1 que codifica para el transportador 1 de Monocarboxilato
  5. 5. Resumen de las causas genéticas del Hiperinsulinismo Congénito GEN Proteína Herencia Respuesta al Histología Diazoxide ABCC8 SUR1 AR NO FoD CANAL K-ATP AD Usualmente D KCNJ11 Kir6.2 AR NO FoD GLUD1 GDH AD o DN SI D GCK GCK AD o DN Usualmente D ENZIMAS/TRANSPORTADORES HADHSC SCHAD AR SI D SLC16A1 MCT1 AD Usualmente D UCP2 UCP2 AD SI D FACTOR DE HNF4A HNF4A AD O DN SI D TRANSCRIPCIONAR: autosómico recesivo; AD: autosómico dominante; DN: de novo; D: forma difuso; F: forma focal; GDH: glutamatodeshidrogenasa; GCK: glucokinasa; HADHSH: hidroxi-acil-coA deshidrogenasa de cadena corta; MCT1: transportador 1de Monocarboxilato ; UCP2: proteína desacoplante mitocondrial 2; HNF4A: factor nuclear 4 alfa de hepatocito.
  6. 6. Las mutaciones recesivas en el gen ABCC8 que codifica para SUR1 (receptor 1 desulfunilurea), y más raramente recesivas, en el gen KCNJ11 que codifica para Kir6.2(rectificador interno de los canales de potasio) son responsables de las formas másseveras de HIC que no responden al Diazoxide. La forma focal de HIC, que tampocoresponde al Diazoxide, se debe a un doble mecanismo: la pérdida somática de la regiónp15 del cromosoma 11 materno durante el desarrollo fetal, y por otro lado, la presenciade una mutación en el alelo paterno del gen ABCC8 ó KCNJ11. El estudio de tomografíapor emisión de positrones (PET) con L-DOPA marcada con 18-Fluor (18-F-fluoro-DOPA)permite diferenciar la forma focal de la difusa.Las hipoglucemias deben ser rápida e intensamente tratadas para evitar el dañoneurológico irreversible con glucosa endovenosa y/o una inyección de glucagón en elmomento de hipoglucemia; a continuación se debe implementar un tratamientonutricional y farmacológico para evitar la repetición de la hipoglucemia. Estetratamiento puede incluir alimentación frecuente enriquecida con hidratos de carbonode absorción lenta, Octreotide o DiazoxideCuando el tratamiento médico y nutricional es ineficaz o cuando se sospecha de HICfocal, es necesario el tratamiento quirúrgico. Los casos focales se curan definitivamentecuando la pancreactectomía parcial elimina toda la lesión. Por el contrario, en los casosde HIC difuso, el resultado de la pancreatectomía subtotal a largo plazo, se caracterizapor un alto riesgo de diabetes, siendo impredecible el momento de su aparición.
  7. 7. El manejo de los pacientes severos constituye un reto, y requiere de un equipomultidisciplinario: médicos clínicos, endocrinólogos, cirujanos, patólogos einvestigadores científicos.Aspectos importantes para destacar:1) Se hallan en evaluación un posible agente terapéutico Exendin- (9-39) para los casos de HIC del tipo KATP2) En el uso de Octreotide (5-20 µc/kg/día), que es el tratamiento farmacológico -paralactantes no respondedores al Diazoxide-, se deben tener en cuenta, ciertas precauciones. Larespuesta inicial al Octreotide es buena en la mayoría de los pacientes con HIC, perola TAQUIFILAXIA se desarrolla luego de unas cuantas dosis, dando lugar a una terapiainadecuada para su uso a largo plazo. Pese a la amplia variedad de posibles reaccionesadversas que presenta el Octreotide, generalmente, es bien tolerado. Sin embargo, se hademostrado que el Octreotide, reduce ampliamente el flujo sanguíneo esplácnico demanera dosis-dependiente, afectando todo el tracto gastrointestinal, y pudiendoprovocar ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE en recién nacidos.
  8. 8. 3) Se ha descripto que el Acetato de Lanreotide (Somatuline Autogel), puede ser utilizadocomo alternativa de tratamiento farmacológico, mejorando la calidad de vida de los pacientes.Se ha documentado que en dos pacientes, el tratamiento iniciado a los cuatro años y cuatroaños y medio respectivamente, fue bien tolerado. Los efectos adversos del Octreotide (vómitos,diarrea, distención abdominal, y esteatorrea en las primeras semanas de tratamiento, barrobiliar, colelitiasis asintomática, y desaceleración transitoria del crecimiento) se minimizaroncon el Acetato de Lanreotide. La decisión acerca de a qué edad cambiar la terapia deOctreotide a Acetato de Lanreotide, dependerá de la talla del paciente y de las dificultades quetenga la familia ya sea para la administración de las inyecciones de Octreotide o para el uso dela bomba de Octreotide.4) Las PRUEBAS GENÉTICAS están disponibles a través de laboratorios comerciales, para 4 delos 6 genes conocidos que están asociados con HIC (ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1). Éstas sonde gran utilidad en el diagnóstico y manejo del paciente con HIC, ya que permiten detectarmutaciones asociadas a los genes ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1, y diagnosticaraproximadamente el 85% de los casos más severos de HIC. Además, las pruebas genéticaspara mutaciones en los genes ABCC8 y KCNJ11, permite distinguir entre las formas focal ydifusa, e identificar los casos de HIC que es probable que respondan a la terapia farmacológica.Uno de los laboratorios que realizan estas pruebas es AthenaDiagnostics (www.athenadiagnostics.com).
  9. 9. 5) La posibilidad de distinguir la forma focal de la difusa es de suma importancia, ya que laforma focal del HIC es curable por pancreatectomía parcial. Los estudios de radiologíainvasivos, tales como el muestreo en sangre venosa portal transhepática para insulina, y laestimulación selectiva del calcio en la arteria pancreática, han sido utilizados para localizarlesiones focales. Sin embargo, ambos tienen sólo un éxito modesto, y son técnicamentedifíciles y altamente invasivos. El estudio PET con 18-fluoro-L-3,4-dihidroxifenilalanina(18F-DOPA) ha demostrado discriminar con exactitud la forma focal de la forma difusa.El mismo se realiza en lugares especializados en esta patología como The Children’sHospital of Philadelphia (Dra. Diva DeLeon: DELEON@email.chop.edu) o elHospital Charité (Alemania), cuyo especialista es el Dr. Oliver Blankenstein(oliver.blankenstein@charite.de).
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