Oncogenes & oncogenese

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les principaux oncogènes et les étapes de l'oncogenese bronch-pulmonaire

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  • 1. ONCOGENE & ONCOGENESEI- INTRODUCTION :1-1- Définitions :PROTO-ONCOGÈNE : Gène normalement présent dans la cellule, c’est unpromoteur normal de la croissance et de la différenciation cellulaire. Sonaltération le rend oncogénique et il est appelé «oncogène».ONCOGENE : Terme issu du grec onkos : masse, et génnan : engendrer.Synonyme : cancérigène, oncogénique.Adjectif désignant un gène, à caractère dominant, qui, lorsqu’il est exprimé defaçon déréglée ou lorsque sa structure est altérée, contribue à la transformationd’une cellule normale en cellule tumorale.ONCOGENESE : Multiplication anarchique de cellules normales échappantaux mécanismes normaux de différenciation et de régulation de leurmultiplication.CANCER : (Latin cancer : crabe) Nom donné par HIPPOCRATE à toutes lestumeurs malignes qui sétendent rapidement et ont tendance à se généraliser.parce que le cancer « a des veines étendues de tous côtés, de même que le crabea des pieds » et aussi par ce que quand il s’emparé d’un organe, il ne le lâcheplus, de même que fait le crabe quand il s’attaché à quelque chose ».TUMEUR : (Latin tumere ; enfler) Nom générique donné à des productionspathologiques constituées par un tissu de nouvelle formation et distinctes deprocessus inflammatoires (tumeurs bénignes ou tumeurs malignes).APOPTOSE : vient d’un terme grec qui désigne la chute des feuilles d’un arbreou des pétales d’une fleur.Terme utilisé pour désigner l’ensemble des morts cellulaires programmées.1-2- intérêts : Véritable problème de santé public : Le cancer broncho-pulmonairereprésente actuellement un des 1èrs cancers chez l’homme. Il arrive en 2èmeposition après le cancer de la prostate chez l’homme et en 3ème position chez lafemme après le cancer du sein et du colon. Cependant il est en première positionen ce qui concerne la mortalité. 1
  • 2.  Accessible à la prévention puisque son principal facteur de risque est letabagisme. La bonne connaissance de l’oncogenèse broncho-pulmonaire est actuellementune voie privilégiée de recherche pour une éventuelle thérapie génique.1-3- la cellule : de la vie à la mort.1-3-1- la cellule :La cellule est la plus petite unité capable de vie autonome et de reproduction. Lacellule humaine est une cellule eucaryote car elle est pourvue d’un noyau, elleest constituée par :- Membrane plasmique : permettant la séparation du milieu extérieur par rapportau contenu de la cellule.- Cytoplasme : constitué par le cytosol dans lequel baignent de multiplesorganites.- Ces organites sont : Mitochondries : assurent la respiration et fournissent la majeure partie del’énergie sous forme d’ATP. Réticulum endoplasmique : comportant le réticulum endoplasmiquegranulaire qui assure la synthèse de protéines et le réticulum endoplasmiquelisse qui assure la synthèse de lipides. Appareil de Golgi qui assure les échanges intracellulaires par exocytoseou endocytoses.- Cytosquelette : Microfilaments qui assurent la forme, le mouvement et le déplacementcellulaire. Microtubules qui assurent le transport intracellulaire. Filaments intermédiaires qui assurent la stabilité mécanique, et l’adhésion, Centrosome impliqué dans la division cellulaire. On le trouve très prochedu noyau.- Noyau : organite essentiel de la cellule, Il contient le programme génétiquesous forme de chromatine.1-3-2- Cycle cellulaire:Lorsqu’elles ne se divisent pas, les cellules sont dites en quiescence ou aussi enphase G0.Sous l’effet de signaux mitogènes, elles entament un cycle de division. Le cyclecellulaire est essentiellement constitué de l’interphase, au cours de laquelle leschromosomes sont répliqués, et de la mitose, au cours de laquelle leschromosomes se repartissent entre deux cellules filles. A côté de ce cycle de 2
  • 3. division chromosomique existent un cycle cytoplasmique, un cyclecentrosomique, un cycle nucléolaire et un cycle de l’appareil de golgi. Tous cesévénements sont interdépendants et parfaitement couplés.En réalité le cycle cellulaire comporte classiquement 4 phases : G1, S, G2, et M.au cours de la phase G1 (Gap : intervalle), les cellules passent par le point derestriction, une sorte de point de non retour à partir duquel le cycle estirréversiblement engagé et l’entrée en division ne dépend plus des signauxmitogènes. La phase G1 est préparatrice à la phase S (Synthèse de l’ADN) aucours de laquelle l’ADN est répliqué. La phase G2 précède la phase M, oumitose, au cours de laquelle les chromosomes dédoublés sont repartis dans deuxcellules filles. Cette phase M est classiquement découpée en 4 périodes : laprophase, la métaphase, l’anaphase et la télophase. La cytokinèse achève ladivision de la cellule.Lorsque les cellules cessent toute prolifération, elles quittent le cycle etretournent en phase de quiescence.Les phases du cycle cellulaire s’enchaînent de façon coordonnée, chaque phasene pouvant commencer que lorsque la précédente s’est déroulée correctement.1-3-3- Régulation du cycle cellulaire :Le mécanisme de division cellulaire, extrêmement complexe, est régulé par ungrand nombre de protéines intervenant transitoirement et dans un ordre défini,permettant ainsi la succession précise des différentes étapes du cycle cellulaire.Il arrive occasionnellement qu’une anomalie de la division apparaisse,apparition favorisée par les produits cancérigènes. La cellule devient ainsicancéreuse, et va se développer librement en une tumeur, qui par métastase vaquitter son tissu de départ et essaimer dans tout l’organisme.On comprend alors l’intérêt d’étudier les régulateurs de la division cellulairedont les anomalies sont souvent à l’origine des cancers. Les protéines kinases dépendantes des cyclines (CDKs):Ces protéines kinases jouent un rôle essentiel dans le déclenchement, le contrôleet la succession harmonieuse des différentes phases du cycle.Les CDKs sont actives uniquement sous forme d’un complexe entre une sous-unité catalytique (CDK) et une sous-unité régulatrice (cycline).D’après le séquençage du génome humain il existerait 13 CDK et 25 cyclines.Schématiquement : - CDK4 et CDK6, associées à des cyclines de type D, régulent le déroulement de la phase G1. - Puis CDK2/cycline E prend le relais pour assurer la transition G1/S. 3
  • 4. - suivie par CDK2/cycline A qui assure le contrôle de la phase S. - CDK1/cycline A intervient en G2. - CDK1/cycline B régule la transition G2/M et l’entrée en mitose.Ces CDKs sont régulées à plusieurs niveaux : o Phosphorylation/déphosphorylation : la phosphorylation inhibitrice est assurée par la kinase Wee1 et la phosphatase Cdc25 assure la déphosphorylation pour une activation complète des CDKs o Les inhibiteurs protéiques : Il en existe 2 types, la famille INK4, qui inhibe la fixation spécifique des cyclines D sur CDK4 et CDK6. La p16 INK4b et la p15 INK4b ont donc un rôle important en empêchant le déclenchement de la prolifération cellulaire, et sont de ce fait des gènes suppresseurs de tumeurs, fréquemment altérés dans les cancers. et la famille CIP/KIP, dont les membres se fixent sur les complexes CDK/ cyclines et les inactivent. La p27 kIP1 est un gène suppresseur de tumeur bien établi, qui empêche la progression cellulaire en phase S en bloquant les complexes cycline E/CDk2 et cycline A/CDk2. La p21 CIP1 a une spécificité plus large, puisqu’elle inhibe l’activité des complexes cycline E/A:CDk2 et cycline B/CDk1. elle est l’un des principaux médiateurs de l’arrêt du cycle cellulaire en réponse à divers stress. o La dégradation des cyclines : pour s’assurer que les cyclines soient présentes seulement dans l’étape qu’elle régulent. elles sont sujettes d’un contrôle par dégradation protéolytique et de ce fait elles seront exclues de noyau quand leur activité n’est pas désirée. Cette dégradation est assurée par la voie de l’ubiquitine ligase E3, Deux types d’E3 ligases : – APC (anaphase promoting complex), activé par la protéine Cdc20 pendant la mitose et par la protéine Cdh1 pendant G1. et – SCF (Skp + Culins+ F box) qui agit à la transition G1/S. Les points de surveillance du cycle cellulaire :Ces points de surveillance assurent le contrôle de qualité du cycle cellulaire, eten particulier de la fidélité de la duplication du matériel génétique. En casd’anomalies, ces mécanismes de surveillance stoppent la progression du cyclecellulaire et activent des processus de réparation ou de mort cellulaire parapoptose.Les points de surveillance G1 et G2 sont les mieux compris au niveaumoléculaire; quant au point de contrôle M, les éléments moléculaires sont encours d’identification. 4
  • 5.  Régulation de la transition G0/G1 :Il existe une grande variété de facteurs mitogènes qui agissent, en général, parl’intermédiaire de récepteurs trans-membranaires de type tyrosine kinases ouencore couplés à des protéines G. Les protéines G de type Rho-Ras sontessentielles pour le fonctionnement de la voie de signalisation. S’ensuit alorsl’activation d’une cascade de protéine kinases qui aboutit à la stimulation de latranscription de gènes essentiels pour l’entrée en division.Une autre voie importante également impliquée dans l’entrée en division estcelle de l’oncogène Myc. Cet oncogène forme un dimère avec la protéine Max,dimère qui active la transcription des gènes de cyclines D et E.  Régulation de la progression en G1 :Le début du cycle cellulaire nécessite la transcription d’un certain nombre degènes, tels ceux des cyclines D et E, p21 CIP1 et p27 KIP1, et des gènes sous lecontrôle des facteurs de transcription de la famille E2F.Les cellules sont maintenues en G1 grâce aux protéines de la famille durétinoblastome, pRb, p107 et p130. Ces suppresseurs de tumeurs bloquent lecycle cellulaire en s’associant avec E2F.Au cours de G1, les CDKs phosphorylent pRb, ce qui conduit à la dissociationdu complexe Rb/E2F, et donc à la libération de facteurs E2F actifs ce qui assuredonc leur action complète comme activateurs transcriptionnels.La famille E2F régule l’expression de gènes impliqués dans la transition G1/S,On comprend pourquoi les inhibiteurs naturels de CDKs, des familles INK4 etCIP/KIP, en maintenant pRb sous forme hypo-phosphorylée, donc liée à E2F,constituent des inhibiteurs puissants du cycle cellulaire. L’inactivation de cesinhibiteurs permet la progression de la cellule à travers la phase G1 et latransition G1/S.  Régulation de la phase S :Les mécanismes moléculaires de la réplication de l’ADN sont complexes etdépassent le cadre de ce chapitre.La réplication de l’ADN est catalysée par l’ADN polymérase.  Régulation de la mitose :Comporte classiquement 4 phases :– La prophase : correspond à la fin de la condensation des chromosomes, et larupture de l’enveloppe nucléaire. 5
  • 6. – La métaphase : est la phase d’alignement des chromosomes dans le fuseau, àéquidistance des pôles.– L’anaphase : voit la disjonction des chromosomes.– La télophase : mouvement des chromosomes vers les pôles, et le début de lacytokinèse.La transition prophase/métaphase est contrôlée par la kinase CDK1/cyclineB. La transition métaphase/anaphase : est contrôlée par L’APC «AnaphasePromoting Complex» qui présente une activité ubiquitine ligase lorsqu’ils’associe avec cdc20. La transition anaphase/télophase : est contrôlée par L’APC «AnaphasePromoting Complex» qui présente une activité ubiquitine ligase lorsqu’ils’associe avec cdh1.Apoptose :L’apoptose ou mort cellulaire programmée, est un processus de mort cellulairephysiologique qui permet à lorganisme déliminer les cellules non désirées ouendommagées et potentiellement dangereuses. Permettant ainsi le maintien delhoméostasie cellulaire qui résulte dun équilibre contrôlé entre la proliférationet la mort cellulaire.En oncologie, lintérêt porté à lapoptose provient des observations indiquant quelapparition et la croissance des tumeurs ne sont pas uniquement la conséquencedune prolifération cellulaire excessive mais sont le résultat dun déséquilibreentre la prolifération et la mort cellulaire.De nombreux facteurs interviennent pour susciter l’apoptose, mais tousaboutissent à une voie commune passant par la mitochondrie, la protéine Bcl-2et les caspases (Cysteine ASPartyl-specific proteASES). Il s’agit de :- l’atteinte de l’ADN (par des irradiations aux rayons ultraviolets ect).- la transmission d’un signal de mort (ligand FasL pour le récepteur Fas produitpar les lymphocytes cytotoxiques ; facteur de nécrose TNFalpha, le tumornecrosis factor).- la privation de facteurs de croissance.Différents signaux de mort cellulaire intrinsèques ou extrinsèques vont aboutir àla mitochondrie et à l’ouverture des mégapores, L’ouverture induit la libérationdes protéines pro-apoptotiques mitochondriaux tels que les cytochrome c oulAIF (apoptosis inducing factor) et enfin, lactivation des caspases et laprotéolyse de substrats qui activent les caspases et la protéolyse de substratscellulaires spécifiques, conduisant à lapoptose. 6
  • 7. La mort cellulaire par apoptose est caractérisée par des altérationsmorphologiques spécifiques : - Condensation de la chromatine, compaction et marginalisation de la chromatine nucléaire (migration de la chromatine nucléaire vers la membrane nucléaire). - Convolution des membranes nucléaires et cytoplasmique, condensation du cytoplasme - Le noyau se fragmente ensuite, chaque fragment est entouré dune double enveloppe. - Préservation des membranes cellulaires et des membranes des organites. - Des corps apoptotiques (éléments cytoplasmiques et nucléaires) sont ensuite relargués et sont phagocytés par les cellules voisines, sans aucune réaction inflammatoire.1-4- les voies de signalisation cellulaire :Pour que la cellule débute un cycle de division elle reçoit en permanence dessignaux. Ces signaux cheminent à travers le cytoplasme où ils déclenchent unecascade de réactions biochimiques ; certains aboutissent dans le noyau où ilsrégulent l’expression des gènes.La molécule informative est qualifiée de premier messager, lorsquelle estreconnue par un récepteur situé à la surface de la cellule, l’interaction induit unelongue cascade dévénements appelée « transduction du signal ». avant que lemessage atteint le noyau, régulant ainsi lexpression des gènes.Les produits des proto-oncogènes ou oncoprotéines font partie intégrante de lasignalisation de la cellule depuis le signale extra cellulaire délivré par lesfacteurs de croissance jusquà la commande intra nucléaire de la réplication.II- ONCOGENES :Il est de coutume de classer les gènes du cancer en deux grandes catégoriesfonctionnelles : les oncogènes dune part et les anti-oncogènes ou gènessuppresseurs de tumeurs dautre part.2-1- Oncogènes :Les oncogènes sont des gènes qui, à l’état normal, influent positivement sur lacroissance et la division cellulaire; ils sont alors appelés proto-oncogènes. C’estlorsqu’ils sont mutés qu’ils prennent la nomination d’oncogène. 7
  • 8. Les oncogènes sont répartis en 6 grandes classes en fonction des oncoprotéinespour lesquels ils codent : 1. les facteurs de croissance : Exemple : proto-oncogènes int-2 codant pour les protéines de la famille FGF3 (fibroblast growth factor), proto-oncogène hst/Ks3 codant pour FGF4, et proto-oncogène Sis codant pour chaîne béta du PDGF. 2. les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance : Exemple : le proto-oncogène erb B1 code pour le récepteur à lEGF (epidermal growth factor). 3. les G-protéines ou protéines membranaires liant le GTP : Exemple : proto-oncogènes de la famille ras 4. les tyrosines protéine-kinases membranaires. 5. les protéine-kinases cytosoliques. 6. les protéines à activité nucléaire : contrôlent la transcription de gènes cibles en interagissant avec lADN. Exemple : proto-oncogènes fos, jun et c-myc.Certains de ces oncogènes sont impliqués dans la carcinogenèse broncho-pulmonaire : Le gène ras (Rous Avian Sarcoma) : gène situé sur le chromosome 11,codant pour de petites protéines G.Les facteurs de croissance ne peuvent pas pénétrer dans les cellules, donc agirdirectement sur les kinases Erk. Ils doivent d’abord se lier à des récepteurslocalisés dans la membrane plasmique.La protéine Ras capte ensuite le message transmis par le récepteur membranaireet le transmet à une série de trois kinases qui s’activent en cascade (Raf, Mek, etErk). La dernière kinase (Erk) stimule la transcription du gène de la cycline D,donc la progression du cycle de la phase G1 vers la phase S.La cellule va ainsi se diviser plus fréquemment que les cellules voisine.Lactivation du proto-oncogène ras par mutation ponctuelle portant le plussouvent sur le codon 12 est observée dans 15 à 27 % des adénocarcinomesbronchiques primitifs et est associée à un mauvais pronostic. Les oncogènes myc (myélocytome): gène situé sur le chromosome 8, codantpour des protéines nucléaires se liant à l’ADN. 8
  • 9. Le proto-oncogène c-myc joue un rôle essentiel dans plusieurs fonctionsbiologiques telles que le développement embryonnaire, la croissance, laprolifération et la différenciation cellulaire, et l’apoptose.Les cellules quiescentes n’expriment pas c-Myc. Cependant, suite à leurstimulation via des signaux mitogénes, le niveau de c-Myc augmentedrastiquement et les cellules entrent en phase G1 du cycle cellulaire.Parmi les cibles de c-Myc se trouvent les gènes codant pour la cycline D2,CDK4, Ce qui mène à la formation de complexes cycline D2-CDK4-Kip1 ce quia pour effet de séquestrer Kip1 et de mener à sa dégradation, empêchant ainsiKip1 d’inhiber les complexes cycline E-CDK2. Ces derniers sont doncdisponibles pour la phosphorylation par les kinases activatrices des cyclines, cequi mène à l’hyper phosphorylation de Rb et la progression du cycle cellulaireen phase S.Si les facteurs mitogéniques sont retirés, c-Myc disparaît complètement et lacellule retombe en G0.c-Myc est également capable de réprimer deux gènes clés du cycle cellulaire,soit ceux codant pour INK4B (p15) et CIP1 (p21). Ces protéines sont depuissants inhibiteurs des CDK et donc du cycle cellulaire.Non seulement, il est capable d’induire la prolifération cellulaire, c-mycsensibilise également les cellules à l’apoptose induite par une grande variété destimuli,Plusieurs mécanismes par lesquels la dérégulation de c-Myc sensibilisel’apoptose ont être identifiés : - Premièrement, la dérégulation de c-Myc a pour effet d’inhiber la voieARF-mdm2, ce qui résulte en la stabilisation et l’accumulation de la protéinep53. Suite à un signal apoptotique, p53 serait ainsi capable de répondreimmédiatement en induisant ses gènes cibles, dont plusieurs, comme PUMA etNoxa, sont impliqués dans l’induction de l’apoptose. De plus, parmi les ciblesde p53 se trouve le gène codant pour la protéine p21, qui favorise larrêt du cyclecellulaire suite à la détection de dommages intracellulaires. - Deuxièmement, la dérégulation de c-Myc augmente le niveau de ROS et desuperoxide dans les cellules et réduit le niveau de thiols antioxydants, favorisantainsi l’accumulation de dommages à l’ADN. - Troisièmement, la dérégulation de c-Myc diminue la phosphorylationd’Akt. Cette dernière est une kinase impliquée dans de multiples sentiers de 9
  • 10. survie, et son inhibition par la dérégulation de c-Myc favorise l’induction del’apoptose. - Finalement, l’action de c-Myc sur les membres de la famille Bcl-2 favoriseaussi la sensibilisation à l’apoptose.Dans les cancers bronchiques à petites cellules les oncogèmes c-myc sonthyperexprimés et interviendraient dans le passage des formes peu agressives auxformes hautement malignes et peu chimiosensibles.2-2- Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs :Deux sont clairement identifiés :Le gène TP53 : porté par le chromosome 17. Codant pour la protéine p53.Dans des conditions normales (cellules non stressées), la protéine p53 estinactive ; elle est maintenue à un faible niveau par son association avecl’oncoprotéine Mdm2, qui provoque son transport du noyau vers le cytoplasmeet sa dégradation par la voie ubiquitine/protéasome.En réponse à un stress provoquant une lesion de l’ADN (induite par le tabacdans le cancer bronchopulmonaire ou les rayons UV ou X dans le cancer cutanépar exemple), p53 subit une série de modifications conduisant à sonaccumulation dans le noyau et son activation comme facteur de transcription.Cette protéine reconnaît les lésions de l’ADN en phase G1 et active la protéinep21, cette dernière inhibe le complexe CDK4/ cycline D provocant ainsi l’arrêtdu cycle cellulaire en phase G1. Cet arrêt est maintenu jusqu’à ce que les lésionsde l’ADN soient réparées. mais si l’arrêt en G1 se prolonge en raison de lésionsde l’ADN trop nombreuses ou trop importantes, la réparation est alorsimpossible, dans ce cas la p53 va déclencher le mécanisme d’apoptose de façonà éliminer la cellule endommager.Peut être muté ou inactivés dans les cancers bronchiques non à petites cellules età petites cellules.Le gène Rb : porté par le chromosome 13 en région 13q14. Codant pour laprotéine pRb.La protéine pRb est un régulateur du facteur de transcription E2F, l’interactionde pRb avec E2F inhibe E2F depuis la fin de la phase M jusqu’au milieu de laphase G1. Le complexe CDK2/ cyclineA phosphoryle pRb ce qui provoque lalibération de E2F, le facteur E2F pourra alors activer la transcription des gènesessentiels à la synthèse d’ADN et la phase S pourra commencer. On comprendalors que si une mutation rend pRb non fonctionnelle, les cellules vont proliferersans arrêt sous l’action stimulatrice de E2F et provoquer un cancer 10
  • 11. Peut être mutés ou inactivés uniquement dans les cancers bronchiques à petitescellules.Des anomalies chromosomiques sont fréquentes dans les cancers bronchiques etnotamment la délétion du bras court du chromosome 3 observée dans 20 % descancers bronchiques non à petites cellules mais 90 % des cancers bronchiques àpetites cellules.Lactivation de ces oncogènes semble résulter de plusieurs mécanismesdifférents :  Mutation ponctuelle : L’exemple typique est la mutation faux sens des gènes de la famille RAS.  Activation par insertion virale : Un virus s’insère dans ou à proximité d’un proto- oncogène activant son expression ou formant une protéine hybride.  Anomalies chromosomiques : - Amplifications génomiques : Le nombre de copies du proto- oncogène sont fortement augmentées provoquant la sur-expression de l’oncoprotéine, elle touche surtout les gènes de la famille MYC - Translocations chromosomiques : cassure et échange entre deux chromosomes normaux qui produisent deux chromosomes hybrides. peu fréquent sauf dans les leucémies - Délétion : la délétion partielle ou totale du chromosome résulte d’une copie intacte qui peut être soumise à l’inactivation ou d’une copie perdue. aboutit le plus souvent à une perte de fonction et peut parfois entraîner une activation anormale si elle touche une région régulatrice. grand mode d’activation des suppresseurs de tumeur.III- ONCOGENESE :Létude de la cancérogenèse a amené à distinguer puis à regrouper descancérogènes (virale, chimique, physique…). Et au centre de ces mécanismes setrouve lADN de la cellule, les processus de réplication cellulaire, de réparationde l’ADN, de différentiation, et dapoptose.3-1- Facteurs carcinogènes :Facteurs capables, sous certaines conditions d’exposition d induire des cancerschez l’homme dans un ou plusieurs tissus. 11
  • 12. Différents agents conduisent au développement d’un cancer broncho-pulmonaire :3-1-1- Le tabac : 90% des décès par cancer broncho-pulmonaire chez lhommepeuvent être attribués à la consommation de cigarettes.Le parallélisme entre la consommation de cigarettes et lincidence du cancerbronchopulmonaire est reconnu de longue date. Le risque relatif dun fumeur estde 4 à 30 fois celui du non fumeur selon la quantité fumée. Cette quantité estexprimée en paquets-années. Un fumeur ayant consommé 10 paquets-année à 6fois plus de risque de développer un cancer bronchique quun non fumeur, unfumeur de 20 paquets-année 11 fois plus de risque, un fumeur à 30 paquets-année 16 fois plus de risque, un fumeur à 40 paquets-année 21 fois plus derisque, un fumeur à 60 paquets-année 36 fois plus de risque. Après arrêt dutabac, le risque relatif diminue exponentiellement pendant la première annéepour revenir pratiquement à celui du non fumeur en 13 à 15 ans.Le rôle du tabagisme passif dans le développement du cancer bronchiqueprimitif est encore en cours dévaluation.Plusieurs carcinogènes potentiels sont présents dans la fumée de cigarettes : lesbenzopyrènes et autres hydrocarbures aromatiques polycycliques, lesnitrosamines, les phénols, le polonium - 210 et larsenic.3-1-2- Les expositions professionnelles :Leur rôle est parfois sous-estimé en raison du facteur confondant que représentele tabagisme qui agit dailleurs parfois comme un facteur multiplicatif du risquerelatif lié à ces expositions professionnelles.a) Lasbeste.Le risque relatif associé à lexposition à lasbeste est de 4 à 5 par rapport à unnon fumeur non exposé. Chez un fumeur exposé à lamiante le RR est de 53 foiscelui du non fumeur.La distribution des types histologiques est la même que chez les non exposésmais le cancer siège volontiers dans les lobes inférieurs et il peut exister parailleurs dautres signes dasbestose (plaques pleurales, fibrose interstitielle...). Denombreux métiers ont été à l’origine d’une exposition asbestosique :charpentiers des chantiers navals, couvreurs, mécaniciens autos, électriciens,agents d’entretien dans les imprimeries, ouvriers du textile…et il importe doncde faire un interrogatoire professionnel soigneux.b) Le nickel.Les cancers des bronches (et de la muqueuse nasale) sont plus fréquents chez lesouvriers travaillant à laffinage, au frittage et à lextraction.c) Le chrome. 12
  • 13. Les ouvriers travaillant au chromage, au tannage, à la production de pigments oules soudeurs à larc utilisant une électrode enrobée sont exposés au risque decancer bronchique.d) Larsenic.Lexposition professionnelle concerne les mineurs, les fondeurs de minerai et lesouvriers travaillant dans la production et lutilisation de pesticides. Lexcès decancers bronchiques porte essentiellement sur le type adénocarcinome et lerisque relatif serait proche de 7.e) Les chlorométhyl ethers.Ces substances sont largement employées comme intermédiaires dans lessynthèses organiques et dans la préparation de résines échangeuses dions.Laugmentation du risque porte sur la variété à petites cellules.f) Le gaz moutarde.La production des gaz toxiques pendant la 1ère guerre mondiale a été à loriginedune augmentation de lincidence des cancers bronchiques spécialement dans latrachée et les bronches souches. Les types histologiques concernés sontlépidermoïde et lindifférencié à grandes cellules.g) Les hydrocarbures provenant du charbon et du pétrole ont été impliquésdans le développement du cancer bronchique chez les ouvriers dusineschimiques, les imprimeurs, les couvreurs, les travailleurs du goudron, lesouvriers des fours à coke.Lexposition aux huiles minérales (utilisées pour lubrifier les tours et les axes) etaux suies est aussi à lorigine de cancers bronchiques.3-1-3- Les radiations : a) Lirradiation externe :Chez les survivants des bombes atomiques, le risque de cancer bronchique a étélégèrement augmenté. De même, il est connu que lirradiation en manteletréalisée dans les maladies de Hodgkin a été suivie du développement dunnombre non négligeable de cancers bronchiques.b) Linhalation de matériaux radioactifs :Chez les mineurs duranium augmente considérablement le risque de cancerbronchique surtout du type histologique à petites cellules.3-2- Les étapes de la carcinogenèse : 13
  • 14. La survenue dun cancer se fait en plusieurs étapes : l’initiation caractérisée parl’exposition à un agent carcinogène, suivie de la phase de promotion, au coursde laquelle une cellule initiée, ayant acquis un avantage prolifératif sur sesvoisines, va donner naissance à un clone de cellules se développant plusrapidement tout en acquérant une instabilité génomique qui les rend plusvulnérables à de nouvelles agressions et va finalement aboutir à la fixationprogressive des caractères malins. Ceux-ci, après la phase de progression, vontaboutir à la formation de la première cellule cancéreuse, qui va suivrel’évolution clinique bien connue.L‘évolution d’une cellule depuis la phase d’initiation jusqu’à sa transformationen une cellule cancéreuse est un processus de longue durée, que l’on situegénéralement entre 20 et 30 années en moyenne. Il existe donc presque toujoursun long temps de latence entre l’exposition à un agent cancérigène responsablede l’initiation et l’apparition de la première cellule cancéreuse, et a fortiori d’uncancer cliniquement perceptible.La phase d’initiation :L’exposition à un agent génotoxique, c’est-à-dire produisant une lésion del’ADN (mutations, amplifications géniques, pertes d’allèles, instabilitéschromosomiques), représente la première étape de la cancérisation d’une cellule,ou initiation.En temps normal, le cycle cellulaire est bloqué par des anti-oncogènes donnantle temps à la cellule de réparer ces altérations, une fois la réparation est obtenueles proto-oncogènes interviennent par la suite pour poursuivre ce cyclecellulaire.Dans le cas ou les lésions de l’ADN sont trop nombreuses ou trop complexesdépassant les mécanismes de réparation, les voies de signalisation cellulaireempreintent le mécanisme d’apoptose et de mort cellulaire programmée.La p53 est un médiateur essentiel de la réponse des cellules aux expositions àdes agents cancérogènes, capable d’entraîner l’arrêt du cycle cellulaire, laréparation de l’ADN ou l’apoptose en fonction du type cellulaire, du degré dedifférenciation, de la nature et de l’intensité du stress.Une fois l’ADN est réparée, 2 voies de signalisation sont alors activées pourpoursuivre normalement le cycle cellulaire, la voie Ras et la voie Myc.Mais lorsque ces oncogènes sont altérés, les déséquilibres entre oncogènes etanti-oncogènes perturbent le cycle cellulaire, et la cellule échappe alors auxmécanismes de contrôle donnant naissance à une cellule initiée. 14
  • 15. Des mutations du gène Tp53 sont décrites dans 50% des cas de carcinome non àpetite cellule et dans 70% des cas de carcinome à petite cellule.Des mutations du gène Ras sont détectées dans 20 à 30% des adénocarcinomes,plus rarement dans les carcinomes à petites cellules.La phase de promotion :La promotion est la prolifération clonale des cellules initiées.Le promoteur nest pas cancérigène en lui même, il ne fait que favoriser etaccélérer les lésions génétiques préalablement induites par l’agent initiateur.La phase de progression tumorale :La progression tumorale est liée à l’instabilité génétique des cellulescancéreuses.Il sagit dune phase qui se prolonge avec le temps, avec lacquisition progressivede caractéristiques de plus en plus malignes, notamment :- Acquisition de lindépendance de croissance.- Immortalisation cellulaire.- Perte de capacités apoptosiques.- Invasion locale.- Angiogenèse.- Capacité métastatique. Invasion locale :Les cellules cancéreuses ont la capacité d’envahir progressivement le tissuvoisin en franchissant la membrane basale, par : - perte de cohésion intercellulaire. - Production de metallo-protéases, assurant la dégradation de la membrane basale Angiogenèse :L’angiogénèse tumorale correspond à l’apparition de nouveaux vaisseauxdestinés à répondre aux besoins métaboliques de la tumeur.Après division anarchique, une tumeur de petite taille s’arrête de croître etdevient dormante. La croissance, l’invasion tissulaire et la dissémination des 15
  • 16. cancers dépendent de la capacité des cellules tumorales à développer un réseauvasculaire.Les 3 acteurs de la néo-angiogenèse tumorale : - la cellule tumorale : qui synthétise des facteurs angiogéniques, qui sont les facteurs de croissance (VEGF +++ : Vascular Endothelial Growth Factor). - La cellule endothéliale vasculaire: qui possède des récepteurs membranaires aux facteurs angiogéniques. Elle partice également à l’angiogenèse par fabrication d’enzymes protéolytiques nécessaire à la dissolution de la membrane basale (collagène IV et les collagénases) et des molécules d’adhésion (intégrines) pour la cohésion des capillaires néoformés. - La matrice extracellulaire : qui represente le stroma tumoral les facteurs angiogéniques entraînent l’expression de protéases matricielles (MMP) responsables de la dégradation localisée de la matrice permettant la migration des capillaires néoformés.La néo-angiogenèse tumorale résulte de la rupture de l’équilibre physiologiqueentre la sécrétion des angiogéniques et la perte d’expression des inhibiteursphysiologiques. Métastases :Lacquisition de la mobilité des cellules cancéreuses et de la possibilité à passerà travers les membranes des capillaires lymphatiques ou sanguins expliquentleur présence dans ces vaisseaux.Le processus métastatique se fait par :• La voie lymphatique, par lintermédiaire du drainage lymphatique du poumon,aboutissant à des adénopathies satellites. Laboutissement final de cette invasionest le canal thoracique, et la circulation sanguine.• La voie sanguine, avec une dissémination directe vers les organes filtres, puissils sont dépassés vers tous les organes. 16
  • 17. IV- CONCLUSION : ● Le cancer est une maladie du cycle cellulaire, résultant de la survenue de mutations génétiques. ● L’oncogenèse est un processus généralement étalé sur plusieurs années : ● Lévolution pré-clinique est longue. ● Lorsque la tumeur est découverte, il existe souvent des métastases infra-cliniques (métastases « occultes »). 17