Biosintesis De Los Acidos Grasos2

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CLASES DE DR. GERARDO

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Biosintesis De Los Acidos Grasos2

  1. 2. BIOMOLECULAS - LIPIDOS Gerardo Mantilla Mora Bioquímica – UIS
  2. 3. LIPIDOS <ul><li>Insolubles en solventes polares </li></ul><ul><li>Muy energéticos 9.3 Kcal/gr </li></ul><ul><li>Diversas funciones: Estructurales, Energéticos, aislantes, deposito, Hormonas, Co-enzimas </li></ul>
  3. 4. Lípidos: Clasificación <ul><li>Simples </li></ul><ul><li>Ácidos Grasos </li></ul><ul><li>Terpenoides </li></ul><ul><li>Carotenoides </li></ul><ul><li>Esteroides </li></ul><ul><li>Prostaglandinas </li></ul><ul><li>Compuestos </li></ul><ul><li>Acilgliceroles </li></ul><ul><li>Fosfolípidos </li></ul><ul><li>Esfingolípidos </li></ul><ul><li>Lipoproteínas </li></ul>
  4. 5. Lípidos simples: Ácidos grasos R C O OH H 3 C-H 2 C-H 2 C-H 2 C- H 2 C- COOH H 3 C-HC = HC-H 2 C- H 2 C- COOH Cadena corta Cadena media Cadena larga Saturados Insaturados Lineal Ramificada
  5. 6. Lípidos: Nomenclatura 16:0 16:1 Δ 9 ó 16:1 9 18:2 Δ 9,12 ó 18:2 9,12 16:1 ω 7
  6. 7. Ácidos Grasos: Propiedades
  7. 8. Ácidos grasos: Propiedades
  8. 9. Ácidos grasos: Propiedades
  9. 10. Ácidos grasos: Propiedades
  10. 11. Terpenoides Vitamina A Vitamina E Ubiquinona CH 2 OH
  11. 12. Carotenoides
  12. 13. Esteroides
  13. 14. Esteroides: Estructura
  14. 15. Esteroides: Estructura
  15. 16. Esteroides: Estructura
  16. 17. Esteroides: Funciones
  17. 18. Eicosanoides
  18. 19. Eicosanoides Acido araquidónico Leucotrienos Inflamación Bronco constricción Vasoconstricción Permeabilidad capilar Prostaglandinas Antiagregante Vasodilatación Contracción M liso Tromboxano Vasoconstricción Agregación
  19. 20. Triacilgliceroles <ul><li>Generalmente mixtos </li></ul><ul><li>Reserva energética </li></ul><ul><li>Poca agua </li></ul>
  20. 21. Fosfolipidos
  21. 22. Glicerofosfolípidos
  22. 23. Fosfatidilinositol
  23. 24. Fosfolipidos en Membranas
  24. 25. Factor Activador de las Plaquetas
  25. 26. Plasmalógeno
  26. 27. Esfingolípidos
  27. 28. Gangliosidos
  28. 29. Gangliosidos
  29. 30. Enfermedades de deposito lisosomal Enfermedad Ins. Enzimática Acumulo Incidencia síntomas Tay Sachs 5 años, 15 años Hexosaminidasa A GM 2 Judíos R. mental, ceguera, D. muscular. Niño normal cambia Sandhoff 5 – 10 años Hexosaminidasa A y B Globosido y GM 2 AR Igual a Tay Sachs mas rápida Fabry 35 – 45 años  Galactosidasa Globotriaosil ceramida 1:40000 Parestesia, Manchas rojas, Arritmia, falla cardiaca, sudor intolerancia calor, I renal Niemann - Pick Esfingomielinasa Esfingomielina 1:200 mil Xantomas, desmielinización hepatoesplenomegalia, retraso mental Gaucher 5 años  glucosidasa Esfingosina, ceramida 1:50 100 mil Anemia, osteopenia, esplenomegalia, hepatomegalia, daño valvular
  30. 31. BIOSINTESIS DE LOS ACIDOS GRASOS Gerardo Mantilla M. Bioquímica- UIS
  31. 32. Características de los Ácidos grasos <ul><li>Forma más eficiente de acumular energía </li></ul><ul><li>Mas reducidos </li></ul><ul><li>Requieren poco agua </li></ul><ul><li>Hombre 70 kilos 10 kilos da TAG </li></ul><ul><li>93.000 Kcal Glucógeno 513 Kcal </li></ul><ul><li>Cumplen diversas funciones: </li></ul><ul><li>Calor protección </li></ul><ul><li>Aislantes Precursor </li></ul>
  32. 33. Origen de los ácidos grasos Orlistat
  33. 34. Precursores de los AG
  34. 35. Glicerol – 3P 6 - fosfogluconato Ribulosa -5P Glucosa - 6P Fructosa – 6P Fructosa – 1,6 BP Hidroxiacetona – P Gliceraldehido – 3P Piruvato Acetil – CoA NADPH + H + NADP + NADP + NADP + NADPH + H + Sustratos para la lipogenesis
  35. 36. Origen de la Acetil - CoA Acetil - CoA Glucólisis Piruvato  - Oxidación Oxidación Amino Ácidos Ciclo de Krebs ATP ATP DEPOSITO DE GRASAS
  36. 37. Origen de los Ácidos grasos Glucosa Dieta Glicógeno Acetil -CoA Colesterol Ácidos grasos ENERGIA Dieta
  37. 38. Destino de la Acetil -CoA
  38. 39. Precursores de los ácidos grasos
  39. 40. Fuentes de NADPH
  40. 41. Acetil CoA carboxilasa
  41. 42. Síntesis de Malonil CoA
  42. 43. Síntesis de Malonil CoA
  43. 44. Regulación del a Acetil CoA carboxilasa <ul><li>Es activa en forma de agregado enzimático </li></ul><ul><li>Su polimerización es estimulada por citrato Km 2-6 mM </li></ul><ul><li>El palmitil- CoA compite con el citrato K i 1mM </li></ul><ul><li>Fosforilación despolimeriza AMPc </li></ul>
  44. 45. Regulación del a Acetil CoA carboxilasa Corto plazo: Citrato Acil – CoA Fosforilación – desfosforilación Largo plazo : Dieta glúcida Dieta libre de grasas Dieta rica en PUFA Ayuno glucagón
  45. 46. Complejo ácido graso sintasa
  46. 47. Estructura de la proteína transportadora de acilos Transporta sustratos de una enzima a otra en la síntesis de ácidos grasos
  47. 48. Síntesis de ácidos grasos: Condensación Acetil-CoA ACP transacetilasa Malonil-CoA ACP transferasa
  48. 49. Síntesis de ácidos grasos: Condensación Malonil-CoA ACP transferasa  Cetoacil –ACP sintasa
  49. 50. Síntesis de ácidos grasos: Reducción
  50. 51. Síntesis de ácidos grasos: Deshidratación
  51. 52. Síntesis de ácidos grasos: Reducción doble enlace
  52. 53. Síntesis de ácido grasos: Reinicio del ciclo
  53. 54. Síntesis de ácidos grasos A.G. SINTASA + CARBOHIDRATOS AYUNO -
  54. 55. Biosíntesis de Triacilglicerol 1- Acil glicerol – 3 - P
  55. 56. Síntesis de glicerofosfolipidos
  56. 57. Síntesis de glicerofosfolipidos
  57. 58. Biosíntesis de Triacilglicerol El 2 – monoacilglicerol puede provenir del intestino Los TAG son mixtos Su síntesis depende de la disponibilidad de sustratos Oleico, palmitico, esteárico y Linoleico son los más comunes 2- monoacilglicerol Monocilglicerol aciltransferasa
  58. 59. Glucosa Glucosa 6-P Gliceraldehido 3-P Glicerol 3-P Piruvato Acetil CoA Citrato Acetil CoA Citrato Oxaloacetato Malato Malonil CoA Palmitato Palmitil CoA TRIACILGLICEROL NADP + NADPH + H NADP + NADPH + H NADP + NADPH + H
  59. 60. Regulación de la síntesis de AG
  60. 61. Regulación de la Lipogénesis  Glucagón, epinefrinas Fosforilación/inactivación
  61. 62. Regulación hormonal: la Leptina
  62. 63. Modificaciones de las cadenas de ácidos grasos: Elongación <ul><li>Retículo Endoplasmático </li></ul><ul><li>Más frecuente </li></ul><ul><li>Utiliza Malonil CoA </li></ul><ul><li>Es más eficiente en insaturados </li></ul><ul><li>Mitocondria </li></ul><ul><li>Utiliza Acetil CoA </li></ul><ul><li>Ocurre en potenciales reductores altos </li></ul>
  63. 64. Modificaciones de las cadenas de ácidos grasos: Desaturación Disponemos de desaturasas ∆ 5 , ∆ 6 y ∆ 9
  64. 65. Modificaciones de los ácidos grasos
  65. 66. Deficiencia de la glicógeno sintasa Hipoglucemia Hipertriacilglicidemia Hipercolesterolemia Debilidad muscular Glucosa Glicógeno Acetil CoA  Glicerol 3P Pentosas NADPH NADP + Ácidos grasos Triacilglicerol Colesterol
  66. 68. Biosíntesis de Colesterol Gerardo Mantilla M Bioquímica UIS
  67. 69. Estructura del colesterol
  68. 70. Digestión del Colesterol Colesterol Colesterol ester Colesterol Colesterol esterasa AGL Colesterol Colesterol ester ACAT Quilom
  69. 71. Precursores del Colesterol Colesterol en el Organismo Dieta Síntesis Endógena Excreción por piel y TGI Transformado en otros productos Renovación ó crecimiento tisular
  70. 72. Síntesis de Colesterol <ul><li>Formación del Mevalonato a partir de Acetil- CoA </li></ul><ul><li>Transformación del mevalonato en escualeno </li></ul><ul><li>Transformación del escualeno en Colesterol </li></ul>
  71. 73. Síntesis del mevalonato
  72. 75. Mevalonato a escualeno
  73. 76. Mevalonato a escualeno
  74. 77. Escualeno al Colesterol
  75. 78. Biosíntesis del Colesterol
  76. 79. Control sobre la HMG-CoA reductasa <ul><li>A largo plazo, control en la concentración de la enzima: síntesis --- degradación </li></ul><ul><li>Variaciones en fluidez de membrana (SREBP) </li></ul><ul><li>Mecanismo de fosforilación y desfosforilación </li></ul>
  77. 80. Control a largo plazo HMG- CoA Reductasa Síntesis Degradación Colesterol Mevalonato Glucagón + - Insulina + -
  78. 81. Calmodulina Quinasa Reductasa quinasa quinasa Pi Reductasa Quinasa Reductasa Quinasa ADP ATP Reductasa quinasa fosfatasa Esteres de forbol Proteína Quinasa C Proteína quinasa C + Ca +2 Calcio Calmodulina Quinasa Ca +2 HMG-CoA Reductasa HMG-CoA Reductasa ADP ATP + HMG – CoA Mevalonato Insulina Glucagón colesterol Proteína Fosfatasa Glucagón - Insulina + - +
  79. 82. Producción de Ácidos biliares
  80. 83. Síntesis de Ácidos biliares
  81. 84. Productos del colesterol
  82. 85. Lipoproteína
  83. 86. Lipoproteínas: Propiedades Colesterol Total: Menos de 200 mg/dL Colesterol HDL: Mayor a 45 mg/dL Triacilglicerol: Menor a 150 mg/dL Colesterol VLDL = TAG/5 LDL = Colesterol total – HDL - VLDL
  84. 87. Tipos de lipoproteínas
  85. 88. Composición de las lipoproteínas
  86. 89. Tipos de apoproteinas
  87. 90. Propiedades de las apoproteinas Abundante P.M. Función Síntesis A-I HDL 28 LCAT , Estruct Hig e Int A-II HDL 18 LCAT HL, LPL Hígado A-IV Quilom 45 Intestino B-48 Quilom 250 Estructural Intestino B-100 VLDL, IDL, LDL 500 Estructural Hígado C-I Q, VLDL- HDL 6.5 LCAT PTEC Hígado C-II Q, VLDL- HDL 10 LPL Hígado C-III Q, VLDL- HDL 10 LPL Hígado E2-4 Q, VLDL- HDL 34 LCAT Híg, macrof
  88. 91. Estructura del Quilomicrón
  89. 92. Estructura de la VLDL
  90. 93. Estructura de la LDL
  91. 94. Estructura de la HDL
  92. 95. Movilización de lípidos
  93. 96. Quilomicrón VLDL IDL LDL HDL Densidad <0.95 0,95-1,006 1.006-1.019 1,019-1.063 1,063-1.210 Movilidad Origen Pre - β β y Pre - β β α Diámetro mm >70 25-70 22-24 19-23 4-10 P.M. 0.4-9 x10 9 5-10 x10 6 4-5 x10 6 2,75 x 10 6 1,8-3,6 x10 5 Lip / Prot 99:1 90:10 85:15 80:20 50:50 Lípido abund TAG TAG TAG CL EC Foflip EC Apoprot A-I, B-48, C-I, C-II, CIII B-100,C-I, C-II, C-III, E B-100, E B-100 A-I, A-II
  94. 97. Lipoproteína Lipasa LPL <ul><li>Sintetizada en T. adiposo, músculo, adrenal, Riñón e Inst. </li></ul><ul><li>Esta anclada al heparan sulfato </li></ul><ul><li>Se inhibe con cloruro sodico y sulfato de protamina </li></ul><ul><li>PH optimo 8,0 – 8,5 </li></ul><ul><li>Activada por la apo C-II </li></ul><ul><li>Actúa sobre A. grasos sn -1 </li></ul><ul><li>Heparina libera a la enzima del heparan sulfato </li></ul><ul><li>Regulada por la insulina </li></ul>
  95. 98. Acción de la LPL
  96. 99. Lipasa Hepática LH <ul><li>No se inhibe con cloruro de sodio </li></ul><ul><li>Es de producción hepática pero migra </li></ul><ul><li>Su actividad es modulada por C-III, A-I y A- II </li></ul><ul><li>Modulada por colesterol y estrógenos </li></ul><ul><li>Transforma HDL 2 en HDL 3 y la IDL en LDL </li></ul><ul><li>Eliminación de remanentes de quilom y IDL </li></ul>
  97. 100. Acción de la lipasa Hepática
  98. 101. Lecitina-colesterol aciltransferasa LCAT <ul><li>Producida en hígado liberada a circulación </li></ul><ul><li>Activada por A-I C-II, C-III, D </li></ul><ul><li>Inhibida por un exceso de A-II </li></ul><ul><li>Transferencia de CL a HDL </li></ul>Lecitina Colesterol Ester de colesterol Lisolecitina + +
  99. 102. Lecitina colesterol acil transferasa
  100. 103. Proteínas transferidoras de Lípidos LPT Hígado EC EC VLDL HDL FL CL QM FL CL Célula hepática Célula extrahepática LPL IDL LDL Remanentes CE CE CE CE LPL FC
  101. 104. Proteína transferencia de E. C. VLDL SRB-1 R-LDL TG CE TG CE R-LDL Tejido periférico CL TG CE CETP LRT LCAT CETP HDL LDL EC
  102. 105. Efectos de la PTEC Pool LRTG Pool LDL Pool HDL Hígado VLDL Intestino Quilomicrón VLDL TAG EC TAG EC EC TAG PTEC LDL menos densa HDL menos densa HL HL
  103. 106. Metabolismo del quilomicrón TG > EC B-48 A-I HDL CL C TG > CE B-48 A-I C E E TG > EC B-48 E CL TG CE CL TG LPL R- E B/E Quilomicrón Naciente Quilomicrón Quilomicrón remanente
  104. 107. Metabolismo VLDL- LDL B-100 B-100 C E B-100 VLDL naciente VLDL B-100 E IDL LDL B/E HDL EC CL C E FLP TG LPL FLP B/E LH TG CE TG E C
  105. 108. Receptores para la LDL
  106. 109. Receptores para la LDL Esto responde a concentraciones intracelular de colesterol
  107. 110. Metabolismo de la HDL HDL 3 peq. HDL 3 peq. HDL 3 peq LH TAG A E A Colesterol plasmático o celular LCAT HDL 2 FLP HDL 2b HDL 2 TAG Quilomicrón remanentes VLDL IDL CL FLP A, C E Colesterol celular EC TG CETP Hígado corteza adrenal EC E EC HDL 2E HDL c Receptor B/E
  108. 111. Efectos benéficos de la HDL <ul><li>Antioxidante: Secuestra lípidos oxidados, A – 1 Reduce hiperoxidos, transporta paraoxonasa ataca fosfolípidos oxidados. </li></ul><ul><li>Inhibe la acción del TNF – alfa sobre vCAM – 1 </li></ul><ul><li>estimula PGI2 (inhibe agregación plaq) </li></ul>
  109. 112. Transporte reverso
  110. 113. Metabolismo global
  111. 114. Relación TAG y HDL <ul><li>Existe una relación inversa porque: </li></ul><ul><li>Si hay remoción lenta de TAG Hay mucho intercambio de TAG por ester de colesterol </li></ul>
  112. 115. Condiciones para el perfil lipídico <ul><li>Ayuno de 8 – 10 horas </li></ul><ul><li>No ingesta de alcohol 72 horas previas al examen </li></ul><ul><li>No restricciones dietéticas previas. </li></ul>
  113. 116. Valores de referencia <ul><li>Colest total: < 200 mgr/dl </li></ul><ul><li>LDLc: < a 130 mgr/dl </li></ul><ul><li>HDLc: > 45 mgr/dl </li></ul><ul><li>TAG: < 150 mg/dl </li></ul><ul><li>Glicemia: 100 mgr/dl </li></ul><ul><li>VLDL: TAG/5 </li></ul>
  114. 117. Biosíntesis de los Eicosanoides
  115. 119. Preguntas?

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