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  • 1. INTRODUCCIÓNLa utilización terapéutica de la penicilina y otrosantibióticos a partir de los años cuarenta ha sido unode los logros más importantes de este siglo. Desdeentonces se han obtenido, comercializado y utilizadouna gran cantidad de antimicrobianos y sin embargo,así como al comienzo de la era antibiótica se tenía lafalsa esperanza de que las enfermedades producidaspor microbios desaparecerían, pronto se puso deResistencia bacteriana aantimicrobianos: su importanciaen la toma de decisiones en lapráctica diariaR E S U M E NLas bacterias son capaces de desarrollar mecanismos deresistencia, siendo España un país que destaca por su altaprevalencia sobre todo en especies que causan infeccionesfundamentalmente extrahospitalarias.Los mecanismos de resistencia adquiridos y transmisiblesson los más importantes y consisten fundamentalmente en laproducción de enzimas bacterianas que inactivan los antibióti-cos o en la aparición de modificaciones que impiden la llegadadel fármaco al punto diana o en la alteración del propio puntodiana. Una cepa bacteriana puede desarrollar varios mecanis-mos de resistencia frente a uno o muchos antibióticos y delmismo modo un antibiótico puede ser inactivado por distintosmecanismos por diversas especies bacterianas.En el ámbito extrahospitalario las enfermedades infecciosasdeben tratarse la mayoría de las veces de forma empírica pordificultad de acceso a los estudios microbiológicos o por la lentitudde los mismos; en estos casos el tratamiento debe apoyarse enla etiología más probable del cuadro clínico, en la sensibilidadesperada de los patógenos más frecuentes y en los resultadosprevisibles según los patrones de sensibilidad del entorno.PALABRAS CLAVE: Antibiótico, resistencia, antimicrobiano.Inf Ter Sist Nac Salud 1998; 22: 57-67.A B S T R A C TBacteria are capable of developing mechanisms ofresistance, and in Spain there is an especially high preva-lence of species that cause mainly community-acquiredinfections.Acquired and transmissible mechanisms of resistanceare the major types and basically consist in the productionof bacterial enzymes that inactivate the antibiotics, inchanges that impede the drug from reaching its target orin the alteration of the target itself. A bacterial strain candeveloped a number of mechanisms of resistance to oneor more antibiotics, while an antibiotic can be inactivatedthrough diverse mechanisms induced by different bac-terial species.In the community, infectious diseases usually must betreated empirically because of the inaccessibility of microbio-logical studies or the delays involved in these tests; in suchcases, treatment should focus on the most probable etiologyof the clinical patterns expected of the most common patho-gens.KEY WORDS: Antibiotic, resistance, antimicrobial agent.Daza Pérez R.M.*(*) Jefe de Sección del Servicio de Microbiología.Hospital Universitario Clínica Puerta de Hierro. Madrid.
  • 2. manifiestoquelas bacteriaseran capacesdedesarrollarmecanismos deresistenciay así en losaños50yaseconocían cepas deStaphilococcusaureus resistentesapenicilina.Desdeun puntodevistaprácticounabacteriaessensibleaun antibiótico,cuandoel antibióticoeseficazfrenteaellay podemosesperarlacuración delainfección;porelcontrarioesresistentecuandosucrecimientosólopuedeserinhibidoaconcentracionessuperioresalasqueelfármacopuedealcanzaren ellugardelainfección (1).Cuandoun enfermopresentaun cuadroinfecciosoquepresumiblementenopuedecurarespontáneamente,elmédicodeberápreguntarsesiseencuentrarealmentefrenteaunainfección deorigen bacteriano,cuál es sulocalización y quémicroorganismopuedeserresponsabledelamisma.Así en lainfección devíasrespiratorias,unadelaslocalizacionesmás frecuentes,lamayoríadelas vecessetratarádeprocesosdenaturalezavíricaquenoprecisan tratamientoantibióticoy tienden alacuración espontánea.Elusoerróneooinnecesariodeantimicrobianos en estaindicación representaunodelosgastosmás importantes deestos fármacos en elámbitoextrahospitalarioy potencialaaparición decepas resistentes alos antibióticosdemayoruso.Lasinfecciones delocalización intestinalaunquesonhabitualmentebacterianas,pocas vecesrequierentratamientoantibióticopues tienden alacuraciónespontánea,aunquesíesrecomendableeltratamientoen infeccionesfebrilescon cuadroabdominal ydiarreapatológicasobretodosi el enfermotienealgunapatologíaqueledisminuyalasdefensas comoedadavanzada,diabetes,etc.(2).En unaencuestanacional realizadaen 1994sobre48.076pacientesvistos en atención primaria,seprescribieron antibióticosen las dosterceras partesdeloscasosdiagnosticadosdealgún tipodeenfermedadinfecciosa,aunquelasprescripciones fueronconsideradascomoinapropiadas en el36,5% deloscasos(3).Algunas infeccionescomootitis,abscesosoamigdalitisquecasi siempreestán producidasporlosmismosgérmenes,habitualmenteson sensibles aantibióticos conocidos y nosuelen presentardificultadesen el diagnóstico.Sin embargo,eninfecciones comoneumonía,artritis,uretritis,etc.,enlasquevarios microorganismospueden serresponsables,requieren unaorientación diagnósticarápiday laelección deun antibióticodeeficaciaprobable.Aunqueavecesesdifíciloinclusoimposible,loideal seríaantelasospechadeinfección,realizarpreviamenteun estudiomicrobiológico,pueslaelección máscorrectadeun antibióticoes laqueseinstauratras el aislamientodel germen y despuésdeestudiarsu sensibilidadin vitro (2).Laelección del tratamientoantibióticoen laprácticadiaria,estarápuescondicionadaatodoloanteriormenteexpuestoytambiénmuyespecialmentealasresistenciasbacterianasquepodemosencontrar(4).Elproblemadelaresistenciay su incrementoanivelmundialestábien estudiado,siendoEspañaunpaís conocidoen elmundodesarrolladoporlaaltaprevalenciaderesistencia,sobretodoen especies quecausaninfeccionesfundamentalmenteextrahospitalarias:neumococo,meningococo,Haemophilus influenzae,Campylobacter sp, Salmonella sp o E. coli, siendotambién unodelos países con mayorconsumodeantibióticos porhabitante(4).El consumo(usoy/oabuso)delos antibióticosinfluyeen las resistencias,nosólodelas bacteriaspatógenas,sinotambién delassaprofitas y oportunistas (5).Las cepasresistentessehacen predominantes porlapresión selectivadelos antibióticosquehacendesaparecerlas bacteriassensibles,noestandoimplicados solamentelosantibióticos utilizados enmedicina,sinotambién y deformamuy importantelosempleadosen veterinaria.Debemosconsiderarlaimportanciaquetienen enlaprácticadiarialosdistintostipos y mecanismos deresistenciaquepresentan las bacteriasfrentealosantimicrobianos disponibles,y tenerlos en cuentaalahoradeinstaurarun tratamientoantibacteriano,yaqueessabidoquelas infeccionescausadas porbacteriasresistentesseasocian aunamayormorbilidad,mortalidady costequelascausadas porbacteriassensibles delamismaespecie(6).En estabreverevisión pretendemosdarunaideaglobalizadadelproblemaquepresentan lasresistencias alos antimicrobianosen los patógenosimplicados con mayorfrecuenciaen nuestromedioenlosprocesos infecciosos.MECANISMO DE ACCIÓN DE LOSANTIBIÓTICOSParaconseguirdestruiroinhibiralosmicroorganismos,losantibióticos deben atravesarlabarrerasuperficialdelabacteriay despuésfijarsesobresu diana(7),esVol. 22–N.o3-1998#&Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
  • 3. decir, sobre alguna de las estructuras o mecanismosbioquímicos que le son necesarios para multiplicarseo para sobrevivir. Los mecanismos de acción de losantibióticos son diversos y a veces múltiples, perotodos operan en alguno de los siguientes puntos:impidiendo la síntesis de ácidos nucleicos, deproteínas o de la pared celular o bien alterando lamembrana celular de la bacteria sobre la que actúan.MECANISMOS DE RESISTENCIA DE LASBACTERIASLas bacterias, por su tremenda capacidad deadaptación, pueden desarrollar mecanismos deresistencia frente a los antibióticos. Existe unaresistencia natural o intrínseca en las bacterias sicarecen de diana para un antibiótico (como la falta depared en el Mycoplasma en relación con losbetalactámicos). La resistencia adquirida es larealmente importante desde un punto de vista clínico:es debida a la modificación de la carga genética de labacteria y puede aparecer por mutación cromosómicao por mecanismos de transferencia genética. Laprimera puede ir seguida de la selección de lasmutantes resistentes (rifampicina, macrólidos), pero laresistencia transmisible es la más importante, estandomediada por plásmidos, transposones o integrones,que pueden pasar de una bacteria a otra (1,8).Las bacterias se hacen resistentes a los antibióticosdesarrollando mecanismos de resistencia que impidenal antibiótico ejercer su mecanismo de acción. LosMECANISMOS DE RESISTENCIA de las bacterias sonfundamentalmente tres:1) Inactivación del antibiótico por enzimas: Labacteria produce enzimas que inactivan al antibiótico;las más importantes son las betalactamasas y muchasbacterias son capaces de producirlas. En los grampositivos suelen ser plasmídicas, inducibles yextracelulares y en las gram negativas de origenplasmídico o por transposones, constitutivas yperiplásmicas. También hay enzimas modificantes deaminoglucósidos y aunque no es éste su principalmecanismo de resistencia, también el cloranfenicol,las tetraciclinas y los macrólidos pueden serinactivados por enzimas,2) Modificaciones bacterianas que impiden lallegada del antibiótico al punto diana: Las bacteriasproducen mutaciones en las porinas de la pared queimpiden la entrada de ciertos antibióticos (betalactámicos)o alteran los sistemas de transporte (aminoglucósidosen los anaerobios). En otras ocasiones puedenprovocar la salida del antibiótico por un mecanismode expulsión activa, impidiendo que se acumule encantidad suficiente para que actúe eficazmente.3) Alteración por parte de la bacteria de supunto diana, impidiendo o dificultando la acción delantibiótico. Aquí podemos contemplar las alteracionesa nivel del ADN girasa (resistencia de quinolonas),del ARNr 23S (macrólidos) de las enzimas PBPs (proteínasfijadoras de penicilina) necesarias para la formaciónde la pared celular (resistencia a betalactámicos).Una misma bacteria puede desarrollar variosmecanismos de resistencia frente a uno o muchosantibióticos y del mismo modo un antibiótico puedeser inactivado por distintos mecanismos de diversasespecies bacterianas, todo lo cual complicasobremanera el estudio de las resistencias de lasbacterias a los distintos antimicrobianos.LA RESISTENCIA EN LOS PRINCIPALESGRUPOS DE ANTIBACTERIANOSBETALACTÁMICOSLa resistencia que desarrollan las bacterias frente alos betalactámicos representa un grave problema, pueses probablemente el grupo de antibióticos másutilizado. Las bacterias desarrollan al menos tresmecanismos para hacerse resistentes a ellos, que sonindependientes entre sí pero que pueden actuarsinérgicamente: alteración de las enzimas diana(PBPs), alteración de la membrana externa yproducción de enzimas inactivantes (betalactamasas).Las PBPs son necesarias para que la bacteria formesu pared celular, y los antibióticos betalactámicos sefijan en estas enzimas impidiéndolo. Si la bacteriamodifica sus PBPs de modo que no fijen antibiótico,se hará resistente; otros mecanismos serían lahiperproducción o la adquisición de PBPs resistentes.La resistencia a meticilina en estafilococos, abetalactámicos en neumococo y enterococos y enalgunas bacterias gram negativas (Haemophilus,gonococo), pueden ser debidas a alteraciones de PBPs.La modificación de la membrana externa, cuandoes el único mecanismo implicado no suele serimportante, pero sí cuando se asocia a la producciónde betalactamasas, siendo especialmente decisiva enlos gram negativos, pues los betalactámicos entran através de las porinas, que al modificarse o desaparecerVol. 22–N.o3-1998#Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
  • 4. pueden causar resistencia en E. coli, Pseudomonas,Haemophilus y gonococo (1).La producción de enzimas inactivantes es sin duda elmecanismo más importante de los betalactámicos ya que laadquisición de betalactamasas (plasmídicas o cromosómicas),es la causa más frecuente de resistencias. Las betalactamasasplasmídicas de gram negativos producen alto nivel deresistencia y están muy extendidas sobre todo entre lasenterobacterias, algunas son de espectro ampliado yconfieren resistencia a la práctica totalidad de losantibióticos betalactámicos. Desde que se puso demanifiesto la importancia de las betalactamasas, sebuscaron inhibidores de estas enzimas (9), incluyéndoseen este término diferentes compuestos químicos, entrelos que destacan ácido clavulánico, sulbactam, ytazobactam, sin embargo ya se han detectado una nuevaclase de betalactamasas que confiere resistencia a estosinhibidores.AMINOGLUCÓSIDOSLa inactivación enzimática mediada por plásmidosrepresenta el principal mecanismo de resistencia enenterobacterias, Pseudomonas, estafilococos yenterococos, pero existen otros mecanismos comoalteraciones en la permeabilidad de la membrana y/omutaciones cromosómicas. Las bacterias anaerobias sonresistentes de modo natural por carecer de sistemas detransporte para captar a los aminoglucósidos (1,10).GLUCOPÉPTIDOSLas micobacterias, los hongos y las bacterias gramnegativas son resistentes debido a la incapacidad de lamolécula de atravesar la membrana externa y por lotanto de llegar a la diana, siendo excepción algunascepas de Flavobacterium meningosepticum y deNeisseria gonorrhoeae.En cuanto a los enterococos existen tres fenotiposde resistencia: el fenotipo VanA o cepas de alto nivel deresistencia tanto a vancomicina como a teicoplanina; elfenotipo VanB sensibles a teicoplanina y con nivelesvariables a vancomicina y el fenotipo VanC resistentea bajo nivel sólo a vancomicina (11).MACRÓLIDOS YLINCOSAMIDASEstos grupos de antibióticos por ser hidrofóbicosatraviesan mal la membrana externa por lo que losbacilos gram negativos presentan resistencia natural,aunque modificaciones en las nuevas moléculas comoazitromicina parecen disminuir este hecho. Existenademás mecanismos de exclusión activa. Laresistencia por metilaciones que impiden la unión delos fármacos al ribosoma 50S está codificada porplásmidos en transposones, es cruzada y puede serinducible (en macrólidos de 14 y 15 átomos) oconstitutiva (también para los de 16 y lincosamidas) yaparece en cocos gram positivos y bacilos anaerobiosgram positivos y negativos; también la producción deenzimas transferasas puede determinar resistencia deestafilococos para lincomicina y clindamicina (1,5).QUINOLONASLa resistencia está relacionada con la dianaprincipal de acción, la topoisomerasa II o girasa yfundamentalmente en la subunidad A del ribosoma.No obstante cada vez se da más importancia a lapresencia de mecanismos de expulsión que impidenalcanzar concentraciones intracelulares de antibióticosuficientes o dificultan el paso a través de la pared;recientemente se ha descrito también la presencia deplásmidos e incluso una cepa de Klebsiella pneumoniaecon un plásmido de resistencia múltiple que incluíatambién quinolonas (12).TETRACICLINASAunque existe resistencia por modificaciónenzimática codificada por transposones, el mecanismode resistencia más importante en enterobacterias espor expulsión activa y en gram positivos y en algunosgram negativos como Neisseria, Haemophilus,Campylobacter y Bacteroides, por producción deproteínas citoplásmicas que impiden la unión de lamolécula al ribosoma. En general la resistencia escruzada para todas las tetraciclinas (1).CLORANFENICOLLa modificación enzimática (plasmídica o cromosómicaes el mecanismo de resistencia principal, aunquetambién se han detectado cambios en la permeabilidadde la membrana externa (5).LATOMADE DECISIONESLa infección (bacteriana o vírica) es la patologíaextrahospitalaria más frecuente, ya que supone una decada tres consultas en pacientes adultos y hasta elVol. 22–N.o3-1998$Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
  • 5. 75% en pediatría.Habitualmentesuelen serdeetiologíamúltiple,benignas,decomienzoagudo,conmanifestaciones locales,queorientan almédicoen labúsquedadel diagnósticomásprobable;aunqueunpequeñoporcentajesecronifican,existeunaelevadaincidenciadeenfermedades agudas,autolimitadas,enlasqueademás,nohay un acuerdodefinitivoacercadelaefectividaddel tratamiento(2,14).Elaxioma«unabacteria=unaenfermedad» hasidoampliamentesuperadoy en el momentoactualsabemosqueunaespeciebacterianay susmecanismosderesistencia,pueden encontrarsepresentes en diversoscuadros clínicos.En elámbitoextrahospitalariolasenfermedadesinfecciosasdebensertratadas lamayoríadelas vecesdeformaempírica,bien porladificultaddeaccesoalosestudios microbiológicosobien porlalentituddelosmismos.En estos casos el tratamientoempíricodebeapoyarse(despuésderecogerlas muestras adecuadaspara confirmar el agente y su sensibilidad) en laetiología más probable del cuadro clínico, en lasensibilidad esperada de los patógenos másfrecuentemente involucrados y en los resultadosprevisibles según la experienciaacumulada(13).Las infeccionesmás comunesy susagentesmásprobablesseexponen enlaTablaI.Acontinuaciónanalizaremoslosmicroorganismos alos quenosvamos aenfrentarcon mayorfrecuenciay lasposiblesalternativasterapéuticas.Vol. 22–N.o3-1998$TABLAIFORMAS CLÍNICAS DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS MÁS COMUNES YSUSAGENTES ETIOLÓGICOS MÁS PROBABLESFORMAS CLÍNICAS MICROORGANISMOS MÁS FRECUENTEMENTE AISLADOS• INFECCIONES RESPIRATORIAS ALTAS Y DE ORLS. pneumoniaeH. influenzaeM. catharralisS. pyogenesS. agalactiaeS. aureusPseudomonas sp.• INFECCIONES RESPIRATORIAS BAJASS. pneumoniaeH. influenzaeC. pneumoniaeM. pneumoniaePseudomonas sp.• INFECCIONES DEL TRACTO URINARIOE. coli y otras enterobacteriasEnterococoPseudomonas sp.S. saprophyticcusS. agalactiae• INFECCIONES INTESTINALES Y HEPATOBILIARESSalmonella sp.Shigella sp.Otras enterobacteriasC. jejuniInformación Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
  • 6. * Staphylococcus aureusEsunabacteriacapazdesobreviviren condicionesadversas,colonizafácilmentelas superficies cutáneaseinvadelostejidos,porloquelos cuadrosclínicosquepodemosencontrarmásfrecuentementeocasionadosporestemicroorganismosoninfeccionesdepiel,anexoscutáneosytejidosblandos,otitis,osteomielitis,artritis,neumoníay sepsis (14).Elpronósticodelas infeccionesporS. aureuscambiósustancialmentecon laintroducción delapenicilina,peroprontoseaislaron cepasproductorasdepenicilinasa; latransmisión porplásmidosdeestaresistenciafavoreciósu propagación,siendoen elmomentoactualmás del90% delascepas,tantoextracomointrahospitalarias,resistentes porestemecanismo(15).Laaparición demeticilinay otraspenicilinas y cefalosporinasresistentesapenicilinasa,parecióresolverelproblemauntiempo,peroprontoempezaronaaparecercepasmeticilin-resistentes,queanivelclínicoseasociantambiénconresistenciaamúltiplesantibióticos(penicilinas,cefalosporinas,macrólidos,lincosamidas,aminoglucósidosyfluoroquinolonas),permitiendoescasasalternativasterapéuticas.Estaresistencia,quepuedeapareceren casi el 20%delosaislados (16),es debidaalaadquisición defragmentosdeADNquedeterminanunaalteracióndePBPs.Ambosmecanismosderesistencia(betalactamasasy alteración dePBP)nosonexcluyentes y en unamismacepasuelecoexistirmásdeun mecanismoderesistencia.Desdeun puntodevistaclínico-terapéuticoelmayorproblemaeseldelamultirresistenciaasociadayamencionada,quenosllevaalalimitacióndefármacosautilizar,quedandorestringidoamupirocinaparausotópico,glucopéptidos(vancomicinayteicoplanina),rifampicinay trimetroprima+sulfametoxazol (cotrimoxazol),quepueden resultareficaces en elcontroly tratamientodelas infeccionesproducidas porcepasdeS. aureus resistentesameticilina(15).* Estafilococos coagulasa negativosSon importantes sobretodoporsu elevadaprevalenciaen lainfección hospitalariay sehavistoqueS.epidermidis y otrosestafilococos coagulasanegativos suponen laprimeracausadebacteriemianosocomial.Más del35% delosaislados sonmeticilin-resistentes,asociándoselaresistenciaaaminoglucósidos,quinolonasy otrosantimicrobianos(16).Sehan descritocepas deS. epidermidis y S.haemolyticus resistentesavancomicinay tambiénsensibles avancomicinaperoresistentesateicoplanina(11).Vol. 22–N.o3-199862TABLA I (Continuación)FORMAS CLÍNICAS MICROORGANISMOS MÁS FRECUENTEMENTE AISLADOS• INFECCIONES CUTÁNEAS, DE TEJIDOS BLANDOS YOSTEOARTICULARESS. aureusS. pyogenesS. agalactiae• ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL N. gonorrhoeae• SEPSIS, BACTERIEMIAS Y ENDOCARDITISC. trachomatisS. aureusEstafilococos coagulasa negativoEnterococoS. pneumoniaeH. influenzae• MENINGITISS. pneumoniaeH. influenzaeN. meningitidisInformación Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
  • 7. * EnterococosElpapel clínicodelos enterococos es importantecomoagentecausantedeinfeccionesnosocomiales,siendoagentecausaldeinfeccionesdel tractourinario,heridas,infeccionesintraabdominales,bacteriemiay endocarditis.Lamayorpartedelosaislamientos sonE. faecalis, seguidodeE. faecium ysóloel 4% deaislamientos perteneceaotrasespecies.Apartirdelos años 80lautilización masivadecefalosporinas y aminoglucósidoshaocasionadoeldesarrolloderesistenciasy con frecuenciapresentanfenómenodetolerancialoquesuponeque,paraconseguirun efectobactericida,sedebeasociaruninhibidordelapared(penicilinasoglucopéptidos)conlosaminoglucósidos.Laresistenciaesbajaparaampicilina(21,6%),vancomicina(1,6%)yteicoplanina(0,4%)peropuedellegaraun 50%paralosaminoglucósidos (16).En las cepassensibles aampicilina,ésteseráeltratamientodeelección;en casocontrarioseutilizaránglucopéptidos.En cepas multirresistentesesnecesarioprobarotros antibióticosocombinaciones deellos,comorifampicina,fosfomicina,cloranfenicolytetraciclinas.Lasquinolonasnoson eficaces,exceptoprobablementelasnuevasfluoroquinolonas (12),quepueden serútiles en lasinfecciones urinarias(17).* Streptococcus pneumoniaeEselprincipal agentedelaneumoníaadquiridaenlacomunidad(18),peroproduceotrasimportantesinfecciones respiratoriasy otorrinolaringológicas(ORL),asícomomeningitis y sepsis.HistóricamenteS. pneumoniae fuesiempreconsideradoun microorganismocon un patrón desensibilidaduniformetantoapenicilinas,comoalamayoríadelosantibióticos.Apartirdelosaños70comienzan aaislarsecepas resistentes apenicilinaeinmediatamentecon patronesderesistenciamúltiple,puesseañadeademástetraciclinas,cloranfenicol,macrólidosy cotrimoxazol.En estemomentolosglucopéptidosparecen serlos únicosqueconservan al100%su actividad(16).Españaesunodelos países con mayorincidenciadeS. pneumoniae resistenteapenicilina,variandoporregiones entreun 11aun 69%delas cepasglobales.Laresistenciaalosbetalactámicosescromosómicaysedebeacambios en diversasPBPs.Cuandolaresistenciaes dealtonivel,todoslosbetalactámicospierden su actividadsalvoimipenem,cefotaximayceftriaxona,peroexisten cepasaltamenteresistentes acefotaximay ceftriaxonaqueen cambiomuestransensibilidadintermediaapenicilina.Lascepasresistentesseaislan sobretodoen oídoy víasrespiratorias y son más frecuentesen lapoblacióninfantil osisehan tenidotratamientos anteriores conbetalactámicos(16).LaresistenciamúltipledeS. pneumoniae complicamuchoeltratamientodelas infeccionesproducidasporestemicroorganismoy en laelección delantibióticohabráqueconsiderarelgradoderesistenciaapenicilina,el lugardelainfección,laresistenciaaotros agentes,lagravedaddelainfeccióny lapresenciadeenfermedades subyacentes.Así,en el casodeneumoníasen pacientesmenoresde65años,sin enfermedades crónicastantolaSociedad Española de Neumología y CirugíaTorácica (19)comolaAmerican Thoracic Society(20)recomiendan comotratamientodeelecciónmacrólidosocefalosporinas desegundageneración(cefuroxima)y parael casodelasmeningitisseaconsejalacefotaximaolaceftriaxona,queaunquetienen actividaddisminuidasobrelosneumococosresistentesapenicilina,constituyen unaopción válidaen nuestromedio(21).* Streptococcus pyogenesEselprincipal agentedelafaringoamigdalitisbacteriana,también esimportanteen infeccionescutáneas y detejidosblandosy noparecequepresenteresistenciaapenicilina,quecontinúasiendoeltratamientodeelección.Sehan descritoen cambioresistencias asulfamidas,tetraciclinas,cloranfenicol,macrólidosy lincosamidas.* Streptococcus agalactiaeApartedesu importanciacomopatógenomaterno-infantilpuedeseragentecausaldeneumonías,pielonefritis,meningitis,endocarditis,osteomielitiseinfecciones depiel y tejidos blandos.Conservasu sensibilidadapenicilina,aún cuandosehan descritoalgunasresistencias debajonivel,porloqueen infeccionesgravessepuedeasociarampicilinacon un aminoglucósido(22).* Haemophilus influenzaeResponsabledeunagran variedaddeinfeccionestantoen niños comoen adultos,talescomomeningitis,Vol. 22–N.o3-1998$!Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
  • 8. neumonía, otitis, sinusitis, artritis, sepsis o epiglotitis,también se comporta como patógeno oportunista enpacientesconEPOCoenfibrosisquística.Apartirde1972sedescribieroncepasproductorasdebetalactamasa,transmisibleporplásmidos.Lafrecuenciadeestascepasesvariable,peroseencuentranmásentrelasdelgrupoB,quesonmásfrecuentesenniñosmenoresde4años,ymásfrecuentesensepsisymeningitisqueenotitisysinusitis(23).Eltratamientodeelección esamoxicilina,queseasociaráaácidoclavulánicocuandolacepaseaproductoradebetalactamasa(24).Noobstanteexistencepas resistentes también abetalactámicos,poralteraciones dePBPsy cambiosdepermeabilidad(14),porloqueen infeccionesgraves,con sospechaocertezadeestarcausadas porestemicroorganismoeltratamientosecentraen cefalosporinasdetercerageneración.En loscasosdealergiaabetalactámicoselaztreonam constituyeunabuenaalternativa(21,24).* Moraxella catarrhalisApartirdelosaños80serefiereestemicroorganismocomoagenteimportantedeinfección respiratoriaenniñosy adultos y unodelosprincipalesresponsablesdesinusitisy otitisen niños,habiéndoseencontradoentreun 60y un 80% decepas productoras debetalactamasas(23),porloqueeltratamientodebecentrarseenamoxicilinaconácidoclavulánicoocefalosporinasde2aó3ageneración(25).También sonmuy sensibles aeritromicinay en generalatodoslosmacrólidos(24).* Neisseria gonorrhoeaeLaaparición y difusión decepas resistentes oconsensibilidaddisminuidaadistintosantibióticosconstituyeun problemaen el tratamientodeestasinfecciones.Bajolapresión selectivadelosantibióticos el gonococohademostradounagrancapacidadparadesarrollarresistenciasapenicilina,tetraciclinas,aminoglucósidos,yotrosantimicrobianos(26,27).En Españahasta1992,aproximadamenteel20%delas cepaseran productoras debetalactamasas(23),mediadas porplásmidos y transposones;cifraqueprogresivamentevaen aumentoalcanzandoen laactualidadun porcentajesuperior.Actualmenteparaeltratamiento,serecomiendan antimicrobianos delgrupodelasquinolonasocefalosporinasde2aó3ageneración,queson activas sobrelaprácticatotalidaddelas cepas(28).* Neisseria meningitidisLapenicilinahasidohistóricamenteeltratamientodeelección delameningitis meningocócicaperoapartirde1985en nuestropaís sehan aisladodeformacrecientecepas con sensibilidaddisminuida,conconcentraciones mínimas inhibitorias entre 0,1y1mcg/ml,producidaporalteracionesdelas PBP(29).Porotraparte,aunqueexcepcional,existen algunascepas totalmenteresistentesapenicilinaporproducción debeta-lactamasas,loquecontraindicaelusodepenicilina(30).Poresoes recomendableen elmomentoactualeltratamientocon cefalosporinas de3.ageneración (cefotaximaoceftriaxona).* Enteropatógenos bacterianosLasgastroenteritisagudassoncuadrospredominante-mentedeetiologíainfecciosacausados porunaampliavariedaddemicroorganismosenteropatógenos.Engeneral los cuadrosdegastroenteritisagudaenindividuos previamentesanos y con buen estadogeneral suelen serautolimitados y noserecomiendaeltratamientoantibiótico.Porestemotivoprobablementelassensibilidadesdeestasbacterias nosuponían ningún problemaespecial,peroen laactualidadelconsumomayordeantibióticos en elhombrey también en losanimalescon finesterapéuticos odeengorde,hacen imprescindibleelconocimientodesu estadoderesistenciaen aquelloscasosen quelaclínicadel pacientenos aconsejeponerun tratamiento(31).• Salmonella no typhiEn Españasehan publicadotasasderesistenciaaampicilinaentreel6%y el48% (31),siendosumecanismomás importantelaproducción debetalactamasas.Hay también unaclaratendenciaalaumentoderesistenciaacloranfenicoly tetraciclinas,mientrasquelamayoríadelascepas continúan siendosensibles acotrimoxazol y prácticamentenohayresistencias acefalosporinasdetercerageneración niafluoroquinolonas.• Campylobacter spEsen laactualidadlaprimeracausabacterianadegastroenteritis en lospaísesdesarrollados.LascepasdeC. jejuni eran en un principiosensibles aVol. 22–N.o3-1998$"Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
  • 9. macrólidos,doxiciclinay quinolonas,peroen nuestropaís secomunicaun progresivoaumentodelasresistencias aciprofloxacinoasí comoamacrólidos(31),aunquelaprevalenciaderesistenciaaquinolonasesmuy superiorcomparadacon laaparecidacon eritromicina.Unaproporción importantedecepas son resistentesaantibióticos betalactámicos porproducción debetalactamasas,perotambién pueden serloporotrosmecanismos,comoalteraciones dePBPsodelasporinas,siendoimipenem,cefepimay amoxicilina-clavulánicolos betalactámicos quemantienen mejoractividad.• Shigella spSeaconsejatrataratodaslaspersonas infectadaspuessereducelamorbi-mortalidad.Sehan descritocepas resistentes atetraciclinas,cotrimoxazolyampicilina,permaneciendoen cambioprácticamentetodaslascepas sensiblesaciprofloxacino.• Escherichia coli y otras enterobacterias.E. coli seaislacasien el 90%delos casos deinfección del tractourinario(ITU)adquiridaen lacomunidad,seguidodeKlebsiella, Proteus yEnterococcus (17).El tratamientoempíricodeestasinfecciones deberáinstaurarse(traslahistoriaclínica,exploración y recogidadeunamuestradeorinaparacultivoy sedimento)(14),basándoseen lastendenciasestadísticasdelos gérmenes y las sensibilidades deláreadeinfluencia.En líneasgeneralesmás del90%delas cepasdeE. coli y deotrasenterobacteriasaisladas en ITU extrahospitalarias son sensibles acefalosporinas de2.ay 3.ageneración,peroalmenosel50% son resistentesaamoxicilinay cotrimoxazol.Puestoquelamayorpartedelasresistencias aamoxicilinaloson porproducción debetalactamasa,si seañadeácidoclavulánicoalaamoxicilinacomoinhibidordebetalactamasas,el porcentajedesensibilidadsubeaun 90% (9,17).Sin embargoesimportanterecordarquelos inhibidores debetalactamasasactúan comoinductores decefalosporinasas,aunqueen cualquiercasolascombinaciones deamoxicilina-clavulánicoyampicilina-sulbactam representan laoportunidaddepoderseguirutilizandoaminopenicilinas paraeltratamientodeinfeccionescausadas porenterobacterias.En cuantoalas quinolonas laresistenciadecepasdeE. coli aisladasen infeccionesurinarias haaumentadopaulatinamente,estandorelacionadacon laedaddelpaciente,llegandohastael 50%en losmayores de65años quetienen recidivas deinfección.Cuandoladecisión es empíricaesnecesariomeditarlaactitudterapéuticaanteinfecciones urinariasoquetengan allísu origen,siendonecesariodeterminarlasensibilidaden ellaboratorioparatratamientoslargosodeenfermedadgrave,sihahabidofracasoterapéutico,osi el pacienteharecibidotratamientosprevioscon quinolonas(32).* PseudomonasEn asistenciaprimariasuelen encontrarseproduciendoinfección urinaria,otitis ocuadrosrespiratorios en EPOC ofibrosisquística.Presentanresistenciaintrínsecaaampicilina,cefazolina,cefuroximayácidonalidíxico,perolasfluoroquinolonas,apesardesermenoseficaces enPseudomonas queenenterobacteriasporsu menorcapacidaddepenetrarlamembranaexternay menoractividadsobrelagirasa(33),pueden serunaalternativaparael tratamientodeestas infecciones(34).Laresistenciaaciprofloxacinoesfrecuenteen enfermoscon fibrosis quística.* Mycoplasma pneumoniae, Chlamydiapneumoniae y Chlamydia trachomatisM. pneumoniae y C. pneumoniae, seasocian aneumoníasy aexacerbaciones infecciosas en laEPOC,siendoel tratamientodeelección losmacrólidos,fundamentalmenteeritromicina,claritromicinayazitromicina(25).ParaC. trachomatis,agentecausantedeenfermedadesdetransmisiónsexual (ETS)serecomiendan tetraciclinas,macrólidosoalgunasdelas nuevas quinolonas (26).¿QUÉ HACER ANTE UN ENFERMOCONCRETO, EN UN CASO CONCRETO?Eltratamientodelas enfermedades bacterianaseslaluchadelhombrefrentealos microorganismos.Elhombredisponedelaspropiasdefensas delorganismoy ademásdearmasmuy potentescomoson losfármacosantimicrobianos,perolas bacteriaspuedendesarrollarsus mecanismos deresistenciaparadestruirlos y hacerseinsensiblesaellos.Porestohayqueelegirel antibióticoqueporsuscaracterísticasfarmacológicasy porotrosparámetros sean efectivosdondedebenserloycontralosagentesquepretendemosquelosean (35).Vol. 22–N.o3-1998$#Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
  • 10. Ante una infección hay que sospechar la etiología,plantearse si realmente hay necesidad de tratamientoespecífico, tomar las muestras adecuadas previas altratamiento, pensar qué antibiótico es activo contra lospatógenos sospechados, asegurarse de que puedellegar en cantidades suficientes al lugar de lainfección y que tenga un precio aceptable. Las dosis eintervalos, aun cuando existen guías terapéuticas(2,14,36,37), deben razonarse valiéndonos de nuestraexperiencia y teniendo en cuenta los patrones desensibilidad de nuestro entorno. En el panel deexpertos promovido por la Dirección General deAseguramiento y Planificación Sanitaria delMinisterio de Sanidad y Consumo, bajo el lema«Resistencias microbianas: ¿qué hacer?» (3), serecogen algunas conclusiones, entre las quepodríamos destacar las siguientes:Debería establecerse un sistema de informacióncontinuada de la evolución de las bacterias resistentesa los antibacterianos. Para ello deben obtenerseaislamientos de «bacterias centinelas», que seanrepresentativas y estudiarse sus patrones desensibilidad a través de una red estable de vigilanciaepidemiológica. Del mismo modo los médicos deatención primaria han de tener accesibilidad aldiagnóstico microbiológico y a los datos locales deresistencia.BIBLIOGRAFÍA1. García Rodríguez JA, García Sánchez E. Resistenciasbacterianas y antibioterapia. En: Eficacia in vivoEficacia in vitro. Madrid-Barcelona: ed Doyma, S.A.,1997; 39-50.2. Drobnic L. Principios generales del tratamientoantibiótico, En: Tratamiento Antimicrobiano, Madrid:Emisa, 1997; 639-650.3. Panel de expertos. Resistencia microbiana ¿qué hacer?Rev Esp Salud Pública 1995; 69: 445-461.4. Alós JI, Carnicero M. Consumo de antibióticos yresistencias bacterianas a los antibióticos: «algo que teconcierne». Med Clin (Barc) 1997; 109: 264-270.5. García Sánchez JE, Fresnadillo MJ, García García MI,Muñoz Bellido JL. Resistencia a los antimicrobianosque no inhiben la síntesis de la pared celular. En:Tratamiento Antimicrobiano. Madrid. Emisa 1997;35-50.6. Holmberg SD, Solomon SL, Blake PA. Health andeconomic impacts of antimicrobial resistance. RevInfect Dis 1987; 9: 1065-1078.7. García de Lomas J, Navarro D, Gimeno C. Mecanismode acción de los antibióticos. En: TratamientoAntimicrobiano. Madrid: Emisa 1997; 1-17.8. Martínez Freijo P. Integrones: nueva causa deresistencia a antibióticos. Rev Esp Quimioterapia 1997;10: 191-194.9. Gómez-Lus R, Gil J, Castillo J, Rubio MC. Impacto delos inhibidores de beta-lactamasas en la susceptibilidadantibiótica de los patógenos más frecuentes. En:Betalactamasas: su importancia para el clínico.Madrid: Smith Kline&French S.A.E., 1992; 109-127.10. GómezJ,Hernández-CardonaJL.Losaminoglucósidos:significación clínica. En Tratamiento Antimicrobiano.Madrid: Emisa, 1997; 227-239.11. Navarro F. Mecanismos de resistencia a glucopéptidos.Enferm Infec Microbiol Clin 1996; 14: 317-323.12. Muñoz Bellido JL. Mecanismo de resistencia aquinolonas. Rev Esp Quimioterapia 1997; 10: 348-349.13. Prieto J. Presentación. En: Eficacia in vivo, Eficacia invitro. Madrid-Barcelona. ed Doyma S.A. 1997; 6.14. Prieto J, García del Potro M, Gómez-Lus ML. Guíapara el uso de antibióticos enAtención Primaria.En:Eficacia in vivo, Eficacia in vitro. Madrid-Barcelona.ed Doyma S.A. 1997; 83-96.15. Martínez-Beltrán J, Cantón R. Mecanismos deresistencia a los antimicrobianos en gram positivos.1994; 194 Monográfico 4: 803-813.16. García Rodríguez JA, García Sánchez E. Elresurgimiento de los gram positivos: razones,significado clínico y posibilidades de control. 1997:197 Monográfico 2: 3-11.17. Del Río Pérez G. Tratamiento de las infeccionesurinarias, En: Tratamiento Antimicrobiano. Madrid:Emisa, 1997: 429-444.18. Gomis Gavilán M. Tratamiento de la neumoníaadquirida en la comunidad. Rev Esp Quimioterapia1995; 8: 21-24.19. Normativa SEPAR sobre El diagnóstico y tratamientode las neumonías. N.o12. Barcelona. ed Doyma 1992:1-52.20. American Thoracy Society. Guidelines for the initialmanagement of adults with comunity acquiredpneumonia. Am Rev Respir Dis 1992: 148; 1418-1426.21. Cabellos G, Fernández-Viladrich P, Gudiol F.Tratamiento de las infecciones del sistema central. En:Tratamiento Antimicrobiano. Madrid: Emisa, 1997:549-560.22. Betriu C, Gómez M, Sánchez A, Cruceyra A,Romero J, Picazo JJ. Antibiotic resistance andpenicillin tolerance in clinical isolates of group Bstreptococci. Antimicrobiol Agents Chemother 1994;38: 2183-2186.Vol. 22–N.o3-1998$$Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
  • 11. 23. Campos J. Los casos-particulares de H. influenzae,Neisseria y M. catarrhalis. En: Betalactamasas: Suimportancia para el Clínico. Madrid:SmithKline&FrenchS.A.E., 1992; 161-177.24. Castillo Martín F. Nuevos macrólidos y cefalosporinasorales en pediatría. Ann Esp Pediatr 1995; 42:321-327.25. Zalacaín R,SobradilloV.Tratamiento de lasinfecciones respiratorias. En: TratamientoAntimicrobiano. Madrid: Emisa, 1997: 401-418.26. Perea EJ, Palomares JG. Resistencia de N.gonorrhoeae. Enferm Infec Microbiol Clin 1987: 5;17-19.27. Palomares JC, Lozano MG,PereaEJ.Antibioticresistance, plasmid profile, auxotypes and serovar ofN. gonorrhoeae isolated in Seville (Spain). GenitourinMed 1990; 66: 87-90.28. Perea EJ. Tratamiento de las enfermedades detransmisión sexual. En: Tratamiento Antimicrobiano.Madrid: Emisa 1997: 515-536.29. Campos J. Meningococo resistente a penicilina ¿unahistoria de 12 años? Enferm Infec Microbiol Clin1997; 15: 397-399.30. Fontanals D, Pineda V, Porls IN, RojoJG. Penicillin-resistant beta- lactamase producing Neisseriameningitidis in Spain. Eur J Clin Microbiol Infect Dis1989; 8: 90-91.31. Gómez-Garcés JL,Alós JL.Enteropatógenosbacterianos y antimicrobianos: de ayer a hoy. Rev EspQuimioterapia 1996; 9: 171-176.32. Gobernado M. Repercusiones clínicas de la resistenciaa las quinolonas. Rev Esp Quimioterapia 1997; 10:360.33. Perea B, Balas D, Alós JL,Gómez-GarcésJL.Sensibilidad antimicrobiana de uropatógenos gramnegativosinusualesaisladosenelmedioextrahospitalario.Rev Esp Quimioterapia 1997;10:323-327.34. Gobernado M, Santos M. Quinolonas. En: TratamientoAntimicrobiano. Madrid: Emisa, 1997: 281-294.35. Gomis Gavilán M, Ledesma Martín-Pintado F,Sánchez ArtolaB.Recomendaciones para eltratamiento de las enfermedades infecciosas. En:Eficacia in vivo, Eficacia in vitro. Madrid-Barcelona.ed Doyma S.A. 1997; 97-111.36. Mensa J,Gatell JM, Jiménez de Anta MT, Prats G.Guía de Terapéutica Antimicrobiana. 8.aed Masson.1998.37. Sanford JP, Gilbert DN, Moellerin JrRC, Sande MA.Guide to Antimicrobial Therapy. 1997.Vol. 22–N.o3-1998$%Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud