Complejo Mayor De Histocompatibilidad

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Complejo Mayor De Histocompatibilidad

  1. 1. Complejo mayor de histocompatibilidad Por: Melvin O. Tejada Lopez
  2. 2. Temas  Organización general y herencia del MHC  Moléculas y genes del MHC  Mapa geonómico detallado de los genes del MHC.  Distribución celular de moléculas del MHC  Regulación de la expresión del MHC  MHC y respuesta inmunitaria  MHC y susceptibilidad a enfermedades
  3. 3. Introducción.  Cada especie mamífera posee un grupo de genes unidos de manera estrecha, el MHC, cuyos productos desempeñan funciones en el reconocimiento intercelular y la diferenciación entre lo propio y lo extraño.  Participa en el desarrollo de la respuesta inmunitaria, tanto humoral como mediada por células.  Los anticuerpos pueden reaccionar con antígenos sólos. Todas las células T, soló reconocen anfígenos cuando están combinadas con una molécula de MHC.  Las moléculas de MHC, actúan como estructuras presentadoras de antígenos
  4. 4. Introducción.  El grupo particular de moléculas de MHC que un individuo expresa influye en el repertorio de antígenos a los que las células Th Y Tc de esas personas pueden responder.  El MHC determina la respuesta de un individuo a antígenos de microorganismos infecciosos y participan en la susceptibilidad de enfermedades y en el desarrollo de auto inmunidad.  Las células asesinas naturales expresan recetores para un anfígenos de MHC clase I y el hecho de que la interacción entre el recepto y el MHC puede dar lugar a la inhibición o activación expande la función conocida de está familia genes.
  5. 5. Organización general y herencia del MHC
  6. 6. Organización general y herencia del MHC  El rechazo de un tejido extraño es el resultado de una respuesta inmunitaria a moléculas de superficie celular llamados anfígenos de histocompatibilidad se origino en el trabajo de Peter Gorer asediados del decenio de 1930.  Utilizo cepas de ratones endogámicos para identificar antígenos de grupo sanguíneo.  Gorer y George Snell realizaron en los decenios de 1940 y 1950 estableció que los antígenos codificados por los genes en el grupo designado II participaban en el rechazo de tumores y otros tejidos trasplantados.. Snell denomino a estos genes “ genes de histocompatibilidad”; su designacion actual como genes de histocompatibilidad II
  7. 7. El MHC codifica tres clases de moléculas principales  Genes de MHC clase I: codifican glucoproteinas que se expresan en las superficie de casi todas las células nucleadas. Función: es la presentación de antígenos pépticos a células Tc.  Genes MHC clase II: codifican glucoproteinas que se expresan sobre todo en las células presentadoras de antígenos ( macrófagos, células dendríticas, y células B. Función: presentan péptidos antígenos procesados a células Th).  Genes de MHC clase III: codifican además de otros productos, varias proteínas secretadas que desempeñan funciones inmunitarias, componentes del sistema de complementos y moléculas de la inflamación
  8. 8. El MHC codifica tres clases de moléculas principales  Las moléculas de MHC codificadas por las regiones K y D en ratones y los locus A, B y C en humanos fueron las primeras que se descubrieron, y se expresan en la gama mas amplia de tipos celular. Se denominan moléculas de clase I clásicas.  Genes o grupos de genes adicionales de genes dentro de los complejos H-2 o HLA también codifican moléculas clase I; estos genes de designan genes clase I no clásicos. La expresión de los productos génicos no clásicos se limitan a ciertos tipos específicos de células.
  9. 9. El MHC codifica tres clases de moléculas principales  Las moléculas de MHC clase I y clase II comparten características estructurales y ambas participan en el procesamiento de antigeno. En contraste la región de MHC clase III, a cuyos lados se encuentran las regiones clase I y clase II, codifica moléculas que son critica s para la función inmunitaria pero tienen poco en común con las moléculas clase I o II.
  10. 10. Las formas alélicas de los genes de MHC se heredan en grupos unidos llamados haplotipos  Los locus que constituyen el MHC son altamente polimórficos entre las población existen muchas formas alternativas del gen, o alelos, en cada locus. Los genes de los locus de MHC se encuentran muy cerca entre sí.
  11. 11. Las formas alélicas de los genes de MHC se heredan en grupos unidos llamados haplotipos  Halotipo se denomina a cada grupo de alelos. Los alelos se expresan de manera codominante en la misma se expresan productos génicos maternos o paternos.
  12. 12. Las cepas de ratón congénico MHC son idénticas en todos los locus excepto el del MHC.  . Las cepas de ratones endogámicas son singénicas idénticas en todos los locus genéticos 2 cepas son congénitas no son genéticamente idénticas excepto en locus o región genética aislada.
  13. 13. Moléculas y genes del MHC.
  14. 14. -Las moléculas de MHC clase I y II.  Son glucoproteinas unidas a la membrana.  Tiene relación en su estructura y función  Se aíslan y purifican  Se determina su estructura tridimensional extracelular con cristalografía de rayos x.  Funcionan como moléculas presentadoras de antígenos  Forman complejos estables con péptidos antigénico (están en la superficie celular para ser reconocida por células T.
  15. 15. -Moléculas de MHC clase III  Son un grupo de proteínas no relacionadas.  Son diferentes en la estructura y función a las moléculas de clase I y II.
  16. 16. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña *Las moléculas de MHC clase I: -tienen cadena alfa de 45 kDa, vinculada de forma no covalente con una molécula de micro-globulina beta2 de 12 kDa. *La cadena alfa: -Es una glucoproteína transmembrana codificada por genes polimórficos dentro de la región A, B y C del complejo HLA humano y dentro de las regiones K y D/L del complejo H-2 de ratón. *micro-globulina beta2: Es una proteína codificada por un gen conservado localizados en cromosomas diferentes.
  17. 17. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña  La expresión de la molécula MHC clase I en membrana celular: requiere de vinculación de la cadena alfa con la micro-globulina beta2.  Cadena alfa: -se fija a la membrana plasmática por su segmento transmembrana hidrófobo y cola citoplasmática hidrófila. - la cadena alfa de molécula de MHC clase I esta organizada entre dominios externos: alfa(1,2,3): 1) cada uno de estos dominios tiene 90 aminoácidos. 2)el segmento citoplasmático de fijación 30 aminoácidos.
  18. 18. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña  Micro-globulina beta2: -Tienen tamaño y organización parecido al dominio alfa-3 -No contiene una región transmembrana. - No se une de manera no covalente con la glucoproteína clase I. *Enzima papaina: -segmenta la cadena alfa. -libera la posición extracelular de la molécula [alfa(1, 2, 3) y micro-globulina].
  19. 19. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña *Porción extracelular: -interactúan 2 pares de dominios: 1)Un par de la membrana (alfa 1 y alfa 2) 2)Un par proximal del a membrana (alfa 3 y micro- globulina) *Dominio alfa 1 y 2. 1)Interactúan para formar una hileras beta antiparalelas con regiones helicoidales alfa larga 2)La estructura forma una hendidura 3)La hendidura de unión de péptido se localiza en la superficie alta de la moléculas MHC clase I y una péptidos de 8 a 10 aminoácidos.
  20. 20. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña * Dominio alfa 3 y micro-globulina beta2: 1) Están organizadas en 2 hojas beta plegadas, formadas por hileras beta antiparalelas de aminoácidos. 2)Posee una estructura similar al de las inmunoglobulinas.  MHC clase I y micro-globulinas son miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas. *Dominio alfa3: -Están conservados entre las moléculas MHC clase I. -Contienen una secuencia que interactúa con la molécula de la membrana CD8 de las células Tc.
  21. 21. Las moléculas clase I tienen una cadena pesada de glucoproteína y una cadena ligera proteínica pequeña. *Micro-globulina beta2: -interactúan con el dominio alfa 3 y con aminoácidos de los dominio alfa 1 y 2. -la interacción de micro-globulina beta y un péptido con una cadena alfa clase I provoca la conformación de moledlas MHC clase I para luego trasportase a la superficie de la célula. * Células tumorales de Daudi: son incapaces de sintetizar micro-globulinas beta2, por lo tanto producen cadenas alfa de MHC clase I que no se expresan en la superficie de la célula.
  22. 22. Las moléculas clase II tiene cadenas glucoproteínicas distintas  Se vinculas mediante interacciones no covalente: 2) Una cadena alfa de 33 kDa. 3) Una cadena beta de 28 kDa. *molécula de MHC clase II: -son glucoproteinas unidas a membrana -tienen un dominio externo -tienen un segmento transmembrana Tienen un segmento citoplasmático de fijación.
  23. 23. Las moléculas clase II tiene cadenas glucoproteínicas distintas *cada una de la cadenas en las moléculas de clases II contienen: -2 dominios externos (alfa 1 y 2). -2 dominios beta( beta 1 y 2). *alfa 2 y beta 2proximales al la membrana: -la beta 2 proximal la membrana MHC II tiene similitud con la estructura del doblez de inmunoglobulina.  La molécula MHC clase II: se clasifica como miembro de la superfamilia inmunoglobulina. *alfa 1 dístales de la membrana: -forman hendiduras de unión de un antígeno para el anfígeno procesado.
  24. 24. Las moléculas clase II tiene cadenas glucoproteínicas distintas Diferencias entre: Moléculas clase I Moléculas clase II Compuesto por un piso de Carecen de residuo 8 hileras beta antiparalelas conservados que se unan a y 2 hileras alfa residuos terminales de antiparalelas péptidos cortos y forman bolsas abiertas Presenta mas de una Presenta un surco de cuenca extremos abiertos
  25. 25. Esquema de las moléculas de MHC clase I y clase II que muestran los dominios externos, segmento transmembrana y la cola citoplasmática
  26. 26. Las disposición de axón / intrón de genes clase I y II refleja su estructura de dominio  Exones separados codifican cada región de las proteínas clase I y II. b) c/u de los genes clase I ( ratón y hombre) tienen: -exón líder 5’ codifica un péptido de señal corto. -5 o 6 Exones codifican los dominios entre células ( alfa 1, 2 y 3) -Un exón corriente abajo, codifica región transmembrana (Tm) -1 o 2 Exones de la Terminal 3’codifican los dominios citoplásmicos (c).
  27. 27. Las disposición de axón / intrón de genes clase I y II refleja su estructura de dominio B) Genes de MHC clase II ( parecida a clase I) -Organizadas en exones e intrones que reflejan la estructura de dominio de cadena alfa y beta. -genes alfa y beta: 4) Codifican moléculas de MCH I. 5) Tienen un exón lider. 6) Tienen exón alfa 1 o beta 1. 7) Tienen exón alfa 2 o beta 3. 8) Tienen exón transmembrana. 9) Tienen exón citoplásmico.
  28. 28. Esquema de los genes MHC clase I (a) y clase II (b)
  29. 29. Las moléculas clase I y II muestran polimorfismo en la región que se une péptidos  Se identifican cientos de variantes de moléculas de MHC clase I y II en el hombre.  Aunque solo se expresa cifras pequeñas de moléculas MHC: 6 moléculas deferentes clase I y 12 moléculas clase II distintas.  Estas cifras deben ser capaz de mostrar una disposición a diferentes péptidos antihigiénicos a células T. y permitir al sistema inmunitario responder de manera especifica a muchos retos de anfígenos diferentes .  “Promiscua” es la unión entre péptido y una molécula que suele tener especificidad amplia. a) Molécula MHC puede unirse a muchos péptidos distintos b) Algunos péptidos pueden unirse a varias moléculas de MHC.
  30. 30. Las disposición de axón / intrón de genes clase I y II refleja su estructura de dominio  Similitudes entre MHC I y II: poseen ligando péptidos que se sostiene en toda la longitud de la hendidura. Diferencias Moléculas MHC clase I Moléculas MHC clase II La hendidura esta bloqueada Hendidura esta abierta en ambos extremos Unen péptidos de 8 a 10 Unen péptidos mas lardos de aminoácidos 13 a 18 aminoácidos la unión requiere que el no necesita de terminales péptido tenga residuos aminoácidos
  31. 31. *Interacción MHC clase I-péptido *Péptidos: -se unen a MHC clase I y son presentados a la células TCD8+. -Se derivan de proteínas intracelulares endógenas. - Se digieren en el citosol. -Se transportan del citosol a las cisternas del RE. - La cisterna de RE interactúan con MHC clase I.  Este es el proceso llamado Vía cistosólica o endógena de procesamiento.
  32. 32. *Interacción MHC clase I-péptido  Con relación al MHC clase I: - Cada tipo de molécula ( k, D, L, ratones o A, B, C en humanos) se une a un grupo único de péptidos. - Cada variante alélica de una molécula clase I también se une a un grupo distinto de péptidos.  Porqué sucede esto?  Porque una sola célula nucleada expresa muchas copias ( 10*5) de cada molécula clase I  Las moléculas de MHC clase I expresan muchos péptidos deferentes ( 2.000) en la superficie de una célula nucleada.
  33. 33. *Interacción MHC clase I-péptido *Se necesita por lo menos 100 complejos péptido-MHC para que una célula sea el blanco ara reconocimiento y lisis por linfocito Tc.  Péptidos nonamericos: se unen a moléculas clase I con una afinidad 100 a 1.000 veces mayor que los péptidos que son mas largos o mas cortos. Son los que mas se unen a la hendidura.  Residuos de fijación: son residuos de aminoácidos que tienen los péptidos y que se presentan en el surco de la molécula MHC clase I . Esta le confiere la capaceada de unión a los péptidos.
  34. 34. Interacción MHC clase I-péptido  Todos los péptidos que se unen con moléculas clase I tienen: -Fijadores con Terminal carboxilo. -fijadores con Terminal amino.  Los principales puntos de contacto entre la molécula MHC clase I y péptidos: -residuo 2 en el extremo Terminal amino. -residuo 9 en el Terminal carboxilo de nonaméricos.
  35. 35. *Interacción MHC clase II- péptido *Péptidos: -se unen a moléculas de MHC clase I y son presentados a células T CD8+. -Se derivan de proteínas exógenos( propias o extrañas), se degradan dentro del a vía endocítica de procesamiento. -suelen contener 13 a 18 aminoácidos - El núcleo central de 12 aminoácidos determina la capacidad de un péptido para unirse a la clase II. - Tienen “elementos” internos conservados. - Principales puntos de contacto: son la secuencia interna que comprende 7 a 10 aminoácidos entre molécula MHC clase II y péptido.
  36. 36. Las moléculas clase I y clase II muestran diversidad dentro de una especie y se presentan múltiples formas en un individuo  El origen de la diversidad para las moléculas de MHC no es el mismo.  La generación de receptores de células T y B cambian con el tiempo.  Las moléculas MHC clase I no cambian están fijas.  Los genes clase II humanos son polimórficos.  La diversidad del MHC dentro de una especie: proviene, del polimorfismo, la presencia de múltiples alelos en un locus genético dentro de la especie.  MHC es poligénico: cuando incluye genes con estructura y función similares pero no idénticas.
  37. 37. *Desequilibrio de enlace  Se da porque ciertas combinaciones alélicas ocurren con mayor frecuencia en haplotipos HLA que por la combinación aleatoria lo que conduce a una diversidad real menor. *Importancia funcional de los polimorfismos del MHC.  La localización de estos aminoácidos polimórficos dentro del sitio de unión para antígeno procesado sugiere que las diferencias alélicas contribuyen a las variaciones que se observan en la capacidad de las moléculas de MHC para interactuar con péptido antígeno determinado.
  38. 38. Mapa geonómico detallado de los genes del MHC
  39. 39. Mapa geonómico detallado de los genes del MHC  MHC abarca: -2.000KB del ADN de ratones. -4.000kb del ADN en hombres. *Las region clase I humana abarca 2.000kb en l extreo telomerico del complejo de antigenos de histocaompatibilidad leucocitaria ( HLA)  Incluyen cerca de 20 genes.  En la región clase I se halan codificando las moléculas MHC clase I clásica.
  40. 40. *Las region clase I humana abarca 2.000kb en l extreo telomerico del complejo de antigenos de histocaompatibilidad leucocitaria ( HLA)  Moleculas MHC clase I clásica: HLA-A; HLA-B; HLA-C.  Los genes clase I no clásica: 1)HLA-E; HLA-F; HLA-G; HLFE; HLA-J y HLA-X. 2)MIC (genes) [MICA Y MICE]. 3) Seudogenes que no codifican productos proteicos. 4) Las MICA son muy polimórficos.  Las moléculas MHC clase I clásicas presentan péptidos a células T.
  41. 41. *Los genes del MHC clase II se localizan en el extremo centromérico del HLA. *Los genes de clase II del MHC Humano están entre las clase I y II

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