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Bases Neurobiologicas De La Drogadiccion

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  • 1. REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V. SÁNCHEZ-ANDRÉS NEUROBIOLOGÍA DE LA DROGADICCIÓN Bases neurobiológicas de la drogadicción E. Fernández-Espejo NEUROBIOLOGICAL BASIS OF DRUG ADDICTION Summary. Introduction. Drugs of abuse cause addiction, characterized by compulsive and out of control drug use. Several neurochemical and molecular changes take place in the brain during the first phase of drug use which lead to dependence, addiction and drug abuse. Development. Every drug of abuse acts through similar neurophysiological mechanisms, mostly based on the abnormal activation of the mesolimbic dopamine system. Although the addicted brain tries to adapted to the drug action, there are permanent neural changes at the cellular and molecular levels which seem to underlie the addictive process and the emergence of abstinence symptoms after drug taking stops. Furthermore, these neural changes appear to subserve the emergence of cravings once the abstinent syndrome has been overcome. Cravings are the main factor leading to relapse, and they are often initiated by exposure to drug-related cues. [REV NEUROL 2002; 34: 659-64] Key words. Adiction. Dependence. Dopamine. Drug. Mesolimbic system. Withdrawal. INTRODUCCIÓN sión más clara de los procesos neurobiológicos que originan la Droga es toda sustancia natural o sintética que genera adicción, drogadicción. Los estudios se han realizado y se realizan tanto es decir, la necesidad imperiosa o compulsiva de volver a consu- en animales de laboratorio como en el ámbito clínico. Fisioló- mirla para experimentar la recompensa que produce, que es sen- gica y bioquímicamente, se utilizan numerosas técnicas ten- sación de placer, euforia, alivio de la tensión, etc. Por tanto, las dentes a cuantificar modificaciones en la respuesta electrofi- drogas inducen adicción y refuerzan la conducta asociada a su siológica, lesiones neurales selectivas, histoquímica, marca- uso. El cese en el consumo de la droga adictiva induce abstinen- dores proteicos, registro de liberación de neurotransmisores, cia, conjunto de molestias emocionales y físicas que duran unos etc., que no se van a detallar. Conductualmente, existen diver- días, y cuya intensidad depende del tipo de droga. Evitar la abs- sas pruebas de laboratorio que permiten estudiar el proceso de tinencia es también otra causa de búsqueda y recaída en la droga dependencia en roedores, en sus distintas vertientes, como la (reforzador negativo). autoadministración de drogas, los tests de preferencia de lu- La diferencia de los términos dependencia y adicción es con- gar, de sensibilización conductual, etc. La autoadministración fusa. En realidad, la dependencia es el conjunto de cambios neu- de drogas permite evaluar el aspecto consumidor en animales, robiológicos que subyacen al consumo de la droga y que causan mientras que los tests de preferencia de lugar permiten abordar la adicción. Sin embargo, la adicción sería un grado elevado de el aspecto incentivo. En estos últimos, se establece un condi- dependencia (p. ej., la cafeína induce dependencia sin ser adicti- cionamiento de contexto entre un lugar –el compartimento de va). En la presente revisión se utilizarán los términos dependen- un enclave, generalmente– y el consumo de droga, de modo cia y adicción de modo indistinto, según la terminología DSM, que el animal tiende a buscar dicho lugar. En los tests de sen- que considera que son sinónimos en lo que se refiere a las drogas sibilización se aborda el fenómeno de la sensibilización con- adictivas. Atendiendo al grado de dependencia que generan, la ductual, que se cree que resulta crítico en el proceso adictivo; Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica las drogas el test de sensibilización locomotora es el que más se utiliza – adictivas según la tabla; las drogas del grupo 1 son las que indu- incremento progresivo de la conducta motora tras el consumo cen mayor adicción. crónico de una droga–. Finalmente, el síndrome de abstinencia Las bases neurobiológicas que subyacen a la drogodepen- se evalúa tanto en sus aspectos somáticos (síntomas físicos y dencia son motivo de intenso estudio. La razón es clara: com- vegetativos) como emocionales (test de aversión de lugar). prender qué induce la recompensa a la droga o qué cambios Recientemente, el empleo de ratones knock-out y trasgénicos crónicos generan la adicción nos permitiría actuar terapéutica- ha abierto nuevas vías en el estudio del papel de los déficit mente sobre estos procesos. Las bases neurobiológicas del génicos y proteicos selectivos en la adicción. proceso de drogadicción se estudian en cuatro grandes fases: estado de consumo agudo, estado de consumo crónico, absti- ESTADO DE CONSUMO AGUDO: LAS DROGAS nencia aguda y abstinencia a largo plazo [19]. Para cada fase ADICTIVAS ACTÚAN SOBRE MECANISMOS hay datos morfofuncionales, neuroquímicos y moleculares, NEUROFISIOLÓGICOS COMUNES cuya integración nos permitirán, en un futuro, una compren- El consumo agudo se refiere a los primeros contactos con la droga, a través de los cuales se establece el conocimiento de sus efectos placenteros y el aprendizaje tendente a su consumo. En Recibido: 30.10.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 08.11.01. el ser humano, mediante estudios con tomografía por emisión de Profesor de Fisiología Médica. Departamento de Fisiología Médica. Fa- positrones (PET), se sabe que el consumo agudo de psicoesti- cultad de Medicina. Universidad de Sevilla. Sevilla, España. mulantes, como cocaína o anfetamina, induce la activación de Correspondencia: Dr. Emilio Fernández Espejo. Departamento de Fisiolo- diversos centros nerviosos, entre los que destacan las vías me- gía Médica. Facultad de Medicina. Universidad de Sevilla. Avda. Sánchez Pizjuán, 4. E-41009 Sevilla. Fax: +34 95455 1768. E-mail: efespejo@us.es solímbica y mesocortical, los núcleos del rafe y la amígdala © 2002, REVISTA DE NEUROLOGÍA (Fig. 1). En animales de experimentación se ha observado el REV NEUROL 2002; 34 (7): 659-664 659
  • 2. E. FERNÁNDEZ-ESPEJO mismo patrón de actividad tras la admi- nistración de drogas adictivas, no sólo psi- coestimulantes, sino también opiáceos, ni- cotina o cannabinoides; se caracteriza por aumento de la expresión de c-Fos y de neuroaminas –principalmente dopamina (DA) o serotonina– en dichas áreas. Otras zonas, como el área gris periacueductal o el hipotálamo lateral, podrían involucrar- se, pero ello no se ha demostrado todavía incuestionablemente [27]. Aunque las drogas adictivas presen- tan una gran diversidad molecular y ac- túan sobre diversos receptores y estructu- ras, existe un factor común a las mismas, que es la activación de la vía mesolímbica dopaminérgica, crítica en el proceso de dependencia y adicción [14,16,24]. Esta vía nace en el área tegmental ventral (ATV), y su activación durante el consu- Figura 1. Activación de áreas cerebrales en el hombre tras el consumo agudo de cocaína, registrado mo agudo induce el incremento en la tasa mediante PET. Se observa que, mientras que la administración de salina no ocasiona cambios aprecia- de liberación de DA y una regulación al bles (abajo), la cocaína origina una señal de activación (más clara cuanta mayor intensidad) en zonas como el área tegmental ventral (ATV), la corteza prefrontal (PFCx), el núcleo accumbens (NAc), la alza en los niveles de AMPc en el núcleo amígdala extendida y los núcleos del rafe (modificado de [1]). accumbens (NAC) y la amígdala extendi- da, áreas que se relacionan decisivamente con la recompensa y con el aprendizaje para el consumo [19,28]. Así, los psicoes- timulantes (anfetamina y cocaína) incre- mentan directamente la liberación de DA en dicha vía, por medio de la inhibición del transportador de DA (ambas) o con el aumento de la exocitosis (anfetamina). Los opiáceos actúan sobre receptores opioi- des tipo mu e inhiben las interneuronas gabérgicas y estimulan las neuronas do- paminérgicas de la ATV. El alcohol y la nicotina activan los circuitos locales opioi- des de encefalinas del ATV y estimulan las neuronas del ATV. La nicotina tam- bién actúa directamente sobre receptores nicotínicos localizados en las neuronas del ATV y del NAC, y estimulan la actividad dopaminérgica mesolímbica –demostra- Figura 2. Centros y circuitos nerviosos que participan continua gruesa)las drogas, en el cerebro de en la adicción a rata. La vía mesolimbicocortical dopaminérgica (línea nace en el área tegmental do recientemente en humanos por Salo- ventral (ATV) y se dirige al núcleo accumbens (NAC), la amígdala extendida (AE) y la córtex prefrontal, kangas et al [23]–. Los cannabinoides y es crítica en el proceso adictivo a las drogas. Los cuadrados representan la presencia de receptores actúan sobre receptores tipo CB1 locali- nicotínicos. Los círculos oscuros representan la presencia de prefrontal, hipocampo, NAC, AE y área circuitos opiáceos locales. Los círculos claros indican la presencia de receptores GABA en el córtex zados en las neuronas dopaminérgicas del periacueductal (PAG). Las vías serotoninérgicas cerebrales parten de los núcleos del rafe. El hipo- ATV y NAC; la fenciclidina y el éxtasis tálamo lateral (LH) y el núcleo arcuato (ARC), así como la vía betaendorfínica, que nace en dicho núcleo (línea discontinua) y que se dirige a la PAG, se cree que se involucran también en el proceso aumentan la liberación de glutamato en el adictivo (modificado de [18]). ATV, que, a su vez, estimula las neuronas dopaminérgicas. Los ansiolíticos benzo- diacepínicos y el alcohol actúan sobre receptores tipo GABAA la droga (estímulo reforzador aberrante). La activación de la vía en el NAC y la corteza prefrontal, que, a su vez, modulan la dopaminérgica mesocortical, que también nace en el ATV, ocasio- actividad dopaminérgica (procedente del ATV) en dichas áreas. na hiperactividad dopaminérgica en la corteza prefrontal, cuyo Los centros neurales que participan en el proceso adictivo se significado no está claro, pero que podría mediar en el proceso de aprendizaje y desarrollo del hábito asociado al consumo. Es evi- ilustran en la figura 2. Se cree que la vía mesolímbica dopaminérgica participa, fisio- dente que el ATV desempeña un papel de primer orden en el desa- lógicamente, en la creación de hábitos de conducta tras estímulos rrollo de la adicción y la dependencia (véase apartado siguiente). Finalmente, los núcleos del rafe son la fuente principal de reforzadores naturales (comida, bebida, sexo). La adicción sería, por tanto, una perturbación crónica de esta vía inducida por la serotonina en el encéfalo, y su activación subyace al aumento en droga, y se crearía un hábito patológico cuyo fin es el consumo de la liberación de serotonina en la fase aguda de consumo, que 660 REV NEUROL 2002; 34 (7): 659-664
  • 3. NEUROBIOLOGÍA DE LA DROGADICCIÓN hay aumento del AMPc en centros neurales como el NAC o la amígdala, al contrario de lo que sucede en la fase de consumo agudo. Estos efectos representan fenómenos de neuroadapta- ción. Sin embargo, los componentes intracelulares de la vía de señalización de la adenilciclasa se regulan al alza: se detecta un aumento en los niveles de proteincinasa A (PKA) y de factores de transcripción CREB (del ingles, cAMP-response- element-binding protein), Fra-1, Fra-2 y delta-Fosβ, tres fac- tores de trascripción de la familia Fos [14,24]. Se cree que la mayor concentración de PKA podría deberse a un déficit en su degradación, pues el AMPc no se encuentra regulado al alza. La mayoría de los factores comentados se regulan al alza de modo transitorio, por lo que su papel en los cambios crónicos asociados a la adicción se ha cuestionado, excepto el factor delta-Fosβ, que se acumula progresivamente en el cerebro con el consumo repetido de la droga. Los mediadores comentados participan en la activación de genes nucleares, cuyos efectos no se conocen con precisión, Figura 3. Cambios celulares durante la fase de consumo crónico de la droga. pero se sabe que intervienen en la remodelación sináptica. Así, Las neuronas receptoras de la vía mesolímbica responden con internaliza- se expresan factores neurotróficos estimuladores y proteínas ción de receptores a la droga o neurotrasmisores involucrados, pero hay una de agregación NCAM, que inducen la formación de nuevos regulación al alza de la vía de la adenilciclasa que ocasiona la activación génica y cambios celulares permanentes. AMPc: adeninmonofosfato cícli- contactos sinápticos y gap junctions. Por ejemplo, en el ATV co; PKA: proteincinasa A; CREB: cAMP-response-element-binding protein; existen factores neurotróficos estimuladores e inhibidores que TH: tirosinhidroxilasa. mantienen un equilibrio trófico en situación normal, pero durante el desarrollo de la dependencia se detecta, en ratas, un Tabla. Clasificación de las drogas según su grado de dependencia. desajuste del equilibrio a favor de factores estimuladores (véa- se siguiente apartado). Se ha descrito la aparición de nuevas Grupo 1 Opio y derivados sinapsis en el ATV y gap junctions en el NAC tras el consumo Grupo 2 Barbitúricos y alcohol crónico de heroína en ratas. No se sabe hasta qué grado esto subyace al desarrollo de la adicción, pero debe desempeñar un Grupo 3 Psicoestimulantes (cocaína, anfetamina), éxtasis, fenciclidina papel relevante, pues el establecimiento de gap junctions es Grupo 4 Cannabis y derivados, mescalina, LSD, nicotina prácticamente irreversible. En el caso de drogas opiáceas, no existe internalización de receptores opiáceos mu, lo que podría relacionarse con la fuerte dependencia que ocasionan estas drogas y con la gran hiperactivación crónica de las vías de parece ser que participa en fenómenos de recompensa en el NAC señalización intracelulares, como el excesivo recambio (tur- y la corteza frontal, en paralelo a la hiperactividad dopaminérgi- nover) de proteínas G. Este defecto en la internalización no ca, principalmente tras el consumo de psicoestimulantes (cocaí- aparece tras la estimulación con opiáceos endógenos [26], lo na, anfetamina) y éxtasis [15]. que indica una diferencia crítica entre opiáceos endógenos no adictivos y opiáceos adictivos de origen exógeno. ESTADO DE CONSUMO CRÓNICO: El área tegmental ventral EXISTE UNA NEUROADAPTACIÓN, y la adicción mediada por sensibilización PERO HAY CAMBIOS CELULARES PERMANENTES Estudios experimentales en roedores han puesto de manifiesto Experimentalmente, se han investigado los efectos neurobiológi- que la administración o exposición repetida a drogas opiáceas cos sobre la vía mesolímbica dopaminérgica del consumo cróni- y psicoestimulantes da lugar a un incremento progresivo de sus co de opiáceos y psicoestimulantes, y la exposición versará sobre efectos conductuales y de recompensa, fenómeno llamado ‘sen- los conocimientos acumulados tras el empleo de dichas drogas. sibilización conductual’, lo que puede observarse incluso tras Durante el consumo crónico tienen lugar fenómenos de neuroa- años del cese del consumo de la droga [10,12,20,25]. Como se daptación, que podrían representar una reacción del organismo ha comentado, numerosos estudios indican que este fenómeno tendente a retomar la homeostasis o equilibrio orgánico, funda- de sensibilización parece mediarse por el sistema mesolímbico mental para la vida. Sin embargo, hay cambios críticos intracelu- dopaminérgico, que nace en el ATV y se dirige a áreas de con- larmente y se desarrolla una sensibilización en la liberación de trol motor y límbico, como el NAC y la amígdala, regiones DA mesolímbica, hechos que resultan de gran importancia en el cerebrales que median numerosos procesos emocionales y de establecimiento de la dependencia crónica y de la abstinencia tras aprendizaje motor [11,22,27]. La administración aguda de di- el cese del consumo (Fig. 3). versas drogas, como se ha comentado, incrementa la liberación En animales de experimentación y estudios post mortem de DA en dichas áreas, y esta liberación se refuerza con el con- del cerebro de adictos a opiáceos, se ha detectado que el con- sumo crónico de la droga, lo que se denomina ‘sensibilización sumo crónico se suele acompañar de una disminución del dopaminérgica’ [7,14,24], fenómeno paralelo a la ‘sensibiliza- número de receptores celulares que responden a la droga (tras ción conductual’. Esto último representa un hecho crucial de las su internalización) en las neuronas de la vía mesolímbica, y no drogas adictivas y diferencial respecto a reforzadores naturales REV NEUROL 2002; 34 (7): 659-664 661
  • 4. E. FERNÁNDEZ-ESPEJO Figura 4. Cambios celulares durante la abstinencia. La vía de la adeni- Figura 5. Bases neurobiológicas conocidas de la disforia del síndrome de lciclasa se activa mucho, con regulación al alza de AMPc, lo que es abstinencia opiáceo. Durante el síndrome de abstinencia hay una regu- crítico en la aparición de los principales cambios neuroquímicos del lación al alza del AMPc y mediadores de su vía en las neuronas de síndrome de abstinencia que subyacen a la sintomatología, tanto so- proyección del núcleo accumbens (NAC), lo que conlleva expresión gé- mática como emocional, que le acompaña. Eje HHA: eje hipotálamo- nica y síntesis de dinorfinas. Este opiáceo endógeno se libera en las hipofisario-adrenal; ATV: área tegmental ventral; AMPc: adeno- terminales sinápticas que inervan el ATV, y actúa sobre receptores kap- sinmonofosfato cíclico; PKA: proteincinasa A; DA: dopamina; GABA: pa. La acción agonista kappa inhibe la actividad neuronal y, por tanto, la ácido gamma-aminobutírico; CRF: factor liberador de corticotropina; liberación dopaminérgica de las terminales del área tegmental ventral ACTH: hormona adrenocorticotropa. (ATV) en el NAC. Este fenómeno participaría en la profunda hipoactividad dopaminérgica detectada en el NAC durante la abstinencia opiácea. Ade- más, estudios realizados en nuestro laboratorio en roedores permiten afirmar que la hiperactividad dopaminérgica en corteza prefrontal me- dial, propia del síndrome de abstinencia, inhibe la liberación de glutamato (comida, bebida, actividad sexual), donde no hay sensibiliza- (Glu) de las terminales corticales en el ATV [5]. El glutamato es excitador, ción dopaminérgica. Por tanto, parece que la sensibilización por lo que la disminución en su liberación ocasionaría también una dis- minución de la actividad neuronal del ATV; por tanto, participaría en la subyace al desarrollo de la adicción a drogas y, con toda segu- hipoactividad dopaminérgica en el NAC (modificado de [18]). ridad, a la abstinencia y recaída tras el cese del consumo. Hay dos fenómenos morfoneuroquímicos básicos en el pro- ceso de la sensibilización: 1. El proceso se inicia por cambios permanentes sinápticos en el ATV; 2. Estos cambios se median factores neurotróficos es dual: algunos parecen inducir sensi- por el incremento de la actividad de glutamato en dicha área, bililización, y otros, la antagonizan. Así, la administración de que, a su vez, sensibiliza los receptores D1 de DA y origina una BDNF o GDNF en el ATV ocasiona el bloqueo de la sensibi- respuesta aumentada de las neuronas dopaminérgicas de esta lización a la morfina o cocaína en ratas. Sin embargo, la infu- región [2,3,9]. Por tanto, el glutamato da lugar a fenómenos de sión de bFGF o NT-3 ocasiona un aumento de la sensibiliza- neuroplasticidad que ocasionan la sensibilización. El incre- ción a la morfina o cocaína [8]. mento de la actividad dopaminérgica en ATV también se pone de manifiesto por el aumento de marcadores glutamatérgicos, ABSTINENCIA AGUDA: LOS CAMBIOS CELULARES como los receptores NMDR1 sitos en neuronas de DA, y de la DE LA FASE DE CONSUMO CRÓNICO ORIGINAN expresión de tirosina-hidroxilasa (TH). Además, en el NAC, LA SINTOMATOLOGÍA AL CESAR EL CONSUMO diana del ATV, se detecta un incremento en la expresión de DE DROGA AMPc, PKA, y delta-Fosβ [17]. Actualmente, no se conocen los mediadores moleculares de dichos fenómenos, pero existen Los cambios celulares antes comentados participarían también evidencias de que factores neurotróficos liberados en la ATV en la emergencia de los síntomas de la abstinencia tras el consumo en respuesta al glutamato podrían participar en los cambios de droga. Además, hay fenómenos de rebote morfofuncional y sinápticos permanentes, tales como el factor básico de creci- neuroquímicamente. Entre ellos, destaca el incremento agudo de miento fibroblástico (bFGF, en inglés), el factor neurotrófico AMPc mesolímbico y amigdalino y, en consecuencia, de los derivado de cerebro (BDNF), la neurotrofina 3 (NT-3) o el mediadores intracelulares que participan en su vía (Fig. 4). Los factor neurotrófico de origen glial (GDNF) [8,17,21]. La ac- cambios serían responsables de la sintomatología somática (con- ción de factores neurotróficos mediaría cambios permanentes ductual y vegetativa) y emocional de la abstinencia. En el ser en el circuito neuronal del ATV, como modificaciones en el humano, el cuadro clínico es de mayor o menor gravedad según tamaño neuronal, desarrollo de filamentos gliales, atrofia de el tipo de droga. Así, los opiáceos inducen una abstinencia florida neurofilamentos, etc. [17]. De hecho, en circuitos relacionados con anhedonia, depresión, temblor, sudación, molestias abdomi- con la memoria/aprendizaje, estos cambios plásticos debidos a nales, diarrea, hipertensión, etc. El alcohol puede producir cua- factores neurotróficos acompañan a tareas de aprendizaje a largo dros delirantes e intensa sintomatología vegetativa. Otras drogas, plazo. Esto supone un interesante paralelismo entre la adicción como la cocaína, producen cuadros de abstinencia más leves. y los procesos de memoria/aprendizaje, donde subyacen cam- Respecto a las drogas opiáceas y psicoestimulantes, morfo- bios plásticos de circuitos neuronales [27]. La acción de los funcional y neuroquímicamente, tanto en humanos como ani- 662 REV NEUROL 2002; 34 (7): 659-664
  • 5. NEUROBIOLOGÍA DE LA DROGADICCIÓN males de experimentación, se ha observado una hiperactividad Por otra parte, se sabe que existe un importante aumento de la en áreas mesolímbicas, de modo semejante a lo que sucede en actividad noradrenérgica cortical y límbica durante la absti- la fase de consumo, sobre todo la amígdala y amígdala exten- nencia, que se relaciona con la gravedad del síndrome. De dida, así como en otras áreas como el locus ceruleus, la sustan- hecho, el bloqueo de la hiperactividad noradrenérgica mediante cia gris periacueductal y el hipotálamo. Los cambios en las fármacos como la clonidina, es capaz de atenuar significativa- áreas límbicas se relacionarían con la sintomatología emocio- mente la sintomatología del síndrome de abstinencia. Antes se nal del síndrome, mientras que los otros centros participarían creía que este fenómeno se debía a una hiperactividad en el en la sintomatología somática (conductual y autónoma) de la locus ceruleus, fuente principal de noradrenalina del cerebro. abstinencia [13]. Los cambios neuroquímicos mesolímbicos Sin embargo, nuestros estudios han permitido demostrar que parece ser que se asemejan en otras drogas que ocasionan un dicho núcleo no desempeña un papel relevante [5], pues su marcado síndrome de abstinencia, como el alcohol y los ben- destrucción no altera el síndrome de abstinencia opiáceo. Otros zodiacepínicos [16]. autores han detectado que la actividad noradrenérgica que se Respecto a las drogas opiáceas, en las que se ha centrado origina en los núcleos noradrenérgicos espinales (A1-A2) e el estudio de nuestro laboratorio, durante el síndrome agudo incide principalmente en la amígdala extendida, sí es clave en de abstinencia en ratas se detecta un gran aumento de DA en la sintomatología somática del síndrome de abstinencia [6]. la corteza prefrontal, junto a una depresión acentuada de la Finalmente, en el área gris periacueductal se detecta una hiper- liberación de DA en el NAC. Nuestros estudios y los de otros actividad gabérgica, que podría relacionarse con la gravedad autores permiten postular que los cambios en la corteza pre- vegetativa del síndrome, junto con el aumento de la actividad frontal son de naturaleza dual, tanto compensatoria como agra- del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA), que se mani- vante del síndrome. Así, el aumento de DA prefrontal dismi- fiesta por el aumento de factor liberador de corticotropina (CRF) nuye la gravedad somática del síndrome (ejemplo de mecanis- y de hormona adrenocorticotropa (ACTH) sanguínea, así como mo homeostático), pero, de modo reactivo, disminuye la de corticoides sanguíneos. actividad dopaminérgica en el NAC, lo que es un hecho impor- tante en el desarrollo de la disforia emocional propia del sín- ABSTINENCIA A LARGO PLAZO: LA RECAÍDA drome de abstinencia [18]. Otros autores han confirmado que la disforia se relaciona con hipoactividad dopaminérgica en el Una vez que el sujeto ha superado la fase aguda de abstinencia, NAC, pero que ésta también se debe al aumento de AMPc comienza la fase asintomática de abstinencia a largo plazo. Du- intracelular en dicho núcleo, que ocasiona la liberación de rante dicha fase, el sujeto puede superar definitivamente su dro- dinorfinas que actúan sobre receptores kappa del ATV inhi- gadicción con apoyo médico y psicoterápico adecuado, pero biendo la actividad de las neuronas dopaminérgicas en esta tienen lugar fenómenos importantes que suelen originar la re- región (Fig. 5). En resumen, la disforia, que es un signo cardi- caída de un número importante de sujetos en el consumo de la nal de la abstinencia, parece mediarse por una disminución de droga: el ‘ansia de droga’ (craving, en inglés) y la ‘abstinencia la actividad dopaminérgica mesolímbica, causada tanto por la condicionada’. Estos fenómenos presentan un marcado carácter liberación de dinorfinas desde las terminales del NAC en el psicológico. Durante el ansia de droga, el sujeto presenta deseos ATV, como por una acción inhibitoria de origen prefrontal. imperiosos de volver a consumir la droga, y durante la abstinen- Además, se detecta un aumento de la tasa de liberación de cia condicionada aparece sintomatología abstinente, a veces sin serotonina en la amígdala extendida y en la corteza cerebral. razón aparente. Ambos fenómenos se disparan, podríamos de- Estudios realizados en nuestro laboratorio, tras lesiones casi cir, en situaciones ambientales y emocionales determinadas, completas de los núcleos del rafe (fuente principal de seroto- como estrés, recreación de lugares asociados al consumo ante- nina cerebral) en ratas, indican que no se altera el síndrome de rior, etc. No se conocen las bases neurobiológicas de este fenó- abstinencia opiáceo en su aspecto somático, pero sí se agrava meno, pero se sabe que se relaciona con el proceso de sensibi- el síndrome emocional y aversivo; ello indica que la serotoni- lización de la fase de consumo crónico de la droga, que, como na ejerce una acción antidisfórica, de naturaleza homeostáti- se ha explicado, origina cambios permanentes de los circuitos ca, durante el síndrome de abstinencia opiáceo. Sin embargo, mesolímbicos. Además, existe una hiperreactividad del eje HHA se incrementa casi 10 veces el efecto protector de la clonidina que puede durar años, y que explica la liberación exagerada en en el síndrome disfórico [4]. Este hecho puede ser importante estos sujetos de CRF, ACTH y corticoides suprarrenales duran- como fundamento para el empleo de fármacos con posible te situaciones de estrés. Además, estas hormonas pueden agra- acción beneficiosa sobre la disforia, como bloquedores selec- var la sensibilización de los circuitos dopaminérgicos y facilitar tivos de receptores de serotonina, cuyo efecto se estudia ahora. la posterior aparición de ansias de droga [18]. BIBLIOGRAFÍA 1. Breiter HC, Rosen BR. Functional magnetic resonance imaging of rotransmission in opiate dependence. Behav Pharmacology 1999; 10: brain reward circuitry in the human. In McGinty J, ed. Advancing S14. from the ventral striatum to the extended amygdala. New York: An- 5. 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  • 6. E. FERNÁNDEZ-ESPEJO us accumbens shell/extended amygdala. In McGinty J, ed. Advancing 18. Nestler EJ. Molecular basis of long-term plasticity underlying addic- from the ventral striatum to the extended amygdala. New York: An- tion. Nature Reviews Neurosci 2001; 2: 119- 28. nals NY Academy Sci; 1999. p. 461-85. 19. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molecular and cellular basis of addic- 8. Flores C, Stewart J. Basic fibroblast growth factor as a mediator of tion. Science 1997; 278: 58-63. the effects of glutamate in the development of long-term sensitization 20. Piazza PV, Deminière JM, LeMoal M, Simon H. Factors that predict to stimulant drugs: studies in the rat. Psychopharmacology 2000; 151: vulnerability to amphetamine self-administration. Science 1989; 245: 152-65. 1511-3. 9. Kalivas PW, Weber B. Amphetamine injection in the ventral mesen- 21. Pierce RC, Pierce-Bancroft AF, Prasad BM. Neurotrophin-3 contrib- cephalon sensitizes rats to peripheral amphetamine and cocaine. 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Durante a primeira fase do consumo, têm lugar diversas alte- cerebro diversos cambios neuroquímicos y moleculares, que llevan rações neuroquímicas e moleculares no cérebro, que levam à depen- a la dependencia y a la adicción. Desarrollo. Todas las drogas adic- dência e à habituação. Desenvolvimento. Todas as drogas de tivas actúan a través de mecanismos neurofisiológicos comunes, prin- habituação actuam através de mecanismos neurofisiológicos co- cipalmente basados en la activación anómala del sistema mesolím- muns, principalmente baseados na activação anómala do sistema bico dopaminérgico. Aunque el cerebro del adicto trata de adaptarse mesolímbico dopaminérgico. Embora o cérebro do toxicodependente a la acción de la droga, hay cambios permanentes a nivel celular y se adapte à acção da droga, existem alterações permanentes a nível molecular que subyacen al proceso adictivo y a la aparición de sínto- celular e molecular subjacentes ao processo de habituação e ao mas de abstinencia tras el cese del consumo de la droga. Además, estos aparecimento de sintomas de abstinência após a cessação de consu- cambios neurales parece que participan en la aparición del ‘ansia de mo da droga. Além disso, estas alterações neuronais parecem parti- droga’ o craving tras la abstinencia, que es un deseo incontrolado de cipar no aparecimento da ‘ânsia da droga’ (craving), principal causa droga, principal causa de recaída y que a menudo se inicia por estí- de recaída e que frequentemente se inicia por estímulos associados mulos asociados a la droga. [REV NEUROL 2002; 34: 659-64] à droga. [REV NEUROL 2002; 34: 659-64] Palabras clave. Abstinencia. Adicción. Dependencia. Dopamina. Palavras chave. Abstinência. Dependência. Dopamina. Droga. Ha- Droga. Sistema mesolímbico. bituação. Sistema mesolímbico. 664 REV NEUROL 2002; 34 (7): 659-664

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