Clase mediadores quimicos de la inflamacion

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3era clase sobre inflamacion

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Clase mediadores quimicos de la inflamacion

  1. 1. Mediadores Químicos de la Inflamación<br />Dr. Raúl Montero Cajavilca<br />
  2. 2. Contenidos<br />Introducción<br />Aminas Vasoactivas<br />Proteínas Plasmáticas<br />Ácido Araquidónico y sus Metabolitos<br />Factor Activador de Plaquetas<br />Citoquinas y Quemokinas<br />Oxido Nitrico<br />Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos<br />Radicales Libres de Oxígeno<br />Neuropéptidos<br />
  3. 3. Introducción<br />Inflamación.<br />Características Generales de los Mediadores:<br />Origen: Plasma o Células.<br />Producción de formas activas es gatillada por:<br />Productos de agentes microbianos.<br />Proteínas endógenas del organismo.<br />Un mediador puede aumentar la producción y liberación de otros.<br />Vida Media corta.<br />
  4. 4. Orígenes de los Mediadores Inflamatorios<br />
  5. 5. Aminas Vasoactivas<br />2 tipos: Histamina y Serotonina.<br />Moléculas preformadas en gránulos intracitoplasmáticos.<br />Histamina<br />Amplia distribución, especialmente en Mastocitos.<br />Liberada en base a estímulos variados.<br />Vasodilatador de pequeños vasos, vasoconstrictor de grandes vasos.<br />Serotonina (5 HT)<br />Presente en células enterocromafines y plaquetas.<br />Mediador vasoactivo similar a la histamina.<br />
  6. 6. Proteínas Plasmáticas<br />Engloba 3 sistemas de mediadores inflamatorios:<br />Sistema del Complemento.<br />Sistema de Calicreína – Cininas.<br />Cascada de la Coagulación<br />
  7. 7. Cascada del Complemento<br />20 proteínas distintas (sustratos y productos de clivaje).<br />Proteínas expresadas en plasma desde C1 a C9.<br />Acciones en inmunidad innata y adaptativa.<br />Defensa contra la Infección.<br />Principales Mecanismos de Acción:<br />Aumento de Permeabilidad Vascular.<br />Quimiotaxis.<br />Opsonización.<br />
  8. 8. Cascada del Complemento<br />3 Vías de Activación.<br />Clásica: Mediada por unión de C1 a Anticuerpos.<br />Alternativa: Mediada por endotoxinas, polisacáridosde membrana.<br />De las Lectinas: Mediada por Lectina plasmática.<br />Vías Convergentes.<br />Convertasas de C3 y C5.<br />Producción del MAC.<br />Regulación.<br />
  9. 9. Cascada del Complemento<br />Fenómenos Asociados:<br />Vasculares – C3a, C5a y C4a.<br />Aumento de la liberación de Histamina.<br />Activación de la vía de la Lipooxigenasa.<br />Quimiotaxis y Activación Leucocitaria: C5a.<br />PMN, Monocitos, Eosinófilos y Basófilos.<br />Fagocitosis: C3b, iC3b.<br />Opsonina de Neutrofilos y Macrófagos.<br />
  10. 10. Cascada del Complemento<br />
  11. 11. Sistema Calicreína - Cininas<br />Generadas de zimógenos: Cininógenos, por calicreínas.<br />Activada por el Factor XII de la Coagulación.<br />Contacto con superficies con carga (-).<br />Precalicreína – Calicreína.<br />Resultado: Liberación de Bradicinina.<br />Incremento en permeabilidad vascular.<br />Contracción músculo liso.<br />Vasodilatación.<br />Dolor.<br />Inactivación.<br />
  12. 12. Sistema Calicreína - Cininas<br />
  13. 13. Cascada de la Coagulación<br />Conjunto de reacciones dividida en 2 vías convergentes.<br />Intrínseca (Factor XII)<br />Extrínseca.<br />Trombina (Factor IIa).<br />Punto de unión entre coagulación e inflamación.<br />Activación de la coagulación activa la trombina.<br />Unión a receptor PAR – 1: Acción en inflamación<br />Producción de quemokinas.<br />Expresión de moléculas de adhesión endoteliales (Integrinas)<br />Inducción de la COX – 2.<br />Producción de PAF y NO.<br />Fibrina<br />
  14. 14. Cascada de la Coagulación<br />Plasmina<br />Derivada del plasminógeno.<br />Activada por Activador de Plasminógeno<br />Leucocitos.<br />Endotelio.<br />Acción Principal: Destrucción coágulos de fibrina.<br />Acción en Inflamación:<br />Clivaje de C3.<br />Producción de productos de degradación de fibrina (PV).<br />Activación del Factor XII.<br />
  15. 15. Sistema Calicreína – Cininas y Cascada de la Coagulación<br />
  16. 16. Metabolitos del Ácido Araquidónico<br />Derivado de lípidos de membrana celular.<br />Liberado al Citoplasma por Fosfolipasa A2.<br />Estímulos mecánicos, físicos y químicos.<br />C5a.<br />Ácido Linoleico -> Ácido Araquidónico.<br />Metabolitos de la Fosfolipasa A2: Eicosanoides.<br />Mediadores en cualquier etapa de la inflamación.<br />Receptores acoplados a Proteína G.<br />Metabolizados por 2 enzimas esenciales:<br />Ciclooxigenasas (COX 1 y 2)<br />Lipooxigenasas.<br />
  17. 17. Ciclooxigenasa<br />Producción de Prostaglandinas y Tromboxano.<br />Expresión de otras enzimas según tejidos.<br />2 Tipos:<br />COX 1 o Constitucional.<br />PG vinculadas a la inflamación y con función homeostática.<br />COX 2 o Inducida.<br />PG más vinculadas a la inflamación.<br />
  18. 18. Lipooxigenasa<br />Sólo en algunos tipos de célula.<br />Leucotrienos<br />Quimiotaxis.<br />Broncoespasmo.<br />Lipoxinas<br />Inhibición del reclutamiento leucocitario.<br />Regularizan producción de Leucotrienos<br />Resolvinas<br />Inhibición reclutamiento leucocitario.<br />Inhibición de la síntesis de citokinas.<br />Aspirina<br />
  19. 19. Metabolitos del Ácido Araquidónico<br />
  20. 20. Eicosanoides<br />
  21. 21. Factor Activador de Plaquetas<br />Fosfolípido sintetizado especialmente en basófilos, PMN, plaquetas y endotelio.<br />Actividad mediada por receptor asociado a proteína G.<br />Efectos<br />Vasodilatador a dosis bajas, vasoconstrictor a dosis altas.<br />Incrementa actividad de integrinas endoteliales.<br />Mejora quimiotaxis, degranulación.<br />Incrementa síntesis de eicosanoides y otros mediadores.<br />Regulación: PAF Acetil hidrolasas.<br />
  22. 22. Citokinas y Quemokinas<br />Citokinas<br />Mediadores proteicos, especialmente de linfocitos y macrófagos.<br />Importantes tanto en inflamación aguda como crónica.<br />TNF – IL1<br />Secreción estimulada por endotoxinas e inmunocomplejos, entre otros.<br />Activación Endotelial –Regulación Génica.<br />Síntesis de moléculas de adhesión.<br />Síntesis de otros mediadores: Citokinas, GF, NO, etc.<br />Expresión de respuestas de fase aguda a la inflamación.<br />Fiebre, liberación PMN a circulación, aumento liberación corticoides.<br />Efectos vasculares sistémicos.<br />
  23. 23. Citokinas<br />
  24. 24. Quemokinas<br />Derivados proteicos, formados característicamente por cisteína.<br />Divididas en 4 familias según estructura química.<br />a: Neutrófilos (IL – 8).<br />b: Monocitos (RANTES)<br />y: Linfocitos (Linfotactina)<br />d: Monocitos y Linfocitos T. (Fractalkina)<br />Acción mediada por receptor acoplado a proteína G.<br />Quimiotaxis.<br />Organogénesis.<br />
  25. 25. Óxido Nítrico<br />Factor vasodilatador derivado del endotelio.<br />Producido por células endoteliales, macrófagos y neuronas.<br />Vida media de segundos.<br />Sintetizado desde L – Arginina por Oxido Nitrico Sintasa:<br />Endotelial.<br />Neuronal.<br />Inducible.<br />Constitucionales<br />IFNg - TNF<br />
  26. 26. Óxido Nítrico<br />
  27. 27. Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos<br />Gránulos lisosómicos de PMN y Monocitos.<br />Importantes en proteólisis y degradación de material endocitado.<br />Destinadas especialmente a funciones intracelulares.<br />Secresión al Medio Extracelular:<br />Destrucción colágeno, membrana basal, fibrina, elastina, etc.<br />Clivaje de C3 y C5.<br />Liberación de péptidos similares a la kinina desde kininógeno.<br />Función Altamente regulada por antiproteasas.<br />
  28. 28. Radicales Libres de Oxígeno<br />Los más importantes: OH – H2O2.<br />Activación de otros radicales: NO.<br />Liberados especialmente en respuesta a infecciones, quemokinas y complejos inmunes.<br />Efectos<br />Aumento en síntesis de Quemokinas y Citokinas (IL – 8).<br />Aumento en expresión de moléculas de adhesión endotelial.<br />Toxicidad microbiana directa<br />Toxicidad<br />Daño endotelial y mesenquimático.<br />Inactivación de Antiproteasas.<br />Daños directos a células parenquimatosas.<br />Antioxidantes<br />
  29. 29. Neuropéptidos<br />Similares a Aminas Vasoactivas y Eicosanoides.<br />Amplifican la respuesta inmune.<br />Ejemplos: Substancia P y Neurokinina A.<br />Efectos<br />Transmisión de la señal del dolor.<br />Regulación de presión arterial.<br />Incremento de permeabilidad vascular.<br />Producción de moléculas proinflamatorias.<br />Integración de un estímulo noxioso a las respuestas defensivas del organismo.<br />
  30. 30. Resumen<br />Inflamación: Proceso complejo de múltiples interacciones que busca eliminar estímulos dañinos y acelerar la reparación tisular.<br />Múltiples mediadores en estrecha interrelación y regulación.<br />Celulares.<br />Preformados.<br />Sintetizados de novo.<br />Plasmáticos.<br />Factor de Hageman.<br />Complemento.<br />
  31. 31. Resumen<br />
  32. 32. Muchas Gracias<br />

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