Morfofisiopatología Humana I (Actividades Orientadoras)

REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA MINISTERIO DEL PODER POPULAR PARA LA EDUCACION SUPERIOR MINISTERIO DEL PODER POPULAR PARA LA SALUD UNIVERSIDAD BOLIVARIANA DE VENEZUELA PROGRAMA NACIONAL DE FORMACION DE MEDICINA INTEGRAL COMUNITARIA SEGUNDO AÑO MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA ACTIVIDADES ORIENTADORAS ESTUDIANTE DE MEDICINA 2º AÑO: HECTOR A. GARCIA P.

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I Héctor A. García P. 2

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I SEGUNDO AÑO QUINTO TRIMESTRE TEMA I: PROCESOS PATOLOGICOS. METODOS DE ESTUDIO ACTIVIDAD ORIENTADORA 1: PROCESOS PATOLOGICOS: CLASIFICACION Y GENESIS Morfofisiopatología Humana La Morfofisiopatología Humana (MFPH) integra conocimientos de ramas de las ciencias médicas, como: - Genética. - Anatomía patológica. - Inmunología. - Microbiología. - Parasitología. - Laboratorio clínico. - Imagenología. Objeto de estudio - Etiopatogenia. - Cambios morfofuncionales:  Moleculares.  Celulares.  Tisulares.  Del órgano. - Evidencias diagnósticas. MFPH I Aborda la etiología y la clasificación de los procesos patológicos, interpreta los patrones generales de la respuesta celular y tisular frente a la agresión, estudia la etiopatogenia de los Héctor A. García P. 3

procesos patológicos genéticos y proporciona los conocimientos necesarios para explicar la utilidad de las evidencias que se obtienen a través de los métodos imagenológicos y de los laboratorios. Proceso patológico Trastorno fisiopatológico que produce en el organismo alteraciones morfofuncionales moleculares, celulares y sistémicas, que se reflejan en los signos y los síntomas de la enfermedad. Aspectos que integran el núcleo de los procesos patológicos - Etiología: Estudia las causas. - Patogenia: Estudias los mecanismos y desarrollo de la enfermedad. - Cambios morfológicos: Alteraciones estructurales en las células, tejidos y órganos. - Fisiopatología: Consecuencias de estos cambios. - Semiología: Síntomas y signos de la enfermedad. - Patocronía: Evolución de la enfermedad en el tiempo. Criterios que permiten la clasificación de los procesos patológicos - Anatomoclínicos. - Fisiopatológicos. - Patocrónicos. - Causales (utilizado en la MFPH):  Genéticos.  Adquiridos. Proceso patológico de etiología genética Condición patológica establecida por el efecto biológico consecuente con una alteración del genoma. Clasificación - Enfermedades monogénicas. - Aberraciones o alteraciones cromosómicas. - Enfermedades multifactoriales. - Enfermedades mitocondriales (incluidas por algunos autores). Héctor A. García P. 4

Enfermedades monogénicas Obedecen a simples mutaciones, afectan a genes únicos y se transmiten siguiendo patrones de herencia mendeliana. Por ejemplo: - Polidactilia: Aumento del número de los dedos de las manos y/o los pies. - Fibrosis quística: Trastorno multisistémico que causa la formación y acumulación de un moco espeso y pegajoso que afecta, fundamentalmente, los pulmones, el intestino, el hígado y/o el páncreas. Aberraciones cromosómicas - Numéricas: Al alterarse el número de cromosomas. Por ejemplo: síndrome de Down, al existir 1 cromosoma de más en el par 21. - Estructurales: Al presentarse cambios en la estructura de los cromosomas. Por ejemplo: síndrome del maullido de gato (síndrome de cridu chat), donde se pierde el brazo corto del 5º cromosoma. Enfermedades multifactoriales Se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales y a la acción aditiva de 2 o más genes. Por ejemplo: artritis reumatoide, que depende de la acción del genoma con factores ambientales. Procesos patológicos adquiridos Son los más frecuentes. Tienen diversas causas de origen; endógenas y/o ambientales (exógenas). Se manifiestan a lo largo de la vida del individuo y se caracterizan por ser, frecuentemente, multicausales. Se clasifican atendiendo a la naturaleza del agente causal, pudiendo ser causados por: - Agentes físicos. - " químicos. - " biológicos. - Alteraciones hemodinámicas. - " inmunológicas. - " nutricionales. - Envejecimiento. Héctor A. García P. 5

- Factores psicosociales. - Iatrogenia (patología producida por intervención médica). - Idiopáticos (de causa desconocida). Agentes físicos Ocupan un importante papel dentro de los procesos patológicos adquiridos, especialmente los relacionados con accidentes de tránsito, laborales y domésticos. Sus lesiones dependen de la modalidad del agente agresor, que puede ser por: - Variaciones extremas de temperatura:  Elevadas: Producen coagulación de las proteínas y por consiguiente, muerte celular, acompañada de un incremento brusco del metabolismo celular no acorde con el suministro de O₂ por la circulación.  Bajas: Dañan los tejidos por enlentecimiento de la circulación, alteraciones vasculares y microcoagulación. Extraen el agua intracelular, produciendo aumento de la concentración de Na⁺ dentro de la célula. - Electricidad: Depende de la intensidad, trayectoria, procedencia y naturaleza de la misma, puede producir quemaduras y fibrilación ventricular. - Radiaciones electromagnéticas: Sus efectos dependen de la transferencia de energía a la materia sobre la que incide. Entre las más importantes están:  Radiaciones ionizantes.  Radiaciones solares. La génesis de los procesos patológicos por radiaciones está determinada por la acción directa sobre los constituyentes celulares a través de la excitación molecular o la ionización. También se señala la interferencia de la síntesis del ADN, inhibición de la mitosis y producción de mutaciones. Otros agentes físicos que causan procesos patológicos son: - Movimiento. - Gravedad. - Cambios en la presión atmosférica. - Vibraciones. - Ruidos. Héctor A. García P. 6

Agentes químicos Son sustancias que al actuar sobre el organismo, en determinadas condiciones, pueden producir alteraciones morfofuncionales. Los más frecuentes son: - Contaminantes atmosféricos, como el CO, que provoca lesión por hipoxia. - Sustancias de la industria textil y del plástico. - Plaguicidas. - Fertilizantes. - Productos de limpieza. - Tóxicos de origen animal, como los venenos de serpientes y los transmitidos por picaduras de insectos, como las abejas y las arañas. - Alcohol. - Drogas, como la marihuana, la heroína, la cocaína, etc. - Intoxicaciones medicamentosas, que afectan, principalmente, el SNC, el SR y el SD, como el paracetamol, los anticonceptivos orales y esteroides. Alteraciones hemodinámicas - Hipoxia: Puede producirse por:  Concentraciones disminuidas de O₂ ambiental, como ocurre en las grandes alturas.  La reducción de la saturación del O₂ en la hemoglobina (Hb), como en las anemias o en la intoxicación por CO.  Disminución del riego sanguíneo a los tejidos, como en la insuficiencia cardíaca. - Isquemia: Se produce por:  Obstrucción mecánica de 1 arteria, como en las trombosis y embolias.  La caída brusca de la tensión sanguínea.  Las grandes pérdidas de sangre, como en el shock hipovolémico en el curso de traumas importantes.  La reducción del drenaje venoso de un tejido, como en la torsión ovárica. Agentes biológicos Las principales categorías de estos agentes que pueden causar enfermedades son: - Parásitos. - Hongos. Héctor A. García P. 7

- Bacterias. - Virus. - Priones (partículas protéicas muy simples capaces de provocar daños). Mecanismos de patogenicidad Los agentes biológicos pueden establecer la infección y el daño tisular de las siguientes formas: - Directa:  Al contactar y penetrar en la célula del hospedero causando la muerte celular.  Al liberar toxinas y enzimas que degradan los componentes tisulares, dañan los vasos sanguíneos y pueden producir necrosis isquémica. - Indirecta: Al inducir respuestas inmunitarias celulares en el hospedero que producen daño tisular a través de mecanismos inmunopatológicos, habitualmente mediadas por reacciones de hipersensibilidad. Mecanismos de patogenicidad de los parásitos El daño celular que producen los parásitos es de “forma mecánica”, ya sea por obstrucción (cuando se alojan en conductos del organismo) o por compresión. Trastornos inmunitarios Los mecanismos de patogenicidad indirecta o por trastornos inmunitarios son el resultado de las respuestas inmunitarias alteradas e inadecuadas. Se agrupan en: - Reacciones de hipersensibilidad (cuando la respuesta inmune es exagerada). - Inmunodeficiencias (cuando la respuesta inmune es insuficiente). - Por enfermedades autoinmunes (cuando una respuesta inmunitaria es inadecuada o no deseada). Génesis de los trastornos inmunitarios - Inflamación mediada por efectos de la respuesta inmune: Responsable de las reacciones de hipersensibilidad. Por ejemplo: el asma bronquial. Héctor A. García P. 8

- Inmunodeficiencias primarias: Defectos intrínsecos de las células que integran el sistema inmune. En la mayoría de los casos están genéticamente determinados. Pueden implicar fallos en la maduración o defectos en la función celular. - Inmunodeficiencias secundarias: Se deben a la acción de agentes externos que pueden ser físicos, químicos, biológicos, entre otros. Por ejemplo: SIDA. - Enfermedades autoinmunes: Son poligénicas y multifactoriales y dependen de una compleja interacción de factores genéticos, inmunológicos, hormonales y ambientales. Por ejemplo: lupus eritematoso sistémico, enfermedad autoinmune provocada por anticuerpos contra componentes propios. Desequilibrios nutricionales - Síndromes clínicos de malnutrición protéico – calórica. - Deficiencias de vitaminas y minerales. - Exceso de nutrientes. Malnutrición protéico – calórica Agrupa síndromes clínicos causados por déficit de proteínas y calorías. Entre las causas que la originan están: - Factores sociales: Guerras, pobreza, catástrofes, elaboración inadecuada de los alimentos, entre otros. - Anorexia y bulimia. - Mala absorción intestinal. - Enfermedades agudas y crónicas con aumento de las demandas metabólicas. - Alcoholismo crónico. - Tratamientos con fármacos que bloquean la absorción. - Metabolismo de determinados nutrientes. Entre las enfermedades protéico – calóricas más graves están el marasmo (disminución en la ingestión calórica) y el kwashiorkor (disminución de proteínas y calorías). Deficiencias vitamínicas (avitaminosis) - Primaria: Por la no ingestión de vitaminas. - Secundarias: Héctor A. García P. 9

 Trastornos en la absorción intestinal.  Trastornos en el transporte en la sangre.  Almacenamiento en los tejidos. Por ejemplo: neuropatía óptica, debida a un defecto carencial del complejo vitamínico B. Deficiencias minerales Sus causas frecuentes son: - Suplementos inadecuados en preparaciones para la nutrición parenteral. - Interferencia en la absorción por constituyentes de la dieta. - Errores del metabolismo que afectan la absorción de los oligoelementos. Como ejemplo tenemos a la anemia por déficit de Fe₂¯. Exceso de nutrientes Obesidad Trastorno nutricional más frecuente en los países industrializados. Consiste en un incremento del tejido adiposo. En la etiología multifactorial de la obesidad como proceso patológico intervienen factores genéticos y ambientales. Actualmente se han identificado varios genes de la obesidad que codifican para los componentes moleculares del SNe (Sistema Neuroendocrino), pero a pesar de los avances, las bases genéticas de las formas más frecuentes de obesidad humana no están esclarecidas. Factores no genéticos de la obesidad - Ambientales. Exceso de alimentos hiperenergéticos y hábitos de vida sedentaria. - Culturales. Nutrición excesiva, sobretodo durante los 1º años de vida. - Endocrinos:  Hiperinsulinemia de la diabetes mellitus tipo 2.  Síndrome de Cushing (Apert – Cushing).  Hipotiroidismo. - Factores metabólicos:  Regulación anormal de los nutrientes, desarrollando un trastorno del equilibrio energético con el almacenamiento excesivo de los triglicéridos en el tejido adiposo. Héctor A. García P. 10

- Psicógenos:  Estrés. Afectan la regulación de la sensación de hambre.  Depresión. - Neurológicos (por lesión en el hipotálamo). La obesidad predispone a múltiples procesos patológicos de origen sistémico, como: - HTA. - Enfermedades cardiovasculares. - Síndrome de hipoventilación. - Diabete mellitus tipo 2. - Litiasis vesicular. - Artrosis. - Gota. - Cáncer (ciertos tipos). Envejecimiento o senilidad Proceso fisiológico dinámico que se caracteriza por las modificaciones que causa el transcurso del tiempo. En éste, intervienen factores genéticos y aspectos geosociales o ambientales. Génesis del envejecimiento Teoría del envejecimiento programado “Las células están programadas para un número limitado de divisiones. Cuando terminan de dividirse, luego de un determinado número de divisiones, quedan detenidas en un estado terminal, sin capacidad de división”. Este proceso se conoce como “senescencia celular”. Teoría del envejecimiento por desgaste “El envejecimiento es el resultado de fenómenos aleatorios de exposición continua a factores exógenos, provocando una acumulación progresiva de alteraciones moleculares y celulares, así como el deterioro progresivo del organismo”. Factores psicosociales La relación entre la actividad psíquica como reflejo del medio y el funcionamiento de ciertos órganos se explica cuando, al existir alteraciones en el ámbito psicosocial, aparecen alteraciones Héctor A. García P. 11

funcionales y estructurales en diferentes órganos, aparatos y sistemas, ya que existen vías que relacionan la actividad psíquica con el resto de los componentes de la integridad del organismo. Otros factores de importancia - Iatrogenia: Abarca todos los efectos nocivos que pueden derivarse de la gestión médica e incidir sobre los paciente y sus familiares. Pueden ser producidos por acciones:  Verbales.  Quirúrgicas.  Medicamentosas. - Multicausalidad: Explica la génesis de un proceso patológico cuando interactúan varios de los factores mencionados, sin reconocer un factor único, como en:  Diabetes mellitus.  HTA.  Algunas neoplasias. Héctor A. García P. 12

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I SEGUNDO AÑO QUINTO TRIMESTRE TEMA I: PROCESOS PATOLOGICOS. METODOS DE ESTUDIO ACTIVIDAD ORIENTADORA 2: METODOS DE ESTUDIO GENERALES PARA EL DIAGNOSTICO Y LA PESQUISA ACTIVA DE LOS PROCESOS PATOLOGICOS Muestra biológica Porción proveniente de tejido o de fluidos corporales obtenidas para su análisis y diagnóstico. Tipos de muestras Las muestras dependen del laboratorio que las procesará. Entre las más utilizadas para exámenes, tenemos: - Sangre: Cuya parte líquida es el plasma. Es útil para el diagnóstico de las alteraciones de la hemostasia. De ésta se obtiene el suero para efectuar determinaciones bioquímicas. El recuento de los elementos formes o células, se realiza con sangre total y permite evidenciar diferentes procesos patológicos. - Orina: Fluido que se utiliza para determinar procesos patológicos del Sistema Urinario (SU). - Heces: Son muy útiles en el diagnóstico del parasitismo intestinal y en los procesos patológicos digestivos. - Semen: Se utiliza en el estudio de la infertilidad masculina. - Saliva: Se utiliza, fundamentalmente, en el monitoreo de medicamentos y en la detección de estupefacientes. - Sudor: Muestra de elección para la detección de electrolitos en el diagnóstico de la fibrosis quística pancreática. - Líquidos corporales: Los líquidos patológicos, como las secreciones y los acumulados de cavidades virtuales, como el empiema, son extremadamente útiles para orientar hacia la etiología y para establecer el tratamiento de determinadas enfermedades. También contamos con: Héctor A. García P. 13

 Líquido amniótico: Reviste gran importancia en el diagnóstico de los procesos patológicos durante el embarazo y el desarrollo fetal. Éste se obtiene por punción abdominal bajo control ecosonográfico.  Líquido Cefalorraquídeo (LCR): Es imprescindible en el estudio de los procesos patológicos del SNC. Se obtiene a través de punción lumbar. Requisito para la toma de muestras - Indicación médica precisa según el proceso patológico a estudiar. - Orientación adecuada del paciente sobre el examen a realizarse: cómo, dónde y cuándo debe tomarse la muestra. - Información de indicaciones que debe cumplir el paciente para contribuir a la calidad del estudio: ayuno, contraindicaciones, consumo de algunos medicamentos, evitar estrés y ejercicio físico intenso. Importancia del ayuno El ayuno reviste una gran importancia a la hora de realizar algunas pruebas diagnósticas, pues el consumo de ciertos alimentos modificaría los valores de ciertos elementos. Si se indica un estudio de lípidos: - Ayuna de más de 8 horas y menos de 12. De lo contrario se elevarían las cifras de triglicéridos. Factores que modifican parámetro de laboratorio - Ejercicio físico intenso: Modifica algunos parámetros metabólicos, como:  Niveles de glucosa.  Niveles de triglicéridos.  Niveles de ácido úrico.  Niveles de urea. - Ingestión de medicamentos: Como los anticonceptivos orales, pueden modificar (aumentar en este caso) niveles de:  Glucosa.  Triglicéridos.  Fosfatasa alcalina. Héctor A. García P. 14

Procedimiento para la obtención de muestras Confección de la solicitud del estudio a realizar - Datos generales de la anamnesis del paciente. - Diagnóstico presuntivo (impresión diagnóstica de la enfermedad). - Resultado de exámenes realizados anteriormente. Interpretación de los resultados de los exámenes diagnósticos Debemos tener en cuenta los antecedentes patológicos personales (APP), porque algunas enfermedades de base alteran los resultados de determinadas investigaciones complementarias. Conservación y transporte de la muestra Para garantizar la calidad de los resultados es imprescindible tener en cuenta los requerimientos del estudio, quienes varían según el estudio a realizar. Requisitos para la obtención de las muestras para estudios microbiológicos - Seleccionar el lugar anatómico adecuado. - Evitar la contaminación con la microbiota normal. - Obtener la muestra antes de la administración de antimicrobianos. - Evitar el contacto con antisépticos y desinfectantes. - Recoger el volumen adecuado. - Utilizar recipientes estériles apropiados. Consideraciones bioéticas Elemento importante para la indicación y realización de los diferentes exámenes diagnósticos. Tenemos entonces que: - Ningún examen complementario debe ser realizado sin la aprobación del paciente o sus familiares (consentimiento informado). - Cada uno de los métodos de estudios, sus beneficios, contraindicaciones, riesgos, complicaciones y resultados, incluyendo el de la muestra no útil, deben ser explicados al paciente. - Los resultados de los exámenes son confidenciales. Héctor A. García P. 15

Riesgos laborales Es importante que el médico integral conozca los riesgos laborales a que se somete cuando recolecciona y transporta una muestra potencialmente infecciosa. Durante la acción de estos procederes nos sometemos a riesgos biológicos debido al continuo contacto con los pacientes y a la necesidad de manejar objetos y productos sépticos. Por este motivo es necesario que se cumplan las normas de protección, que incluyen: - Uso de guantes. - Uso de bata sanitaria. - Uso de material desechable, entre otras. Diagnóstico de los procesos patológicos Métodos de estudio Permiten obtener evidencias de las alteraciones morfofuncionales que ocurren a nivel de las diferentes células, tejidos y órganos. Laboratorio y departamentos diagnósticos - Laboratorio de anatomía patológica: Se procesan muestras de tejidos y células provenientes de las biopsias. - Laboratorio clínico y de inmunología: Funcionan como una misma entidad, frecuentemente. Procesa las muestras de todos los fluidos biológicos del organismo. - Laboratorio de microbiología y parasitología: Procesa fluidos y secreciones en busca de microorganismos patógenos. - Laboratorio de genética: Analiza diversas muestras de fluidos y tejidos para el diagnóstico de enfermedades de los cromosomas, enfermedades de origen metabólico y precisa, con técnicas de biología molecular, las alteraciones en las moléculas de ADN, ARN y otras proteínas, en diferentes enfermedades. - Departamento de imagenología: No utiliza muestras biológicas. Su accionar es en busca de imágenes de los diferentes procesos patológicos mediante el equipamiento tecnológico. - Departamento de registro de las actividades de células, tejidos y órganos: Se incluyen estudios de:  Electrocariografía (EKG).  Electroencefalografía. Héctor A. García P. 16

 Electromiografía.  Potenciales evocados.  Variación de flujos aéreos.  Variación de la circulación. Clasificación de los métodos de estudio Según el fundamento para obtener las evidencias diagnósticas y los laboratorios o departamentos donde se realizan: - Métodos bioquímicos. - Métodos microbiológicos. - Métodos inmunológicos. - Métodos moleculares. - Métodos citológicos e histológicos. - Métodos de diagnóstico por imágenes. - Métodos basados en el registro de la actividad de células, tejidos y órganos. Departamento de imagenología / Métodos imagenológicos De acuerdo al mecanismo de producción de imágenes: - Radiaciones ionizantes. - Sonido. - Campo magnético. - Radionúclido (radionucleidos). Radiaciones ionizantes Los rayos x (Rx) son radiaciones electromagnéticas descubiertas por el físico alemán William Conrad Röengten en 1895. Este mecanismo se fundamenta en que la producción de una radiación necesita de un tubo de Rx donde, al acelerarse los electrones en un cátodo con carga negativa, se produce el frenado de electrones en el ánodo positivo, obteniendo el 99% de calor y el 1% de energía (radiación) Clasificación de los estudios radiográficos - Simples. Héctor A. García P. 17

- Contrastados: Para su producción se utilizan diferentes medios:  Gases como: Aire. O². CO². N².  Sales de metales pesados: Bario (contrasta vías digestivas).  Compuestos yodados: Liposolubles. Hidrosolubles. - Intervencionistas: Se utilizan como vías para realizar biopsias, puncionar una cavidad o recanalizar una arteria. Precauciones en el uso de radiaciones ionizantes Por el daño celular que producen las radiaciones ionizantes, su uso implica la aplicación de medidas de protección: - No realizar estudios radiológicos a embarazadas, cuando las condiciones no lo ameriten verdaderamente. - Evitar su uso sistemático en niños. - Cumplir la vigilancia clínica y analítica del personal de riesgo. - Utilizar bloqueadores como el plomo (Pb) al paso de las radiaciones. Sonido Se emplean ondas de sonido para la producción de imágenes, las que al chocar con un objeto provoca un eco, cuya imagen es llevada a una pantalla catódica. Esto se denomina “ecografía o ultrasonido diagnóstico”. La ecografía no produce efectos biológicos indeseables. Su utilización es variada en la práctica médica pues: - Evidencia procesos patológicos. - Sirve de guía para realizar procederes, como biopsias, y evacuaciones de líquidos de cavidades virtuales. Héctor A. García P. 18

- Posee acción terapéutica sobre los tejidos, la cual es utilizada en la rehabilitación de los procesos patológicos que afectan el SOMA. Campo magnético La carga eléctrica celular del cuerpo humano, frente a la creación de un campo magnético, produce imágenes reales anatómicas, lo que se conoce como “resonancia magnética”, la cual no provoca efectos biológicos indeseables. Se indican frecuentemente sobre los órganos no movibles, como el cerebro, los huesos y las articulaciones. Radionúclidos Se fundamenta en la detección de radiaciones gamma (Rγ) que emite el paciente a partir de la captación a nivel celular de las sustancias marcadas radiactivamente, que se le administran por vía oral o endovenosa, como el yodo (I) 131. Éste examen es de gran utilidad en el estudio de las enfermedades del tiroides, pulmón, hueso y corazón. Por ejemplo: gammagrafía ósea. Laboratorio de anatomía patológica / Métodos anatomopatológicos Se basan en el examen macro y microscópico para la detección de las alteraciones estructurales de células, tejidos y órganos, producidas en el transcurso de los procesos patológicos. Se clasifican en: - Fundamentales:  Biopsia: Procedimiento mediante el cual se obtiene un fragmento de tejido de un ser vivo, tanto en forma de porción orgánica, como de elementos disgregados, con el objetivo de someterlo a un examen macro y microscópico para establecer un diagnóstico. Existen diferentes tipos de biopsias: Incisional. Excisional. Aspirativa (por trócar). Por congelación (transoperatoria). Por ponche. Curetaje (legrado). Postoperatoria (postquirúrgica). Extendidos citológicos. Héctor A. García P. 19

Estos estudios se realizan con el objetivo de determinar o corroborar la naturaleza de la enfermedad, establecer el comportamiento biológico de las neoplasias, delimitar la extensión de una lesión y comparar evolutivamente el curso de una enfermedad.  Citología.  Necropsia (autopsia): Estudio de un cadáver mediante la observación cuidadosa, incluyendo la apertura de sus cavidades y el examen de sus órganos y tejidos, con el propósito de conocer las causas de la muerte y las enfermedades que afectaron al paciente. Existen 2 tipos de necropsias: Clínica: Realizada en fallecidos por causa clínica o por muerte natura. Médico legal (forense): En fallecidos por causas violentas o sospechosas. - Especiales (investigativos). Laboratorios de genética / Métodos genéticos - Métodos citogenéticos:  Estudio del cariotipo humano: Ordenamiento de los cromosomas, según su forma y la posición del centrómero, en grupos de letras desde la A hasta la G y en pares del 1 al 22. Para este estudio se utilizan células de varios tipos como: Células amnióticas. De vellosidades coriónicas. De sangre periférica. Del cordón umbilical. De la médula ósea.  Estudio de la cromatina sexual: Técnica sencilla, económica y rápida para determinar la “presencia del cromosoma X” y algunas patología determinadas con él. Se obtiene la muestra (citológica) mediante rapado de la mucosa oral. Los “métodos bioquímicos” se emplean específicamente para el diagnóstico de las enfermedades de origen metabólico y las retinopatías.  Estudio cromosómico molecular (para diagnosticar los trastornos cromosómicos): Tienen como fundamento el estudio de moléculas como el ADN, el ARN y proteínas, a través del aislamiento del ADN y su fragmentación, con la utilización de enzimas de restricción y el empleo de sondas moleculares utilizadas para detectar secuencias complementarias de nucleótidos de cadenas de ADN o ARN con marcadores específicos que localizan y caracterizan “genes normales” y patológicos. Héctor A. García P. 20

Según la alteración molecular, se clasifican en: Directos: Se aplican cuando se conoce la alteración específica a nivel molecular. Por ejemplo: Reacción en cadena de la polimerasa. Indirectos: Se aplican cuando la alteración no está caracterizada y no puede ser rastreada para realizar el diagnóstico, por lo que se emplean sondas que identifiquen un segmento vecino al gen de interés. Reacción en cadena de la polimerasa Consiste en la amplificación in vitro de secuencias específicas del ADN, utilizando enzimas de restricción que permiten localizar mutaciones y ofrecer el diagnóstico génico de varias de estas enfermedades. Aplicación de éste método También se utiliza en otros laboratorios para el diagnóstico y el manejo de enfermedades infecciosas: - Identificando secuencias de ADN de organismo virales y/o bacterianos. - Diagnosticando ciertas neoplasias. Además se utiliza para: - Investigaciones relacionadas con el clonado de genes. - La detección de genes recombinantes. - El estudio del ADN de los fósiles. - La determinación de ciertas sospechas en medicina forense y criminalística. Métodos de los laboratorios clínicos e inmunológicos - Bioquímicos: Para obtener la evidencia se basan en reacciones químicas que utilizan los principios de instrumentación para el análisis bioquímico. Pueden ser, según la forma de mostrar el resultado:  Cualitativos: Describen la apariencia del producto final de la reacción como un color o una turbidez que se relaciona con la concentración del analito a medir. Por ejemplo: determinación de la glucosuria. Héctor A. García P. 21

 Cuantitativos: Expresan el resultado numéricamente de acuerdo al Sistema Internacional de Unidades (SIU). Son métodos colorimétricos, porque el color que arrojan los resultados es medible y cuya intensidad es directamente proporcional a la concentración del analito. Por ejemplo: determinación de creatinina sérica. - Citológicos. - Inmunológicos. Según el procedimiento analítico, éstos incluyen: - Química sanguínea: Evidencian las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, las proteínas, los lípidos, electrolitos, equilibrio ácido – básico, enzimas séricas, oligoelementos, hormonas, niveles de medicamentos, entre otras. Para realizar estos estudios se utilizan métodos bioquímicos - Estudios hormonales. - Estudios hematológicos:  Hematología básica: Determinan: Hemoglobina (Hb). Hematocritos. Recuento de célula sanguíneas. Índices hematológicos (constantes corpusculares). Velocidad de sedimentación globular.  Hematología especial: Evidencian las alteraciones que se observan en las extensiones coloreadas de sangre periférica y de médula ósea, así como coloraciones citoquímicas y algunos estudios citológicos realizados con microscopía electrónica, útiles para el diagnóstico de los procesos patológicos, como anemias y neoplasias. - Hemostasia: Agrupa todas las pruebas que exploran los mecanismos de:  Coagulación sanguínea.  Fibrinólisis.  Actividad plaquetaria. Evidenciando las alteraciones que se presentan en procesos patológicos con afectación primaria de la hemostasia, como la Hemofilia A, donde existe ausencia, déficit o alteración de la estructura bioquímica del factor 8 de la coagulación. - Exámenes químicos y citológicos de: Héctor A. García P. 22

 Orina: Se obtienen evidencias de la composición de la orina y el funcionamiento renal en diferentes patologías. Incluye: Parcial de orina. Estudios del sedimento urinario. Cuantificación de ciertas sustancias, como proteínas. Filtrado glomerular (evidencia alteraciones en las funciones de filtración, reabsorción y excreción renal, útiles para el diagnóstico de las insuficiencias renales).  LCR.  Líquido amniótico.  Líquido articular.  Líquidos patológicos localizados en cavidades virtuales: Líquido pleural. Líquido pericárdico. Líquido ascítico (abdominal). Permiten el diagnóstico de diferentes procesos patológicos de esas áreas, evidenciando, algunas veces, la presencia de exudados o trasudados. Métodos inmunológicos Procedimientos analíticos cuyo principio se basa en la elevada especificidad de la reacción antígeno – anticuerpo, generando una gran diversidad de métodos inmunológicos, entre los que destacan: - Aglutinación: Se caracteriza por su rapidez, sencillez, fácil implementación y utilidad en el diagnóstico de enfermedades infecciosas e identificación de los grupos sanguíneos. - Técnica de Elisa: Se emplea en la pesquisa y el diagnóstico de enfermedades infecciosas como la hepatitis B, el SIDA, la enfermedad de chagas, el dengue, etc. - Inmunofluorescencia: Útil en:  Identificación de la presencia de antígenos celulares.  Detección de anticuerpos en el suero de pacientes con diversas enfermedades.  Identificación de marcadores tumorales.  Caracterización fenotípica de poblaciones celulares.  Diagnóstico de enfermedades infecciosas y autoinmunes. Héctor A. García P. 23

Laboratorio de microbiología y parasitología / Métodos microbiológicos y parasitológicos Métodos microbiológicos Su propósito principal es el aislamiento e identificación de los microorganismos que causan enfermedades en el hombre y determinar la susceptibilidad in vitro a los agentes antimicrobianos. Utiliza diferentes métodos, en dependencia del tipo de agente que se sospeche: - Directos: Permiten la identificación del microorganismo en:  Muestras de sangre.  LCR.  Heces.  Orina.  Tejidos. Incluye: Métodos tradicionales: o Microscopía. o Cultivo. No convencionales: Se fundamentan en: o Técnicas de biología molecular, como la reacción en cadena de la polimerasa. o Métodos inmunológicos para determinar antígenos microbianos. - Indirectos: Se realizan cuando no es posible aislar ni identificar el microorganismo en un cultivo o determinar su presencia por técnicas de genética molecular. Éstos, evidencian la presencia del agente microbiano a través de la respuesta inmune frente al invasor. Incluye:  Pruebas serológicas para la detección de anticuerpos específicos, empleando métodos inmunológicos. - Pruebas de hipersensibilidad retardada: Miden la respuesta inmune celular frente al agente infeccioso, por lo que su positividad evidencia la exposición al agente. Por ejemplo: prueba de Mantoux (tuberculina), que cuando es positiva significa que ha ocurrido un contacto con el agente o ha sido inducida la respuesta por la BCG. Métodos parasitológicos Los parásitos se diagnostican a través de: Héctor A. García P. 24

- Exámenes de sangre. - Métodos coproparasitoscópicos. - Exámenes directo de secreciones:  Urogenitales.  Esputos.  Aspirados.  Biopsias. - Cultivo parasitario. - Diagnóstico molecular. - Estudios serológicos. Héctor A. García P. 25

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I SEGUNDO AÑO QUINTO TRIMESTRE TEMA II: DINAMICA DE LA LESION Y MUERTE CELULAR ACTIVIDAD ORIENTADORA 3: ADAPTACION Y MUERTE CELULAR Etapas de la respuesta celular a la agresión En condiciones anormales adversas causadas por estrés fisiológico o por acción de cualquier influencia perjudicial externa o interna, la célula se adapta para poder sobrevivir. En este proceso sufre cambios estructurales y funcionales reversibles que pueden desaparecer al dejar de actuar la causa que lo produjo. La incapacidad de adaptación de la célula o la acción de estímulos nocivos intensos producen lesión celular. Adaptación celular Estado reversible de la célula en respuesta a demandas fisiologías excesivas o a algunos estímulos patológicos, preservando su viabilidad y modulando su función. Permite a la célula responder ante estos estímulos sin sufrir daños. Tipos - Atrofia. - Hipertrofia. - Hiperplasia. - Metaplasia. Atrofia Disminución en el tamaño de las células por reducción de sus componentes estructurales. Cuando se afectan un número considerable de células, todo el tejido u órgano disminuye su tamaño y su función. Puede ser: - Fisiológica: Como en la disminución del tamaño del útero después del parto. Héctor A. García P. 26

- Patológica: Como en la disminución del tamaño del riñón por atrofia, debido a la disminución del riego sanguíneo. Hipertrofia Aumento en el tamaño de la célula que da lugar a un aumento en el tamaño del órgano. Ocurre, generalmente, en órganos con células que no se dividen. Puede ser: - Fisiológica: Como en el aumento de la masa muscular que alcanzan los deportistas por incremento de la carga de trabajo. La célula muscular agrandada consigue un nuevo equilibrio que le permite funcionar a un mayor nivel de actividad. - Patológica: Como en la cardíaca por HTA, en la que aumenta la pared ventricular por aumento de la masa muscular. Hiperplasia Aumento de tamaño en 1 órgano o tejido originado por aumento en el número de sus células. Se producen si las células son capaces de sintetizar ADN, permitiendo la división mitótica y por lo tanto la proliferación celular. Puede ser: - Fisiológica: Como en las de causa hormonal que produce crecimiento de la mama femenina durante el embarazo por proliferación del epitelio glandular, incrementándose el número de acinos. - Patológica: Como la de la glándula tiroides causada por estímulo hormonal. Metaplasia Sustitución de células (epiteliales o mesenquimatosas) de tipo adulto por otra célula más resistente. Lleva implícita la pérdida de función y si la causa persiste puede inducir a transformación neoplásica. La metaplasia más frecuente es de epitelio cilíndrico a escamoso (estratificado), como en el tracto respiratorio en respuesta a la irritación crónica en el fumador habitual, donde se pierde la función ciliar. En la miositis osificante también tenemos un ejemplo de metaplasia, donde las células musculares estriadas son sustituidas por tejido óseo. Hay que recordar que las adaptaciones celulares son lesiones reversibles. Héctor A. García P. 27

Evolución de la lesión celular Agentes lesivos Estrés intenso Células normales Vuelve a la normalidad Estímulo persistente Lesión reversible Lesión irreversible – Muerte celular Etiología de la lesión celular - Agentes físicos. - Agentes químicos. - Agentes biológicos. - Alteraciones hemodinámicas. - Alteraciones nutricionales. - Alteraciones inmunológicas. - Iatrogenia. - Envejecimiento. Alteraciones hemodinámicas Entre este tipo de alteraciones, la privación de O₂ a las células y tejidos por hipoxia o por isquemia constituye la causa más común de lesión o muerte celular. Lesión celular Resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en 1 o más componentes celulares, por lo cual la célula sufre cambios secuenciales bioquímicos o morfológicos. Principios generales en la patogenia de la lesión celular - Respuesta celular al estímulo nocivo, depende del tipo, la duración y la intensidad de dicho estímulo. Héctor A. García P. 28

- Consecuencias del daño celular, dependen del tipo, estado y la capacidad de adaptación de la célula. - Sistemas bioquímicos vulnerables (integridad de las membranas celulares, respiración aeróbica, síntesis de proteínas y preservación del material genético de la célula). - Consecuencias globales. - Cambios morfológicos. Mecanismos bioquímicos de la lesión celular - Depleción de ATP. - Pérdida de la homeostasis del Ca⁺² y aumento del Ca⁺² intramitocondrial. - Acúmulos de radicales libres derivados del O₂ (estrés oxodativo). - Defectos en la permeabilidad de la membrana. - Daño mitocondrial. Hipoxia por oclusión parcial en aa. coronarias La oclusión vascular disminuye la presión de O₂ dentro de la célula, la fosforilación oxidativa y la generación de ATP. Esto afecta muchos procesos de la síntesis y degradación celular y trae como consecuencias: - Insuficiencia de la bomba Na⁺ – K⁺. - Se obtiene la energía a partir de la glucólisis anaeróbica. - Falla la bomba de Ca⁺². - Hay dispersión del citoesqueleto con pérdida de las características estructurales. - Se hinchan las mitocondrias. - Se dilata el RE. Hasta este punto la lesión es reversible y puede tener consecuencias funcionales graves. Si la isquemia persiste, evoluciona la lesión irreversible tanto funcional como morfológicamente, seguida de muerte celular caracterizada por: - Intensa tumefacción de las mitocondrias. - Daño extenso de las membranas plasmáticas. - Hinchazón y ruptura de lo lisosomas. Héctor A. García P. 29

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I SEGUNDO AÑO QUINTO TRIMESTRE TEMA II: DINAMICA DE LA LESION Y MUERTE CELULAR ACTIVIDAD ORIENTADORA 4: ALTERACIONES MOFOLOGICAS Y FUNCIONALES DE LA LESION CELULAR Lesión celular reversible Se reconoce por 2 cambios morfológicos: - Tumefacción celular (cambio o vacuolización hidrópica). - Cambio graso. Tumefacción celular Es la primera manifestación de casi todas las formas de lesión celular. Resulta de la pérdida de la función de las bombas iónicas de las membranas plasmáticas dependientes de energía. Los órganos más afectados son: hígado, corazón y riñones. Características macroscópicas Cuando están afectadas muchas células en un órgano, éste aumenta de tamaño, peso y se torna pálido y turgente. Características microscópicas Al microscopio óptico se observan pequeñas vacuolas claras dentro del citoplasma. Cambio graso Ocurre en la lesión hipóxica y en varias formas de lesión tóxica y metabólica. Los órganos más afectados son el corazón y el hígado, cuyas células intervienen o dependen del metabolismo graso. Héctor A. García P. 30

Características macroscópicas Hígado En el hígado, la acumulación progresiva de grasa produce aumento de volumen y de peso, pudiendo llegar a pesar de 3 a 6 Kg. Toma aspecto amarillo, blando y grasiento Características microscópicas Aparecen vacuolas claras de diferentes tamaños en el citoplasma de los hepatocitos, que pueden llegar a romperse y formar quistes grasos. Identificación de las grasas en las vacuolas intracitoplasmáticas Para identificar el contenido de la vacuola se utilizan técnicas especiales de coloración. Para corroborar si el contenido de las vacuolas claras intracitoplasmáticas es agua o grasa se realiza la técnica de coloración especial rojo oleoso, tiñéndose la grasa de color rojo. Evidencias diagnósticas en el cambio graso Se utilizará el hígado por ser el órgano más afectado por el cambio graso. Las principales causas que producen cambio graso en el hígado (esteatosis hepática) son el alcoholismo y la dieta rica en grasas. Para realizar el diagnóstico de esta lesión celular reversible se utilizan: - Exámenes de laboratorio clínico: Se incrementa la actividad enzimática en el suero de:  Aspartato aminotransferasa.  Alanino aminotransferasa. - Ecografía hepática: Se observa una imagen blanca correspondiente a una ecogenicidad aumentada del hígado compatible con esteatosis hepática. Lesión celular irreversible y muerte celular Seguida de muerte celular, es producto de la respuesta a un estímulo persistente o suficientemente intenso desde el inicio de la agresión. Existen 2 patrones de muerte celular: - Apoptosis: Interviene en procesos fisiológicos y patológicos. Es una forma de muerte celular inducida por un programa intracelular extremadamente regulado. Héctor A. García P. 31

- Necrosis: Siempre es un proceso patológico. Se refiere a los cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo como resultado de la acción progresiva de las enzimas lisosomales. Cambios morfológicos en la célula necrótica Microscopio óptico - Citoplasmáticos:  Aumento de la eosinofilia.  Aspecto homogéneo y vacuolado (como comido de polillas).  Calcificación de las células muerta. - Nucleares:  Picnosis: Caracterizada por encogimiento nuclear y aumento de la basofilia.  Cariolisis: Desvanecimiento de la cromatina.  Cariorrexis: Fragmentación nuclear. Tipos de necrosis Una vez que las células necróticas han sufrido estas alteraciones, su conjunto puede adoptar 4 patrones morfológicos básicos: 1. Necrosis coagulativa (por coagulación): Su causa más frecuente es la hipoxia y la isquemia, excepto en el SNC. Su patrón primario es la desnaturalización de las proteínas. Características morfológicas Macroscópicamente El aspecto del foco de necrosis varía con el tiempo de establecida la muerte celular. - Reciente:  Palidez.  Firmeza.  Tumefacción. - Luego:  Amarillez.  Resblandecimiento. Héctor A. García P. 32

Microscópicamente - Eosinofilia celular. - Ausencia de núcleos. - Conservación de sus contornos. El ejemplo clásico de este tipo de necrosis es el infarto agudo del miocardio (IMA) (vista microscópica) por oclusión de una de las aa. coronarias. 2. Necrosis coalicuativa o liquefactiva: Sus causas más frecuentes son las lesiones isquémicas a nivel del SNC, debido a oclusión arterial. Características morfológicas Macroscópicamente - Área necrótica reblandecida. Dando lugar a un líquido - Centro licuado, debido a la proteólisis. proteináceo que ocupa una cavidad - Digestión progresiva, por autólisis y heterólisis. quística. Microscópicamente - Restos celulares necróticos. - Célula gliales que contienen material fagocitado. 3. Necrosis caseosa: Es una variante de la necrosis de coagulación. Se produce por algunos microorganismos, en especial el bacilo tuberculoso. Características morfológicas Macroscópicamente - Focos de necrosis de color blanco – amarillento. - Blandos. Semejantes al queso seco. - Granulares. - Bien delimitados del tejido vecino normal. Microscópicamente - Área de necrosis rodeada por una pared inflamatoria granulomatosa. Héctor A. García P. 33

4. Necrosis enzimática de las grasas: En el curso de una pancreatitis aguda ocurre este tipo de necrosis. Características morfológicas Macroscópicas - Pequeños focos necróticos. - Firmes. - Blanco – amarillentos. Se observan a nivel del tejido adiposo pancreático, peripancreático, el mesenterio y epiplón, como resultado de una reacción de saponificación. Microscópicas - Contornos vagos. - Presencia de depósitos de Ca granulosos, basófilos y amorfos (jabones). - Los jabones se rodean de una reacción inflamatoria. Evolución de la necrosis Durante su evolución va seguida de inflamación local y del proceso de reparación. Por ejemplo: En un IMA, se observa necrosis de coagulación. Su evolución sería: 1. Célula normal. 2. Necrosis de coagulación en el área afectada con intensa eosinofilia (12 – 18 horas). 3. Presencia de reacción inflamatoria a polimorfonucleares neutrófilos en el área de necrosis (24 horas). 4. Proceso reparativo por cicatrización (3º semana). Alteraciones funcionales de la necrosis El efecto de la necrosis celular sobre el resto del organismo depende de: - Extensión de la necrosis. La necrosis extensa del epitelio tubular renal resulta en una insuficiencia renal aguda que puede provocar la muerte del paciente. Héctor A. García P. 34

- Capacidad funcional del órgano o tejido. El hígado es un órgano de gran reserva funcional, por lo que la necrosis tiene que ser muy extensa para que se afecte la función hepática. - Importancia funcional del tejido u órgano afectado. Una necrosis esplénica tiene poca repercusión funcional sobre el organismo, ya que la esplenectomía es compatible con la vida. - Capacidad de regeneración celular. El infarto cerebral con necrosis coalicuativa puede dejar secuelas de incapacidad motor permanente porque las células nerviosas no pueden ser reemplazadas. Evidencias diagnósticas En las necrosis el aparato enzimático de las células se destruye, por lo que las enzimas salen a la circulación general y su actividad puede ser evidenciada. Por ejemplo: - Pancreatitis aguda:  Amilasa sérica. Se elevan proporcionalmente a la intensidad del daño celular.  Lipasa sérica. - Infarto cerebral:  Isoenzima Creatina kinasa cerebral (CK – BB) > incrementa su actividad en el plasma. - IMA:  Aspartato aminotransferasa (ASAT).  Creatina kinasa miocárdica (CK – MB). Incrementan su actividad.  Láctico deshidrogenasa (LDH). El tejido afectado por la necrosis puede ser evidenciado por varios mecanismos de producción de imágenes. Por ejemplo: - Infarto cerebral con necrosis liquefactiva:  Resonancia magnética nuclear. - Pancreatitis aguda:  Tomografía axial computarizada (TAC) abdominal. Donde se observa un área de necrosis con hemorragia sobreañadida en la cola del páncreas. - Tuberculosis pulmonar con necrosis caseosa:  Rx de tórax. Donde se aprecian, en ambos lóbulos pulmonares superiores, zonas de radiotransparencia rodeadas por radiopacidad, correspondientes a este tipo de necrosis. Héctor A. García P. 35

Apoptosis Características morfológicas Microscópicas Microscopio óptico La célula apoptótica se observa como una masa redondeada de citoplasma con coloración intensamente eosinófila y fragmentos de cromatina nuclear. No se acompaña de reacción inflamatoria. Héctor A. García P. 36

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I SEGUNDO AÑO QUINTO TRIMESTRE TEMA II: DINAMICA DE LA LESION Y MUERTE CELULAR ACTIVIDAD ORIENTADORA 5: ACUMULACIONES INTRACELULARES DE SUSTANCIAS Acumulaciones intracelulares de sustancias Manifestaciones de los trastornos del metabolismo celular, donde se almacenan materiales en cantidades anormales en el interior de la célula. Se dividen en 3 categorías: 1. Constituyentes celulares normales acumulados en exceso. 2. Sustancias anormales: - Endógenos. - Exógenos. 3. Pigmentos: - Endógenos. - Exógenos. Estas sustancias pueden acumularse transitoria o permanentemente y pueden ser inocuas o altamente tóxicas para las células, provocando trastornos funcionales. Constituyentes celulares normales acumulados en exceso - Presencia de vacuolas de agua en la tumefacción celular renal. - Acúmulo de grasas en vacuolas intracitoplasmáticas en el cambio graso hepático. - Presencia de cristales de colesterol en la placa de ateroma en la aterosclerosis. - Depósito de glucógeno en los túbulos renales de los hepatocitos en la diabetes mellitus. Sustancias anormales Endógenas Héctor A. García P. 37

- Defectos genéticos enzimáticos, como el de la Alfa – 1 antritipsina, causante de la cirrosis hepática. Exógenas - Acúmulos de partículas de carbón y sílice inhaladas de la atmósfera, causantes de la silicosis y antracosis. Pigmentos Son sustancias coloreadas acumuladas en el interior de las células que por lo general no desencadenan respuestas inflamatorias. Pigmentos exógenos Provienen del exterior del cuerpo. El contaminante más frecuente en la vida urbana es el aéreo, por ejemplo: polvo de carbón, causante del ennegrecimiento de los tejidos pulmonares, conocido como antracosis. Otra forma de pigmentación exógena en la piel es la producida por lo tatuajes. Pigmentos endógenos - Melanina: Constituyente normal de las células que se acumula anormalmente en ciertas ocasiones. Por ejemplo: melanocarcinoma de la piel. - Bilirrubina. - Lipofuscina. - Hemosiderina, causante de la hemosiderosis y la hemocromatosis. Aterosclerosis Enfermedad que afecta las aa. elásticas de mediano y gran calibre. Se caracteriza por la formación de placas lipídicas fibroinflamatorias en la íntima (ateromas), éstas sobresalen y disminuyen la luz vascular debilitando la media subyacente. Localizaciones más frecuentes de las placas de ateroma Normalmente se localizan en las aa. elásticas: - Aorta. Héctor A. García P. 38

- Coronarias proximales. - Carótidas internas. - Vertebrales. - Cerebrales. Placa de ateroma Se desarrolla dinámicamente a lo largo de varios decenios. Las estrías adiposas representan la lesión más temprana de la aterosclerosis. Éstas apenas se elevan sobre la superficie endotelial, por lo que no afectan el flujo sanguíneo. Pueden llegar a medir 1 cm, son de color amarillento y están compuestas por células espumosas llenas de lípidos. Complicaciones de la placa de ateroma La placa de ateroma es una lesión focal elevada en la íntima, con un centro blanco – amarillento y grumoso de lípidos (principalmente colesterol y sus ésteres), cubierto por una envoltura fibrosa blanca y firme. La lesión avanzada presenta complicaciones, como: - Ulceración. - Hemorragia. - Calcificación. - Trombosis. - Abscedación. - Fragmentación. - Atrofia de la media subyacente con dilatación aneurismática de la pared del vaso. Factores de riesgo de la aterosclerosis No modificables: - Edad. - Sexo. - Genética. Potencialmente controlables: - Dieta y estilos de vida:  Hiperlipidemias. Héctor A. García P. 39

 HTA.  Tabaquismo.  Diabetes mellitus. Trastornos funcionales y complicaciones de la aterosclerosis La aterosclerosis produce disminución aguda y crónica de la perfusión arterial provocando isquemia a los órganos y tejidos. Historia natural de la enfermedad - Fase preclínica:  Estría grasa: 1. Arteria normal 2. Aplaca fibrosa. 3. Placa avanzada vulnerable. - Fase clínica:  Aneurima y rotura.  Oclusión por trombo.  Estenosis aórtica. Las complicaciones más frecuentes son: - IMA (Infarto agudo del miocardio) - Muerte súbita cardíaca. - Cardiopatía isquémica crónica. - Infarto cerebral. - Encefalopatía isquémica. - Gangrena de los miembros inferiores. - Oclusión mesentérica. - Aneurismas aórticos. Evidencias analíticas diagnósticas Lo trastornos del metabolismo lipídico pueden evidenciarse a través del lipidograma completo, en el que se encuentran incrementados los niveles de: - Lipoproteínas de baja densidad (LDL) Héctor A. García P. 40

- Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) - Colesterol total. Diabetes mellitus Grupo de trastornos metabólicos caracterizados por hiperglicemia, como consecuencia de defectos en la producción de insulina. Se identifican 2 grandes grupos: 1. Tipo 1: Se caracteriza por una deficiencia absoluta de insulina debido a la destrucción autoinmunitaria de las células beta del páncreas (células β). 2. Tipo 2: Combina la disminución de la capacidad de los tejidos periféricos para responder a la insulina (resistencia periférica a la insulina) y una respuesta secretora inadecuada de células β con influencia de factores ambientales (sedentarismo, obesidad, etc.) y genéticos. Alteraciones morfofuncionales en la diabetes mellitus Se relacionan con las complicaciones sistémicas tardías debido a: - Enfermedad macrovascular. - Enfermedad microvascular en los órganos diana (riñones, retina y nervios periféricos). Alteraciones morfofuncionales en el páncreas Las lesiones son inconstantes y de poco valor diagnóstico, incluso, esta enfermedad, puede cursar con el órgano normal. Las lesiones son más frecuentes en la diabetes mellitus tipo 1. Enfermedad macrovascular Se ve como expresión de la aterosclerosis acelerada en aa. musculares de gran y mediano calibre, como la aorta y sus ramas. Es responsable de los infartos del miocardio, las cardiopatías ateroscleróticas, los infartos cerebrales y la gangrena de las extremidades inferiores que constituyen las principales causas de muerte en pacientes con diabetes. Enfermedad microvascular (microangiopatía diabética) Es uno de los cambios morfológicos más distintivos de la enfermedad. Se caracteriza por el engrosamiento difuso de las membranas basales de los capilares de la piel, los mm. esqueléticos, la retina, los glomérulos y los nervios periféricos. Héctor A. García P. 41

Nefropatía diabética Los riñones constituyen los órganos diana principales en esta enfermedad. Pueden encontrarse 3 tipos de alteraciones: 1. Lesiones glomerulares. 2. Lesiones vasculares. 3. Pielonefritis aguda y/o crónica. Como ejemplo de lesiones glomerulares se tiene la glomerulosclerosis intercapilar nodular o enfermedad de Kimmestiel – Wilson. Esta lesión patonocmónica (típica de la diabetes mellitus) se caracteriza por nódulos ovoides de matriz mesangial en la periferia de las asas glomerulares. Y como ejemplo de las lesiones vasculares tenemos la aterosclerosis hialina con engrosamiento de las paredes de las arteriolas. Pielonefritis aguda y crónica Inflamación renal de etiología infecciosa, causada frecuentemente por bacterias y hongos. Es muy grave en los pacientes diabéticos. Una forma especial de pielonefritis aguda en la diabetes mellitus es la papilitis necrotizante, caracterizada por necrosis de coagulación en 1 o más papilas, unilateral o bilateralmente. Insuficiencia renal crónica Como consecuencia de la nefropatía diabética puede aparecer insuficiencia renal crónica, que constituye la 2º causa de muerte en los pacientes con diabetes, sólo superada por el IMA. Complicaciones tardías de la diabetes mellitus - Enfermedad vascular cerebral (accidente cerebrovascular) y periférica. - Neuropatía. - Enfermedad coronaria. - Nefropatía diabética. Evidencias imagenológicas de la aterosclerosis y la diabetes mellitus Para evidenciar estas enfermedades se pueden utilizar: Héctor A. García P. 42

- Exámenes radiológicos simples (Rx simple de abdomen): Se observan imágenes radiopacas correspondientes con ateromatosis de los vasos arteriales abdominales. - Ecografía doppler pulsada. - Exámenes radiológicos contrastados:  Arteriografía (abdominal): Se observa oclusión total de la aorta.  Angiotac (abdominal): Se observa oclusión por aterosclerosis. Evidencias analíticas diagnósticas en la diabetes mellitus - Hipoinsulinemia. - Hiperglicemia. - Glucosuria. - Hipertrigliceridemia. - Hipercolesterolemia. Calcificación patológica Depósito anormal de sales de Ca en los tejidos. Tipos - Distrófica: En tejidos degenerados o muertos con niveles séricos de Ca normal y sin alteraciones en su metabolismo. Se observa en:  Zonas de necrosis.  Placas de ateroma.  Válvulas cardíacas envejecidas o dañadas. Macroscópicamente, los depósitos de sales de Ca se observan como granulaciones de color blanquecino de tamaño variable. Las consecuencias funcionales dependen de su localización. En los casos de necrosis caseosa tuberculosa, en el pulmón, no existen alteraciones funcionales, mientras que las calcificaciones en las válvulas mitral y aórtica dificultan el flujo sanguíneo porque reducen la flexibilidad de las valvas y estrechan los orificios valvulares, causando disfunción del órgano. - Metastásica: En tejidos normales debido a la hipercalcemia debido a las alteraciones del metabolismo del Ca observadas en:  Intoxicaciones por vitamina D.  Insuficiencia renal crónica.  Hiperparatiroidismo. Héctor A. García P. 43

Su localización más frecuente es en el intersticio de la mucosa gástrica, los riñones, los pulmones, las aa. sistémicas y las vv. pulmonares. Su aspecto morfológico es semejante al de la calcificación distrófica y, aunque generalmente, no producen disfunción orgánica, la afectación masiva de los riñones y los pulmones puede ser causa de insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia renal. - Litiasis (cálculos): Son de composición variable. Se localizan frecuentemente en el riñón, las vías urinarias excretoras y la vesícula biliar. Pueden provocar consecuencias funcionales y complicaciones graves. - Calcinosis: Depósito de sales de Ca en la piel, el tejido celular subcutáneo, músculos y tendones. No produce afectación visceral. Alteraciones subcelulares Las alteraciones más demostrativas se producen en los lisosomas, RE y mitocondrias. Por ejemplo: la antracosis, se produce por persistencia de los residuos no digeridos de partículas de carbón inhaladas de la atmósfera por fallos en el catabolismo lisosomal. Envejecimiento celular Es el resultado de: - Factores genéticos. - Disminución progresiva de la capacidad proliferativa y de la duración de la vida de las células. - Influencias exógenas (factores ambientales). Como ejemplo se puede mencionar la acumulación de pigmentos de lipofuscina de color dorado que representa un producto de la peroxidación lipídica y evidencia el daño oxidativo en las personas de avanzada edad. Héctor A. García P. 44

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I SEGUNDO AÑO QUINTO TRIMESTRE TEMA III: RESPUESTA CELULAR FRENTE A LA AGRESION ACTIVIDAD ORIENTADORA 6: RESPUESTA INFLAMATORIA Inflamación Es un mecanismo inespecífico de defensa. Por tanto, sin ellas, las infecciones serían incontroladas y las heridas nunca curarían. Su objetivo final es eliminar la causa inicial de la lesión y sus consecuencias, aunque pueda ser perjudicial y ser causa de procesos patológicos. La inflamación es una respuesta compleja ante agentes lesivos. Consta de respuestas vasculares (migración, activación de leucocitos y reacciones sistémicas. De acuerdo al tiempo de evolución se clasifica en: - Aguda: Tiene un comienzo rápido y es de duración corta (minutos, horas o días). - Crónica: Es de duración prolongada (meses y hasta años). Componentes de la respuesta inflamatoria - Células circulantes:  Neutrófilos.  Monocitos.  Eosinófilos.  Linfocitos.  Basófilos.  Plaquetas. - Células del tejido conectivo:  Mastocitos.  Fibroblastos.  Macrófagos. - Matriz extracelular: Héctor A. García P. 45

 Elastina.  Colágeno.  Proteoglucanos. - Otros sistemas de proteínas plasmáticas:  Del complemento.  Sininas.  Factores de la coagulación. Respuesta inflamatoria aguda Se desencadena por diversas causas: - Infecciosas: Producidas por toxinas microbianas de bacterias, virus y parásitos. Por ejemplo: piodermitis, que es una lesión inflamatoria aguda de causa bacteriana. - Físicos. - Químicos. - Reacciones inmunitarias. - Necrosis tisular. - Cuerpos extraños. Mecanismo de producción de la reacción inflamatoria aguda - Cambios vasculares: Están dados por las modificaciones en el calibre de los vasos, dando lugar al aumento del flujo sanguíneo, debido a la dilatación arteriolar y a la apertura de los lechos capilares. Además, se modifica la microvasculatura, incrementándose la permeabilidad vascular, permitiendo la salida de la circulación de proteínas plasmáticas y los leucocitos. - Acontecimientos celulares (fenómenos leucocitarios): Están dados por el movimiento de las células hacia el sitio del estímulo inflamatorio. Sus pasos son:  Marginación: Donde los leucocitos que, normalmente, ocupan la parte central del flujo vascular, acompañando a los eritrocitos, son desplazados hacia la periferia, poniéndose en contacto con el endotelio vascular.  Rodamiento: Luego, los leucocitos, de forma individual y en filas, se colocan sobre el endotelio y se adhieren de forma transitoria.  Pavimentación (adhesión): Posteriormente se adhieren firmemente en el endotelio, tapizándolo. Héctor A. García P. 46

 Migración: Los leucocitos se dirigen hacia las uniones de las células endoteliales, atraviesan la membrana basal y salen al espacio extravascular.  Quimiotaxis: Posteriormente, las células se dirigen al sitio de la lesión de forma unidireccional, orientadas por un gradiente químico.  Fagocitosis: Finalmente, la presencia de neutrófilos y macrófagos en el sitio de la lesión, realizan la fagocitosis del agente nocivo. Sus etapas son: 1. Se fija la bacteria a evaginaciones de la membrana (seudópodo). 2. Se ingiere la bacteria y se forma un Fagosoma. 3. El fagosoma se fusiona con el lisosoma. 4. Las enzimas lisosomáticas digieren el material capturado. 5. Se expulsan de las células los productos de digestión. Mediadores químicos Todos estos eventos están mediados por la acción de sustancias químicas, proceden de las células o el plasma y son activados por el estímulo inflamatorio. - Histamina: Se considera el primer mediador de la fase inmediata, provocando vasodilatación y aumento de la permeabilidad. Se encuentra en los mastocitos, basófilos y plaquetas. Características morfológicas de la inflamación aguda Signos clásicos: - Calor. Debidos a la vasodilatación y aumento de la vascularización. - Rubor. - Edema, a consecuencia de la salida de líquidos y extravasación de leucocitos. - Dolor, por la participación de fibras nerviosas. - Impotencia funcional. Características microscópicas - Exudación de líquidos. - Exudación de proteínas plasmáticas. - Migración de leucocitos (predominantemente los polimorfonucleares neutrófilos). Héctor A. García P. 47

Evolución de la respuesta inflamatoria aguda - Resolución completa: Puede evolucionar hacia la resolución completa cuando la agresión está limitada, es de vida corta o ha habido poca destrucción tisular y las células parenquimatosas dañadas pueden regenerarse. - Muerte celular: La recuperación por reemplazo de tejido necrótico por fibrosis se produce cuando la destrucción tisular es cuantiosa, como ocurre en los abscesos cuando la lesión inflamatoria implica tejidos incapaces de regenerarse. O, cuando existe una exudación abundante de fibrina, el tejido destruido se reabsorbe y es reemplazado por fibrosis. Inflamación crónica Ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda debido a la persistencia del agente nocivo o a alguna interferencia en el proceso normal de inflamación. Es de duración prolongada, porque puede durar semanas, meses o años. Se caracteriza porque la inflamación activa, la destrucción tisular y el intento de reparación suceden simultáneamente. Características morfológicas Histológicamente - Presencia de linfocitos. - Presencia de macrófagos. - Necrosis tisular inducida por la persistencia del agente agresor o por las células inflamatorias. - Intentos de curación con la proliferación de pequeños vasos sanguíneos. - Fibrosis. Causas de la inflamación crónica - Infecciones persistentes:  Bacilo tuberculoso de baja toxicidad: Evoca una reacción inmunitaria (hipersensibilidad retardada), caracterizada por una reacción inflamatoria crónica granulomatosa. - Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos:  Exógenos: Inhalación de: Partículas de sílice: Origina una neumopatía inflamatoria crónica (silicosis). Héctor A. García P. 48

 Endógenos: Aterosclerosis: Proceso inflamatorio crónico de la pared arterial, inducido por componentes lipídicos endógenos tóxicos del plasma. - Enfermedades autoinmunes: Se desarrollan por persistencia del autoantígeno. Por ejemplo: artritis reumatoide. Patrones morfológicos generales de la inflamación Inflamación aguda - Inflamación serosa. - Inflamación fibrinosa. - Inflamación supurativa o purulenta. Inflamación crónica - Inflamación mononuclear. - Inflamación granulomatosa. De ambos tipos - Úlceras. - Inflamación citopática. - Inflamación citoproliferativa. - Inflamación necrotizante. Los cambios morfológicos explican las consecuencias funcionales que se producen en los procesos patológicos de causa inflamatoria y se evidencian a través de los métodos diagnósticos imagenológicos y de anatomía patológica. En particular, los procesos patológicos caracterizados por respuestas inflamatorias crónicas se acompañan de secuelas funcionales debido a la destrucción tisular y a la reparación por tejido conectivo. Inflamación serosa Se caracteriza por un fluido acuoso pobre en proteínas (derrame o exudado seroso) que procede del suero sanguíneo o de las células mesoteliales que revisten las cavidades serosas, como la pleura, peritoneo y pericardio. Se observa en quemaduras superficiales, infecciones virales, pleuritis tuberculosa, entre otras. Héctor A. García P. 49

En un Rx de tórax, en un derrame pleural del pulmón derecho, se observa radiopacidad marginal del hemitórax derecho. Inflamación fibrinosa Depende del resultado de la permeabilidad aumentada, donde moléculas mayores, como el fibrinógeno, atraviesan la barrera vascular. Se forma la fibrina y se deposita en el espacio extravascular. Por ejemplo: pericarditis fibrinosa, donde se aprecia (en su Rx) aumento del área cardíaca por la acumulación del exudado fibrinoso en el pericardio. Inflamación purulenta Es causada por bacterias piógenas, como estafilococos, neumococos y meningococos. Se caracteriza por la aparición de grandes cantidades de exudado purulento, constituido por neutrófilos, células necróticas y liquido del edema. Por ejemplo: meningitis bacteriana. En la resonancia magnética nuclear se aprecian núcleos de hiperintensidad que traducen el engrosamiento de las meninges por el exudado purulento. Úlcera Es la excavación patológica local en la superficie de un órgano, epitelio o mucosa. Es causada por descamación del tejido inflamatorio necrótico. Pueden ser agudas y crónicas.se observan comúnmente en el Sistema Digestivo (SD), en las extremidades inferiores y en el cuello uterino. Por ejemplo: úlcera péptica del estómago. En su Rx se aprecia lesión ulcerosa en el tercio medio de la curvatura menor gástrica. Respuesta de vasos y ganglios linfáticos a la inflamación El sistema de vasos y ganglios linfáticos filtra y vigila los fluidos extravasculares y junto con el sistema fagocítico mononuclear constituye otra línea de defensa del organismo. En lesiones graves, los linfáticos pueden inflamarse secundariamente, provocando linfangitis. Y cuando se inflaman los linfáticos de drenaje se produce una linfadenitis, caracterizada por: hiperplasia de los folículos e hiperplasia de las células fagocíticas que tapizan los senos ganglionares. Si los efectores del sistema inmune localizados en los ganglios linfáticos no detienen la infección, el microorganismo alcanza la circulación vascular. Héctor A. García P. 50

Efectos sistémicos de la inflamación - Reacción inflamatoria aguda local: Se acompaña de una respuesta sistémica o general (reacción de fase aguda), caracterizada por la inducción de fiebre, leucocitosis y aumento de las proteínas de fase aguda. Muchos efectos generales de la fase aguda se deben a la acción combinada de citocinas. Los cambios sistémicos asociados a la inflamación de causa infecciosa pueden llevar al síndrome sistémico de respuesta inflamatoria, con consecuencias graves, pudiendo llegar a producir shock, coagulación intravascular diseminada y distrés respiratorio del adulto. Evidencias diagnósticas La reacción inflamatoria aguda puede evidenciarse en los exámenes de laboratorio clínico: - Leucograma: Incremento en el conteo de leucocitos totales (leucocitosis). Los tipos de leucocitos que aparecen aumentados se relacionan con la naturaleza del proceso patológico.  Bacteriano: Aumento de polimorfonucleares neutrófilos.  Viral: Aumento de linfocitos.  Parasitario: Aumentan los eosinófilos. - Velocidad de sedimentación glomerular: Aumenta, lo que indica la presencia e intensidad del proceso patológico inflamatorio y nunca es diagnóstica de una enfermedad específica. Los reactantes de la fase aguda son determinadas proteínas plasmáticas que aumentan su concentración sérica, hasta 1000 veces más. Por ejemplo: - Proteína C reactiva. - Fibrinógeno. - Componentes del complemento. Su cuantificación está directamente relacionada con la intensidad y duración del proceso inflamatorio. Héctor A. García P. 51

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I SEGUNDO AÑO QUINTO TRIMESTRE TEMA IV: LA REPARACION COMO RESPUESTA TISULAR ANTE LA AGRESION ACTIVIDAD ORIENTADORA 7: REPARACION TISULAR. FORMAS DE REPARACION Renovación fisiológica Proceso mediante el cual el organismo sustituye las células que envejecen por otras células jóvenes con iguales propiedades. Por ejemplo: producción de eritrocitos en la médula ósea, sustitución de las células epidérmicas normalmente descamadas. Reparación tisular Capacidad orgánica para restituir o reemplazar las células dañadas o muertas y reparar los tejidos después de la inflamación con el fin de restablecer la continuidad anatómica, y de ser posible la actividad funcional. Existen 2 tipos: 1. Regeneración: Cuando se produce a expensas de las células del parénquima del órgano lesionado. 2. Cicatrización (curación): Cuando se realiza de las células del estroma o del tejido conectivo. Clasificación de las células según su capacidad de reparación - Lábiles: Están continuamente en el ciclo celular. Proliferan durante toda la vida y se multiplican para sustituir a las que envejecen. Por ejemplo: células de la piel, las células epiteliales que recubren el sistema digestivo y respiratorio, la vagina, el cuello uterino, las trompas de Falopio y la mucosa endometrial, así como las células de la médula ósea y la de los órganos linfoides y hematopoyéticos. - Estables: Son aquellas que conservan su capacidad de regeneración, normalmente no entran al ciclo celular, aunque puede suceder ante un estímulo que requiera del proceso de reparación. Por ejemplo: células parenquimatosas de los órganos glandulares (hígado, páncreas y Héctor A. García P. 52

glándulas salivales), células mesenquimatosas (fibroblastos, osteoblastos, condroblastos y las del músculo liso), las células del endotelio vascular y las células de los túbulos renales, entre otras. - Permanentes: No se reproducen después del nacimiento. Tienen alto grado de especialización, por lo que una lesión extensa determinaría una pérdida de la función del órgano. Por ejemplo: neuronas, conos y bastoncillos de la retina, fibras musculares miocárdicas (miocitos) y las fibras estriadas. Regeneración parenquimatosa Sustitución de tejido lesionado por células parenquimatosas del mismo tipo. Ocurre en órganos constituidos por células lábiles y estables. Propicia la recuperación de la integridad anatómica y funcional del órgano, siempre que se haya conservado el estroma, en especial la membrana basal, quien parece ser la estructura más necesaria para la regeneración ordenada. Por ejemplo: regeneración hepática después de una hepatectomía parcial u otro tipo de daño. Aunque las células lábiles y estables pueden proliferar, no significa que las lesiones en estos tejidos experimenten siempre una reconstrucción completa de su estructura normal, pues para que sea posible esta reparación ordenada es necesario que se conserve la armazón subyacente (estroma de sostén) de las células parenquimatosas. Cicatrización y fibrosis La cicatrización es la sustitución de tejido lesionado por tejido conjuntivo en forma de cicatriz. Se produce a partir de una reacción local inespecífica del tejido conectivo vascularizado que trata de restituir la continuación anatómica del tejido lesionado, mediante el depósito de matriz extracelular. La cicatrización es una respuesta fibroproliferativa que parchea (mas que restaurar) el tejido y ocurre en los tejidos constituidos por células permanentes, luego que en ellos se lesiona la matriz extracelular, formada por células lábiles o estables anteriormente, incluyendo la membrana basal. Características de la cicatrización Se caracteriza por la formación de un tejido transitorio especializado (tejido de granulación). Este tejido joven comienza a formarse, aproximadamente, 24 horas después de la lesión. Macroscópicamente - Blando. Héctor A. García P. 53

- Edematoso. - Rosado. - Vascularizado. - De aspecto granular. - Se localiza en la superficie de las heridas. Microscópicamente - Proliferación de fibroblastos. - Formación de nuevos vasos sanguíneos (permitiendo el paso de proteínas y hematíes hacia el espacio extravascular). La cicatrización y fibrosis puede ocurrir en: - Curación de las heridas cutáneas. - Curación de úlceras gástricas. - Cirrosis hepática. - Algunas enfermedades pulmonares, como la silicosis. - IMA (si no muere el paciente). - Inflamaciones de:  Pleura.  Peritoneo.  Pericadio. Curación de heridas cutáneas Se tomará como ejemplo la curación de las heridas piel para explicar los principios generales de la reparación que se aplican en la mayoría de los tejidos. Clasificación - Cicatrización primaria o por primera intención: Ocurre en la incisión quirúrgica limpia, no infectada, aproximada por suturas quirúrgicas. - Cicatrización secundaria o por segunda intención: Producida en heridas con pérdidas extensas de células y tejidos, como en las quemaduras, heridas infectadas, úlceras, etc. En ambos tipos de cicatrización se distinguen los siguientes procesos: Héctor A. García P. 54

- Migración y proliferación de fibroblastos hacia el lugar de la lesión, desencadenada por una serie de factores de crecimiento y citocinas provenientes de las plaquetas de las células que participan en la inflamación (sobretodo macrófagos) y del endotelio activado. - Neoformación vascular o angiogénesis, entre las 48 y 72 horas de establecida la lesión, continuándose durante varios días, disminuyendo paulatinamente, lo que contribuye a la palidez de la cicatriz. - Depósito de matriz extracelular con la formación de la cicatriz, acompañada con aumento de la síntesis de colágeno por los fibroblastos y disminución de su degradación. - Maduración y remodelado de la cicatriz, donde continúa la regresión vascular y el tejido de granulación se transforma en una cicatriz avascular y pálida. Cicatrización por primera intención La incisión produce la muerte de un número limitado de células epiteliales y de tejido conectivo, así como la pérdida de la continuidad de la membrana basal. Además, se forma un coágulo de sangre que contiene fibrina y células sanguíneas, cuya deshidratación forma la costra que cubre la herida. Cicatrización por segunda intención Existe aquí un amplio defecto tisular con pérdida de faneras, que se rellenan con un gran coágulo de fibrina. La reacción inflamatoria es más extensa, porque existe mayor cantidad de residuos a eliminar, se forma mayor cantidad de tejido de granulación y ocurre el fenómeno de contracción de la herida. En éste participan los neofibroblastos, con formación de una cicatriz más abundante y adelgazamiento de la epidermis a un ritmo más lento. Factores modificantes del efecto reparativo Locales - Riego sanguíneo. - Denervación. - Infección local. - Cuerpo extraño. - Hematoma. - Estrés mecánico. - Tejido necrótico. Héctor A. García P. 55

- Protección (ropas). - Técnicas quirúrgicas. - Tipo de tejido. Factores sistémicos - Edad. - Anemia. - Fármacos. - Genética. - Hormonas. - Diabetes. - Neoplasias. - Malnutrición. - Obesidad. - Infección sistémica. - Temperatura. - Trauma. - Hipovolemia. - Hipoxia. - Uremia. - Avitaminosis. Complicaciones en el proceso de curación de heridas - Formación deficiente de la cicatriz (por inadecuada cantidad y/o calidad del tejido de granulación o la formación defectuosa de matriz extracelular). - Formación excesiva de componentes de la reparación. - Formación de contracturas. Formación deficiente de la cicatriz Provoca dehiscencia de la herida, hernias de incisión y ulceración en las heridas de los miembros inferiores en pacientes con várices o aterosclerosis marcada, neuropatía periférica diabética y aquellos con afectación de la médula espinal por sífilis terciaria, lepra, etc. Influyen factores como: Héctor A. García P. 56

- Deficiencias metabólicas. - Hipoproteinemia. - Malnutrición. - Caquexia cancerosa. Formación excesiva de tejido de reparación Dependen del elemento en exceso. - Tejido de granulación: Forma tejido de granulación exuberante. - Fibroblastos y otros elementos del tejido conectivo: Tumores desmoides y fibromatosis agresiva. - Colágeno: Cicatrices hipertróficas y queloides. Formación de contracturas Exageración en el proceso de contracción con deformidades de la herida en el tejido circundante. Se desarrolla, sobretodo, en las palmas de las manos, las plantas de los pies y en la zona anterior del tórax, frecuentemente después de las quemaduras. Importancia médica del proceso reparativo Su importancia radica en que propicia el restablecimiento de los tejidos que sufren lesiones. Cuando ocurre regeneración parenquimatosa se mantiene la estructura y la función del órgano lesionado. Cuando ocurre cicatrización se restituye la arquitectura tisular, con formación de una cicatriz que puede acompañarse de disfunción permanente. El conocimiento de estos procesos permite elaborar un criterio médico de la evolución de una alteración del proceso reparativo y su repercusión funcional. Evidencias diagnósticas - Sustitución del tejido normal por tejido fibroso (cicatrización):  Rx simples y contrastados.  Ecografía. Héctor A. García P. 57

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I SEGUNDO AÑO QUINTO TRIMESTRE TEMA V: PROCESOS PATOLOGICOS DE ETIOLOGIA GENETICA ACTIVIDAD ORIENTADORA 8: TRANSMISION DE SIMPLES MUTACIONES Procesos patológicos de etiología genética - Monogénicos - Cromosómicos. - Multifactoriales. Monogénicos Este tipo de patologías siguen patrones de herencia mendeliana. Para estudiar los procesos patológicos de etiología genética, reviste gran importancia el interrogatorio al paciente y sus familiares, pero adicionalmente es vital establecer los lazos de parentesco entre los individuos afectados y los supuestamente sanos, utilizando el “árbol genealógico o pedigrí”. Símbolos internacionales utilizados en el pedigrí Héctor A. García P. 58

Clasificación de los patrones de herencia Características de clasificación - Localización del gen mutado:  Autosómicos.  Cromosomas sexuales. - Características de la expresión fenotípica del gen mutado:  Única dosis.  Doble dosis. Patrón de herencia autosómico dominante Gen mutado en un autosoma expresado con una sola dosis (de forma heterocigótica). Patrón de herencia autosómico recesivo Gen mutado en un autosoma expresado con doble dosis Patrón de herencia dominante ligado al sexo Alelo mutado en un cromosoma sexual expresado con una sola dosis. Patrón de herencia recesivo ligado al sexo Alelo mutado en un cromosoma sexual expresado con doble dosis. La mayoría de las enfermedades genéticas ligadas al sexo son causadas por genes mutados localizados en el cromosoma X, por los que también se les nombran herencias ligadas al cromosoma X. A la herencia determinada por genes localizados en el cromosoma Y se le llama herencia ligada al cromosoma Y, pero son muy pocos los procesos patológicos que responden a la misma. Herencia autosómica dominante Polidactilia Se caracteriza porque los afectados tienen más de 5 dedos en las manos, en los pies o en ambos. Héctor A. García P. 59

En una determinada familia se transmite este carácter de la siguiente manera: Se observa que existen varios individuos con la polidactilia. Los afectados son hijos de padres afectados. Se afectan hombres y mujeres por igual y por lo tanto se excluye la posibilidad de que el gen causante de la afección esté ubicado en el cromosoma X. Como regla, la mitad de la descendencia de un afectado hereda la afección. Los individuos sanos, tienen hijos sanos. El patrón ofrece un aspecto vertical. Representación de las personas sanas y afectadas (ejemplo caso anterior) Con la “P” (mayúscula) se representa el gen de la polidactilia y con la “p” (minúscula) su alelo normal. En este estudio las personas afectadas tendrán un genotipo “Pp”; o sea, son heterocigotos. Las personas sanas estarán representadas por “pp”; o sea, homocigotos recesivos. Determinación del sexo Las mujeres tienen un solo tipo de cromosoma sexual (XX) y son homogaméticas; es decir, todos sus gametos tienen igual constitución: 23 X. Los hombres presentan un cromosoma X y uno Y Héctor A. García P. 60

(XY), son heterogaméticos, pues sus gametos son 23 X y 23 Y, por esta razón determinan el sexo de su descendencia. Por tener un solo cromosoma X, a los individuos del sexo masculino, no se les puede aplicar los términos de homocigoto o heterocigoto para genes ubicados en este cromosoma. Si un hombre porta en su cromosoma X un gen recesivo o dominante, siempre expresará el carácter y por tanto será hemicigoto. Herencia dominante ligada al cromosoma X Aunque el gen sea dominante, si está ubicado en el cromosoma X, el árbol genealógico suele mostrar algunas diferencias con respecto al de la herencia autosómica dominante. Aunque los afectados, usualmente, son hijos de afectados y la mitad de la descendencia presenta la afección, no podemos identificar varones que hayan heredado la alteración de su padre; es decir, no hay transmisión de varón a varón, pues los padres dan a sus hijos el cromosoma Y. igualmente, llama la atención que hay un predominio de mujeres afectadas. Esto se explica porque ellas pueden heredar el gen de su madre o de su padre y los varones sólo de su madre. Una mujer afectada, transmitirá al 50% de su descendencia el gen mutado, mientras que el hombre tendrá el 100% de hijas afectadas y los hijos varones sanos. Genotipos en la herencia dominante ligada al X Raquitismo hipofosfatémico (resistente a la vitamina D) Ocurre incluso cuando la ingesta dietética de vitamina D es adecuada. Afecta tanto a hombres como a mujeres, aunque las alteraciones en las féminas son menos severas. Héctor A. García P. 61

El gen dominante “R” (mayúscula) transmite la enfermedad, mientras que el gen “r” (minúscula) no la transmite. Las personas afectadas presentan los siguientes genotipos: - Masculino:  Afectado: Ubicación del gen transmisor en el cromosoma X (XRY).  Sano: XrY. - Femenina:  Afectada: XRXR: Con doble dosis del gen mutado, ubicado en ambos cromosomas. XRXr: Con una sola dosis del gen dominante, ubicado en uno de los cromosomas.  Sana: XrXr. Herencia autosómica recesiva Llama la atención la aparición de individuos afectados, fruto de 2 familias sin antecedentes previos. Esto ocurre cuando ambos padres son heterocigotos para la mutación, la que por ser recesiva, no se expresa. Existe un 25% de probabilidades, en cada embarazo, de que ambos padres transmitan el alelo mutado, independientemente del sexo del nuevo individuo. Por aparecer, usualmente, en la descendencia de un matrimonio, se dice que su patrón es horizontal. Otro aspecto a señalar es que cuando existe consanguinidad aumenta la probabilidad de aparición de estos tipos de afecciones, debido a que ambos padres comparten una parte de su genoma, proporcional al grado de parentesco entre ellos. Albinismo oculocutáneo Esta enfermedad se caracteriza por la ausencia de pigmentación de la piel, ocasionada por la deficiencia de la enzima tirosinasa, necesaria para la formación del pigmento melanina a partir de la Héctor A. García P. 62

tirosina. En este caso, el gen recesivo, “a” (minúscula) es quien transmite la enfermedad, por lo que los individuos afectados tendrán un genotipo homocigótico recesivo. Los individuos del primer cruce son, fenotípicamente, normales, pero ambos portan el alelo que transmite la enfermedad, o sea, son heterocigotos. Herencia recesiva ligada al sexo (ligada al cromosoma X) La probabilidad de descendencia afectada dependerá del sexo del progenitor que porta la mutación. Un hombre enfermo, tendrá 100% de hijas portadoras y un 100% de hijos sanos. Una mujer portadora tendrá un 50% de sus hijas portadoras y un 50% de hijos varones afectados. Los individuos afectados serán los del sexo masculino cuando reciben de su madre el gen recesivo que transmite la enfermedad. Hemofilia Enfermedad que se transmite siguiendo un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X. está causada por deficiencia en el factor VIII, que interviene en el proceso de coagulación sanguínea. Sus características clínicas varían desde una leve hemorragia tras un traumatismo importante o cirugía, hasta hemorragias espontáneas en mm. y articulaciones. Genotipos - Gen de la hemofilia: h - Mujer:  Sana: XHXH (homocigoto dominante).  Portadora: XHXh (heterocigoto).  Afectada (hemofílica): XhXh (doble dosis del alelo mutado (homocigoto recesivo)). Héctor A. García P. 63

- Hombre:  Sano: XHY.  Hemofílico: XhY. Fenómenos biológicos - Penetrancia. - Expresividad de los genes. - Fenómeno de inactivación del cromosoma X. - Herencias influidas limitadas al sexo. - Nuevas mutaciones con expresión dominante. - Efecto pleiotrópico del gen. - Heterogeneidad. - Genes letales. En la polidactilia En una herencia autosómica dominante los individuos sanos no transmiten la enfermedad a su descendencia. Sin embargo, al analizar el árbol genealógico, en la 2º generación, 2 miembros fenotípicamente sanos tienen descendencia afectada. En este caso, ellos heredan el gen de la polidactilia, pero no expresan su carácter y al transmitirlo a su descendencia, éstos si lo expresan. Esto se conoce como “penetrancia reducida del gen”. Además, el fenotipo de los individuos afectados varía; es decir, el gen se expresa de forma diferente. En algunos la polidactilia se presenta en una mano, en otros en ambas y en los pies ocurre lo mismo. En los casos severos, la enfermedad afecta los 4 miembros, lo que se denomina “expresividad variable del gen”. La Ley de la Segregación Independiente de los genes no siempre se cumple, lo que se expresa por variaciones en las proporciones fenotípicas esperadas. Por ejmplo: Al cruzar 2 líneas puras de flores moradas y polen redondo con otras de flores blancas y polen alargado, en la F1, el 100% de la descendencia heterocigótica presenta un fenotipo morado de polen redondo, correspondiente al carácter dominante. Héctor A. García P. 64

Retrocruce Al hacer el retrocruce, según lo planteado en la Segunda Ley de Mendel, la proporción fenotípicas esperada en la F2 sería un 25% de flores moradas con polen redondo y un 25% de flores moradas con polen alargado. Un 25% de flores blancas con polen redondo y un 25% de flores blancas con polen alargado. Sin embargo, esto no ocurre, y en la descendencia se obtienen: un 50% de flores moradas con polen redondo y un 50% de flores blancas de polen alargado, esto ocurre por el fenómeno del ligamiento, que no es más que cuando los genes se encuentran ubicados muy cerca en el mismo cromosoma, no se separan, transmitiéndose unidos en forma de bloque a los gametos. Tipos de ligamiento - Completo: Cuando los genes ligados están tan unidos que se anula el entrecruzamiento y se segregan juntos al mismo gameto. - Incompleto: Cuando los genes están juntos, pero la distancia no es tan pequeña para anular el entrecruzamiento y aparecen gametos recombinantes en un número restringido. Ubicación de los genes ligados Los alelos de loci ligados presentan determinadas ubicaciones en los cromosomas. Cuando 2 alelos dominantes se encuentran en el mismo cromosoma homólogo se dice que están en acoplamiento y presentan una posición “CIS”. Si se ubican en cromosomas homólogos opuestos de los padres, estarán en repulsión. En este caso, los genes ligados están en posición “TRANS”. Héctor A. García P. 65

Recombinación (proceso) Este proceso tiene lugar en la profase de la meiosis 1 y también en la mitosis de células somáticas. Consiste en el intercambio de fragmentos entre cromosomas homólogos, originando nuevas combinaciones de genes ligados. Por ejemplo: En este caso, los genes “A” y “B”, en el proceso de entrecruzamiento, como están tan cercanos no se recombinan, ocurriendo sólo a nivel del segmento “B – c”, porque están más separados. Producto de este proceso se obtiene un cromosoma recombinante diferente al de sus padres. Frecuencia de recombinación Cálculo de la proporción de hijos recombinantes respecto al número total de hijos. Se expresa en porciento (%) y define la distancia aproximada entre los genes ligados. Por ejemplo: Aquí se analiza la frecuencia de recombinación entre los genes “A” y “C” y se representa por la letra griega theta (Θ). En la descendencia estudiada se presentan 3 hijos recombinantes en relación a los 11 hijos de esta familia. La frecuencia de recombinación es de aproximadamente un 0,27%. En este caso el ligamiento es incompleto. Héctor A. García P. 66

- Θ = 0 – ligamiento completo. - Θ < 0,5 – ligamiento incompleto. - Θ ≥ 0,5 – no existe ligamiento, cumpliéndose la Ley de la Segregación Independiente. Análisis del ligamiento en los humanos El estudio el ligamiento ha sido muy utilizado para localizar genes, en los cromosomas humanos, causantes de procesos patológicos genéticos, permitiendo su diagnóstico, el aislamiento de genes específicos y el asesoramiento genético. Por ejemplo: Estudio de ligamiento para diagnóstico prenatal de hemofilia Se utilizan marcadores genéticos “A1” y “A2”. Al gen recesivo de la hemofilia se encuentra ligado el marcador A1, mientras que el A2 se liga al alelo dominante normal. Entonces, el resultado del estudio determinó que el feto es normal para la hemofilia. Evidencias diagnósticas Para el diagnóstico de enfermedades por transmisión de simples mutaciones se hace necesaria la identificación de los productos génicos anormales o de sus efectos clínicos. Para realizar estos estudios se emplean: - Métodos moleculares: Mediante este método se puede estudiar el ADN, el ARN y las proteínas, utilizando la tecnología del ADN recombinante.  Directos: Se emplean cuando la mutación está caracterizada, como: Reacción en cadena de la polimerasa PCR. Souther blotting. Secuenciación de ADN. Héctor A. García P. 67

 Indirectos: Se emplean cuando no se conoce la mutación, realizando estudios de ligamiento con el empleo de los polimorfismos del ADN como marcadores genéticos. En un gran número de enfermedades genéticas no se posee información sobre la secuencia génica, por lo tanto hay que emplear estrategias alternativas para localizar el gen mutante, basándose en su ligamiento a marcadores genéticos detectables. - Estudios bioquímicos: Permiten identificar proteínas y enzimas que originan alteraciones monogénicas específicas. Por ejemplo:  Electroforesis de hemoglobina (Hb) en gel de agarosa: Permite identificar los diferentes tipos de Hb que pueden ser evidenciadas en la anemia falsiforme, que es un proceso patológico de etiología genética que responde a una herencia autosómica recesiva. Las bases mutacionales de esta enfermedad están determinadas por una alteración en la segunda base del triplete que codifica al ácido glutámico, el que se sustituye por valina en la posición 6 de la cadena beta de la hemoglobina. - Estudios inmunológicos celulares y humorales: Por ejemplo: En la agammaglobulinemia, que es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, causada por mutaciones en el gen que codifica la enzima tirosina quinasa. Esta enfermedad se diagnostica a través de pruebas humorales, al encontrarse niveles bajos de inmunoglobulinas y ausencia de linfocitos B. Los varones afectados desarrollan con frecuencia múltiples infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio y de la piel. - Métodos de anatomía patológica: Las evidencias aportadas provienen del estudio morfológico a nivel de células, tejidos y órganos. Por ejemplo: En la fibrosis quística, una enfermedad de herencia autosómica recesiva por mutaciones en genes que regulan el transporte de los iones de Cl al interior de la célula, se afecta la secreción de Héctor A. García P. 68

líquidos en las glándulas exocrinas y epitelios de revestimiento y se producen cambios morfológicos variables que dependen de las glándulas afectadas. Observamos en este páncreas afectado por la enfermedad, dilatación quística y obstrucción de los conductos por mucus, lo que produce atrofia y fibrosis del órgano. - Métodos imagenológicos: Las evidencias diagnósticas aportadas por Rx, ecosonograma, TAC y resonancias magnéticas, resultan de gran utilidad en la pesquisa prenatal y estudios postnatales de procesos patológicos genéticos. Ecografía de la sección transversal de la mano de un feto con polidactilia y Rx correspondiente a la simpolidactilia de efecto genético que presenta una herencia autosómica dominante. Héctor A. García P. 69

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I SEGUNDO AÑO QUINTO TRIMESTRE TEMA V: PROCESOS PATOLOGICOS DE ETIOLOGIA GENETICA ACTIVIDAD ORIENTADORA 9: INTERFERENCIAS BIOLOGICAS DE LA TRASMISION DE SIMPLES MUTACIONES Y BASES BIOQUIMICAS DE LA EXPRESION DE LOS TRASTORNOS GENETICOS Nuevas tecnologías del ADN Los avances y la aplicación de las nuevas tecnologías para el estudio del ADN y los resultados obtenidos de las investigaciones del Proyecto del Genoma Humano han logrado esclarecer contradicciones y expresiones anormales que dificultaban el análisis de las herencias mendelianas. Interferencias biológicas Éstas, que presentan un comportamiento no esperado en la trasmisión de simples mutaciones, son: - Herencia mitocondrial. - Mutaciones dinámicas. - Impronta genómica. - Disomías uniparentales. - Mosaicismo gonadal. Genoma humano Está localizado en el núcleo y en las mitocondrias. Por tanto, además del ADN nuclear, hay miles de mitocondrias que poseen su propio ADN bicatenario y circular. Existen mutaciones de simples genes localizadas en el ADN mitocondrial (ADNmt), originando determinadas enfermedades. Herencia mitocondrial Pueden estar afectados tanto hembras como varones, pero los hombres afectados nunca trasmiten la enfermedad, pues el espermatozoide no aporta mitocondrias en la fecundación. Las Héctor A. García P. 70

mitocondrias sólo se transmiten a través del óvulo, cuyo citoplasma es más grande. Resulta muy difícil predecir cuántos descendientes afectados tendrá una mujer enferma. Esto depende de la cantidad de mitocondrias con mutaciones de cada óvulo. Cuando en las personas el ADNmt, de diferentes mitocondrias, es idéntico, muestra “homoplasmia”, sin embargo, puede aparecer una mutación en este ADN, produciéndose dos tipos de ADNmt: el mutado y el no mutado, recibiendo el nombre de “heteroplasmia”. Homoplasmia Si aparece una homoplasmia en el ADNmt mutado, todos los hijos de la mujer afectada tienen el riesgo de padecer la enfermedad. Heteroplasmia Cuando se trata de heteroplasmia existe la probabilidad de que, al distribuirse las mitocondrias al óvulo, éste reciba el ADN mutado o normal. En este caso, los descendientes pueden o no estar enfermos. Una mujer con una mutación mitocondrial puede tener hijos sanos. Enfermedades asociadas a la herencia mitocondrial Estas enfermedades son muy raras y se han reportado solamente alrededor de 60. Como las mitocondrias juegan un importante papel en el metabolismo celular, los órganos más susceptibles a las mutaciones mitocondriales son los del SNC, el músculo esquelético y el corazón. La neuropatía óptica de Leber es un prototipo de estos trastornos. Es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como una pérdida progresiva de la visión central. Mutaciones dinámicas Ocurre cuando en los genes se presentan, en alguna región de su estructura, repeticiones de tripletes de bases nitrogenadas y su expresión está en dependencia de la expansión de dichos tripletes. En este tipo de mutaciones puede presentarse el fenómeno de anticipación, que es la aparición temprana de los síntomas y signos de la enfermedad en las nuevas generaciones, lo que está relacionado estrechamente con la amplificación del triplete. Héctor A. García P. 71

Desde el punto de vista molecular se describen dos tipos de síndromes debidos a mutaciones dinámicas: - Expansiones inestables por repeticiones muy largas fuera de secuencias codificantes. - Expansiones de citocina (C), adenia (A) y guanina (G) (CAG), de repeticiones más cortas dentro de las secuencias codificantes. El síndrome a partir del cual se introdujo esta nueva categoría genética recibe el nombre de “síndrome frágil X”, en el que el gen mutado está localizado en el cromosoma X y presenta un incremento del triplete CGG. La enfermedad se expresa cuando el gen tiene un número mayor de 200 repeticiones de ese triplete. En este tipo de proceso patológico, los varones enfermos presentan retraso mental y un fenotipo característico. El único signo distintivo que permite detectar esta enfermedad, al menos en el 90% de los varones postpuberales, es la macrorquídea (testículos aumentados de tamaño). Evidencias diagnósticas La clínica y los estudios neurofisiológicos de anatomía patológica, los imagenológicos y, especialmente, los de genética molecular, aportan las evidencias diagnósticas de las enfermedades originadas por mutaciones dinámicas. En la actualidad con el empleo de las técnicas de biología molecular se han podido detectar portadores y realizar estudios presintomáticos y prenatales, permitiendo elevar la calidad de vida de estas personas y de sus familiares. Impronta genómica Es la huella que deja, en el genoma del nuevo individuo, la contribución haploide materna y paterna. Por ejemplo: síndrome de Angelman, caracterizado por epilepsia, dificultades severas en el aprendizaje, ataxia y estado de ánimo alegre. Y el síndrome de Prader Willi, que se caracteriza por una baja estatura, obesidad, hipogonadismo y dificultades en el aprendizaje. Ambas enfermedades se deben a una misma mutación, deleción en el brazo largo del cromosoma 15. Héctor A. García P. 72

Mecanismo de impronta genómica Se inactiva selectivamente el alelo materno o paterno. Por esto existen enfermedades genéticas que pueden tener variaciones en su expresión, dependiendo de que estén bajo el control de impronta materna o paterna. Cuando el gen materno está bajo control de impronta y la mutación se presenta en el cromosoma de la madre se expresa el síndrome de Angelman. Si el mecanismo de impronta se presenta en el cromosoma paterno, y la misma mutación ocurre en éste, se presenta el síndrome de Prader Willi. Estudios de genética molecular Permiten la evidencia exacta de éstas enfermedades. Bases bioquímicas de la expresión de trastornos genéticos Un defecto genético puede dar lugar a la formación de una proteína anormal o a la reducción de algún producto, lo que provoca un determinado proceso patológico en dependencia del tipo de proteína afectada y su función en el organismo. Clasificación de las proteínas de acuerdo a su patrón de expresión - Generales y permanentes. - Locales y permanentes. - Locales y temporales. Proteínas especiales Se expresan en tejidos específicos. Los genes que las codifican se encuentran en todo el genoma, pero sólo se expresan en lugares y momentos determinados. Dentro de estas proteínas existe un grupo que desempeña funciones determinadas. Éstas se agrupan en: - Enzimáticas. - De transporte y almacenamiento. - Estructurales de células y órganos. - Involucradas en la homeostasis. - Que se expresan en el desarrollo. - Involucradas en la proliferación y diferenciación celular. Héctor A. García P. 73

- Que actúan en el metabolismo intracelular y la comunicación entre células. Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas originan un grupo importante de procesos patológicos. Defectos enzimáticos Se conocen con el nombre de “errores innatos del metabolismo”, e incluyen defectos en: - Aminoácidos. - Carbohidratos. - Ácidos orgánicos. - Lípidos complejos. - Ácidos grasos. - Purinas. - Porfirinas. Fenilcetonuria Primera alteración genética descrita en los humanos. Se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina – hidroxilasa. El gen que codifica esta enzima está ubicado en el brazo corto del cromosoma 12 y se transmite siguiendo un patrón de herencia autosómico recesivo. Como consecuencia del defecto enzimático se acumula fenilalanina que se convierte en ácido fenilpirúvico y otros metabolitos excretados por la orina. El bloqueo enzimático conduce a una deficiencia de tirosina, trayendo como consecuencia un déficit en la formación de melanina. Por esta razón, las personas afectadas, presentan la piel despigmentada, son rubios y de ojos claros. Muestran retraso mental, epilepsia, entre otras alteraciones. Alteraciones en las proteínas de transporte Muchas sustancias biológicamente activas tienen que ser transportadas a través de la membrana celular. Este transporte se realiza mediante: - Endocitosis mediada por receptores. - Proteínas de transporte. Existe un grupo importante de procesos patológicos causados por defectos genéticos en éstos sistemas de transporte. Por ejemplo: Héctor A. García P. 74

Hipercolesterolemia familiar Responde a un patrón de herencia autosómico dominante, consecuencia de una mutación en el gen que codifica el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL), implicada en el transporte y el metabolismo del colesterol. Esto trae como consecuencia una reducción en la síntesis o en la función de los receptores de la lipoproteína al interior de la célula y secundariamente a una síntesis excesiva de colesterol, originando xantomas tendinosos y aterosclerosis prematura en la vida adulta. Anormalidades en las proteínas de transporte El ejemplo más ilustrativo de anormalidades en las proteínas de transporte son las hemoglobinopatías, ya que la hemoglobina es una proteína de transporte de O₂ que funciona a nivel tisular. Las mutaciones en los genes que la codifican originan diferentes procesos patológicos. Por ejemplo: sicklemia y talasemias. Otros ejemplos de mutaciones que se presentan en estas proteínas son: la que transporta el cobre (Cu) que da lugar al síndrome de Menkes y la que transporta el Cl a través de la membrana que produce la fibrosis quística. Proteína de almacenamiento En el caso de una deficiencia hereditaria de una enzima lisosomal funcional, se acumulan metabolitos insolubles en los lisosomas, interfiriendo en las funciones celulares normales, lo que produce enfermedades de almacenamiento lisosomal. Síndrome de Hunter Es la más severa de las mucopolisacaridosis. Se hereda siguiendo un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X. El defecto genético origina una actividad enzimática reducida de la alfa – L – iduronidasa, trayendo como consecuencia un almacenamiento de gránulos de dermatan sulfato en los lisosomas, que se excretan por la orina. Los varones con el síndrome de Hunter poseen una fascia característica, deterioro mental y físico progresivo, entre otras alteraciones. Estos pacientes fallecen generalmente en la adolescencia. Proteínas de estructura Como ejemplo de mutaciones que afectan proteínas de estructura se encuentra el síndrome de Duchenne que se origina por una alteración en un gen localizado en el brazo corto del cromosoma Héctor A. García P. 75

X que codifica la proteína distrofina. Los varones afectados presentan un engrosamiento de las pantorrillas y atrofia de la musculatura de los muslos. Al progresar la enfermedad se presenta aumento de la debilidad muscular que conlleva al encamamiento. Evidencias diagnósticas Para evidenciar los procesos patológicos causados por alteraciones que afectan la expresión de las proteínas se realizan estudios bioquímicos, como detección de enzimas relacionadas con el metabolismo, la electroforesis. Estudios moleculares, estudios de anatomía patológica e imagenología. Estudios bioquímicos Evidencias alteraciones estructurales y funcionales de las proteínas. Se utilizan diversos métodos, como: - Cuantificación de la actividad enzimática. - Cuantificación de sustratos. - Electroforesis de proteínas. - Electroforesis de Hb. Todos estos métodos revelan enfermedades como: - Hipercolesterolemia familiar. - Anemias hemolíticas congénitas. - Algunas inmunodeficiencias genéticas. Estudios moleculares Se emplean para evidenciar procesos patológicos causados por mutaciones que afectan determinadas proteínas. Estudios imagenológicos Se evidencian alteraciones morfofisiopatológicas originadas por almacenamiento de lípidos en los tejidos. Héctor A. García P. 76

Estudios de anatomía patológica Evidencian alteraciones en órganos y tejidos, producto de enfermedades ocasionadas por daños en determinadas proteínas, como las LDL. Héctor A. García P. 77

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I SEGUNDO AÑO QUINTO TRIMESTRE TEMA V: PROCESOS PATOLOGICOS DE ETIOLOGIA GENETICA ACTIVIDAD ORIENTADORA 10: ABERRACIONES CROMOSOMICAS Constitución cromosómica normal Normalmente se poseen 46 cromosomas; 44 autosómicos y 2 sexuales. El componente cromosómico femenino es de 46 XX y el masculino es de 46 XY. Cariotipo Ordenamiento de los cromosomas de acuerdo al tamaño, la posición del centrómero y el patrón de bandas específico. Aberraciones cromosómicas Anormalidades o defectos cromosómicos. Se clasifican en: 1. Numéricas: Al alterarse el complemento normal de 46 cromosomas, por exceso o por defecto. 2. Estructurales: Afectan la estructura de uno o varios cromosomas. La dotación cromosómica en los humanos es diploide (2n). Aberraciones cromosómicas numéricas Aneuploidía Se originan cuando las células presentan un cariotipo con un múltiplo no exacto del número haploide de cromosomas. Por ejemplo: monosomías (2n – 1), trisomías (2n + 1). Pueden presentarse en los cromosomas autosómicos y en los sexuales. Héctor A. García P. 78

Afecciones en cromosomas autosómicos - Síndrome de Down: Se observa, en el cariotipo, un cromosoma de más en el par 21, por lo que se le denomina también trisomía 21. La causa más común de esta alteración es la no disyunción en la meiosis 1 materna y se incrementa en dependencia de la edad materna. Características fenotípicas: hipotonía, fascia característica con fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba, orejas pequeñas, lengua prominente, puente nasal deprimido, baja talla, manos pequeñas con un pliegue palmar único que se encuentra en el 50% de los casos. En ausencia de cardiopatías severas, la esperanza de vida es buena. - Síndrome de Patau (trisomía 13): Se observa una trisomía en el par 13 de cromosomas. - Síndrome de Edwards (trisomía 18): Se observa un cromosoma de más en el par 18. Ambos síndromes se deben a una no disyunción meiótica y también se asocian a la edad materna avanzada. Las malformaciones que presentan estos niños son mucho más graves y diseminadas que los niños con síndrome de Down y mueren, generalmente, en el primer año de vida. Afecciones en cromosomas sexuales - Síndrome de Turner: Se debe a una monosomía parcial o completa del cromosoma X, por lo tanto presenta 45 cromosomas. Es la anomalía más frecuente de los cromosomas sexuales en las mujeres. Fenotípicamente presentan: implantación baja del cabello posterior, tórax ancho con pezones separados, cuello palmeado, baja talla y amenorragia primaria. - Síndrome de Klinefelter: Se debe a la existencia de dos o más cromosomas X. presenta 47 cromosomas. Es causa de espermatogénesis reducida e infertilidad masculina. Fenotípicamente se observa: talla alta, caderas redondeadas, testículos y pene pequeños, falta de características sexuales secundarias (ausencia de vello púbico, barba y voz grave), puede haber ginecomastia y algunos presentan retraso mental. Fórmulas cromosómicas SÍNDROME HEMBRA VARÓN Down 47, XX + 21 47, XY + 21 Patau 47, XX + 13 47,XY + 13 Edwards 47, XX + 18 47,XY + 18 Turner 45,X Klinefelter 47,XXY Héctor A. García P. 79

Mecanismos de producción Están determinados por el proceso de no disyunción o no separación de un par cromosómico específico durante la anafase de cualquiera de las dos divisiones meióticas o, en la mitosis, del cigoto. Y por una anafase retardada. Meiosis Es un tipo de división celular propia de las células sexuales donde, de la línea germinal diploide (2n), se generan los gametos (células altamente especializadas caracterizadas por tener un número haploide (n) de cromosomas). No disyunción Si ocurre en la primera división meiótica se originan gametos que reciben dos cromosomas, siendo disómicos y nulisómicos (sin ninguna dotación). Si la no separación se presenta en la segunda división meiótica se forman gametos disómicos, nulisómicos y gametos normales monosómicos. Si durante la fecundación un gameto disómico es fecundado se produce una trisomía, fenómeno en el cual existen 3 representantes de un cromosoma en lugar del par que caracteriza al estado diploide del organismo. Si se fecunda un gameto nulisómico se presenta una monosomía, donde existe un solo representante de los dos cromosomas homólogos. Anafase retardada Durante la meiosis, en la etapa de la anafase, los cromosomas homólogos migran hacia los polos de la célula; una anafase retardada da lugar a una monosomía, al quedar retrasado un cromosoma que se pierde en una de las dos células resultantes. Poliploidías Son eventos no viables. Se originan cuando las células presentan un múltiplo exacto superior al número diploide de cromosomas. Por ejemplo: triploidías (3n) y tetraploidías (4n). Héctor A. García P. 80

Las triploidías se reportan como fallas en la maduración de los gametos. Las características fenotípicas de éstas sólo se han descrito en fetos abortados y dependen del origen del gameto inmaduro. Aberraciones cromosómicas estructurales Se caracterizan porque siempre existe un punto de ruptura en el cromosoma y posteriormente u reordenamiento anormal o pérdida de fragmentos. Pueden ser: - Balanceadas: Cuando el individuo porta la anormalidad cromosómica sin pérdida importante de la información genética. Su fenotipo es normal y las manifestaciones clínicas se limitan a fallas reproductivas. - No balanceadas: Cuando la persona expresa en su fenotipo alguna anormalidad cuya severidad depende del cromosoma afectado y la magnitud del defecto. Clasificación de las aberraciones estructurales - Translocaciones: Se presentan cuando hay ruptura por lo menos en dos cromosomas y e la reparación se intercambian fragmentos de cromosomas no homólogos. Hay dos tipos:  Recíprocas equilibradas: Donde existen rupturas únicas en cada uno de los cromosomas con intercambio de material genético.  Robertsonianas (fusión céntrica): Donde la rotura ocurre a nivel de los centrómeros entre cromosomas acrocéntricos, originándose un cromosoma muy grande y perdiéndose los fragmentos pequeños. La importancia de esta translocación también se debe a una progenie anormal, como ocurre al presentarse el síndrome de Down, cuando uno de los padres es portador de una translocación entre los cromosomas acrocéntricos 14 y 21. - Isocromosomas. - Deleciones: Se presentan cuando hay pérdida de segmentos de un cromosoma. Pueden ser:  Intersticiales: Cuando existen dos roturas dentro del brazo de un cromosoma, seguido de la pérdida del material cromosómico situado entre ellas fusionándose los extremos fracturados.  Terminales: Se deben a una ruptura única en el brazo de un cromosoma, lo que origina un fragmento sin centrómero que se pierde.  Cromosomas en anillo: Las deleciones también producen este tipo de fenómeno cuando la rotura ocurre en ambos extremos de un cromosoma fusionándose los segmentos dañados. Héctor A. García P. 81

Si se pierden cantidades considerables de información genética, se producen anomalías. Por ejemplo: Síndrome de cridu chat (maullido de gato): Es el síndrome de deleción más frecuente. Se origina por deleción en el brazo corto del 5to cromosoma. Se acompaña de microcefalia, hipotonía muscular y retraso mental. El lactante afectado emite un llanto característico por alteraciones en las cuerdas vocales. - Inversiones: Se aplica a un reordenamiento que incluye dos roturas dentro de un cromosoma con reincorporación invertida del segmento. Suele ser perfectamente compatibles con e desarrollo normal. Existen dos tipos:  Paracéntrica: Afecta sólo un brazo del cromosoma.  Pericéntrica: Si tienen lugar en ambos lados del centrómero. - Duplicaciones. Terminología internacional para la representación cromosómica y sus anomalías p Brazo corto. q Brazo largo. Ejemplo: Varón con una translocación entre los brazos largos de los + Ganancia. cromosomas 9 y 22 a nivel de las bandas 34 y 11. Esto, corresponde al - Pérdida. cromosoma Filadelfia, que se observa en la leucemia mieloide Del Deleción. crónica: Dup Duplicación. Inv Inversión. 46, XY, t ((9;22) q (34;11)) t Translocación. r Cromosoma en anillo. Estudio de la cromatina sexual En la mujer, uno de sus cromosomas X está inactivado y en el período de interfase se tiñe intensamente, observándose como una masa heterocromática fijada a la membrana del núcleo celular, denominándose “Corpúsculo de Barr”. Para la realización de este estudio se obtiene la muestra de un raspado de la mucosa oral, luego se colorea y se observa al microscopio común. Héctor A. García P. 82

El número de cuerpos de Barr que se observa corresponde al número de cromosomas X - 1. En una célula femenina normal se observa un cuerpo de Barr. Si se observan dos, corresponde a la presencia de tres cromosomas X. Este estudio nos permite identificar la presencia de cromosomas X en recién nacidos con genitales externos no definidos que requieren de un rápido diagnóstico, estudiar niñas con baja talla, individuos masculinos o femeninos infértiles y mujeres deportistas de alto rendimiento. Técnicas citogenéticas Para evidenciar procesos patológicos originados por alteraciones en los cromosomas se emplean diferentes técnicas citogenéticas, como el estudio del cariotipo. Evidencias diagnósticas Los estudios imagenológicos, como el ecosonograma, inocuo para el feto y la madre esclarecen las hipótesis diagnósticas relacionadas con alteraciones cromosómicas. Los estudios anatomopatológicos corroboran el diagnóstico. Héctor A. García P. 83

MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA MORFOFISIOPATOLOGIA HUMANA I SEGUNDO AÑO QUINTO TRIMESTRE TEMA V: PROCESOS PATOLOGICOS DE ETIOLOGIA GENETICA ACTIVIDAD ORIENTADORA 11: MARCADORES GENETICOS Y EL ESTUDIO DE LOS GENES EN LAS POBLACIONES Marcadores genéticos Locus con alelos fácilmente clasificables que pueden ser utilizados para estudios genéticos. Sus características son: - Presentan un modelo simple de herencia. - Son de fácil determinación. - Presentan una frecuencia relativamente alta en las poblaciones. - La expresión del carácter que determinan no se afecta con el ambiente, el sexo ni la edad. Sistemas de grupos sanguíneos Son los principales marcadores genéticos utilizados. Presentan las siguientes características: - Son pequeños polisacáridos ubicados en la membrana plasmática de las células que forman glicolípidos. - Inmunológicamente, son antígenos contra los cuales el organismo produce anticuerpos. - Son fáciles de clasificar por una simple reacción de hemoaglutinación. Genética del sistema de grupos sanguíneos ABO Se consideran los marcadores sanguíneos por excelencia. Para clasificar sus fenotipos se emplean los anticuerpos anti A y anti B. Anti A Anti B Fenotipos Genotipos Alelos Aglutina No aglutina A AA – AO A dominante sobre O No aglutina Aglutina B BB – BO B dominante sobre O Héctor A. García P. 84

Aglutina Aglutina AB AB AB codominantes entre sí No aglutina No aglutina O OO Recesivo Los alelos que codifican para el sistema ABO son llamados “alelos múltiples” porque todos determinan un mismo carácter; o sea el grupo sanguíneo y se ubican en un mismo locus: en la región 34 del brazo largo del cromosoma 9 (9q34). Sistema de grupos sanguíneos Rh Este marcador genético se encuentra ubicado entre las regiones 34 y 36 del brazo corto del cromosoma 1 (1p34-36). La reacción antígeno anticuerpo del sistema Rh ha permitido identificar dos subgrupos poblacionales. Anti Rh Fenotipos Alelos Genotipos Aglutina Rh+ D DD - Dd No aglutina Rh- d dd Sistema de grupos sanguíneos MN Presenta una herencia muy sencilla. Es utilizado en la práctica médica, en algunos clínicos y poblacionales. Este marcador se encuentra entre las regiones 28 y 34 del brazo largo del cromosoma 4 (4q28-34). Anti M Anti N Alelos Genotipos Fenotipos Aglutina No aglutina M MM M Aglutina Aglutina MN MN MN No aglutina Aglutina N NN N Sistema mayor de histocompatibilidad (MHC) Está compuesto por un grupo de locus estrechamente ligados en el brazo corto del cromosoma 6. Este grupo presenta tres clases, clasificadas sobre las bases de diferencias funcionales y estructurales. Héctor A. García P. 85

- Clase I: Se ubican aquí los locus A, B y C. - Clase II: Se ubican aquí los locus DP, DQ y DR. Cada uno de ellos presentan una gran heterogeneidad alélica. En los diferentes locus hay una gran cantidad de alelos: - A: 83. - B: 186. - C: 42. - DP: 88. - DQ: 49. - DR: 221. Esto determina la baja posibilidad de que dos personas compartan un genotipo para este sistema. Las clases I y II corresponden al sistema HLA. Estos genes están involucrados en los rechazos de tejidos trasplantados. Polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción del ADN (RFLP) Los marcadores genéticos obtenidos al nivel del ADN por enzimas que cortan la cadena en determinados sitios son llamadas enzimas de restricción. Éstas presentan un carácter polimórfico y son fáciles de ubicar cromosómicamente. Tienen un patrón de herencia simple con codominancia. Evidencias diagnósticas Los marcadores genéticos se utilizan como instrumentos de investigación en el análisis del ligamiento. Esto permite la identificación de mutaciones en genes únicos para el diagnóstico preclínico y prenatal. Se emplean en el mapeo genético, en medicina forense, etc. El estudio de los sistemas ABO y Rh garantizan transfusiones seguras y previenen la enfermedad hemolítica del recién nacido. Los estudios del sistema de histocompatibilidad evidencian o no la compatibilidad genética entre el donante y el receptor, garantizando el éxito en los trasplantes de órganos. Héctor A. García P. 86

Genética poblacional Estudia la distribución de los genes en las poblaciones y cómo la frecuencia de los genes y de los genotipos se mantienen constantes o cambian. Principios generales de la genética poblacional - Ley de Hardy – Weinberg. - Factores que rompen el equilibrio en las poblaciones. - Categorías del estudio de las poblaciones. Ley de Hardy – Weinberg Los genotipos generados por dos o más alelos de un locus se distribuyen en las poblaciones en correspondencia con sus frecuencias. Tanto las frecuencias génicas como genotípicas que ellos generan se mantienen constantes de generación en generación. Equilibrio poblacional El equilibrio enunciado en la ley se cumple en: - Poblaciones muy grandes, caracterizadas por matrimonios al azar. - Tasa de mutación constante. - No existencia de factores de selección ni de migración. Estudio poblacional Para la realización de un estudio poblacional es necesario conocer: - Frecuencias fenotípicas. - Patrón de herencia de las mutaciones. - Relación de expresión entre los alelos. Frecuencia fenotípica Relación del número de individuos que presenta el fenotipo en estudio entre el total de individuos de la población. Se expresa en porcentaje. Héctor A. García P. 87

Fundamentación matemática de la Ley de Hardy – Weinberg En una población en equilibrio la suma de p + q es igual a 1. En donde p corresponde a la frecuencia génica del alelo dominante y q a la frecuencia génica del alelo recesivo. Como se estudian organismos diploides, las frecuencias genotípicas que se presentan en la población, teóricamente serán igual al desarrollo de un binomio cuadrado perfecto: Donde p² corresponde a la frecuencia genotípica del homocigoto dominante, q² a la frecuencia genotípica del homocigoto recesivo y 2pq determina la frecuencia genotípica del heterocigoto. Importancia del estudio de la genética poblacional Permite la realización de estudios: - Preventivos (frecuencias génicas y genotípicas que causan diversas enfermedades). - Epidemiológicos (caracterización de frecuencias génicas para la identificación de polimorfismos de marcadores genéticos que determinan enfermedades comunes). - Antropológicos. - Biológicos. - Medicina forense. Héctor A. García P. 88

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Morfofisiopatología Humana I (Actividades Orientadoras)

by Héctor García

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