จัดทำโดย นพ . ธีระยุทธ  เต็มธนะกิจไพศาล อาจารย์ที่ปรึกษา รศ . นพ . กนก  สีจร Seminar Induction of ovulation
<ul><li>Infertility : 1 year of unprotected   intercourse without pregnancy </li></ul><ul><li>Primary infertility : no pre...
Cause of   infertility <ul><li>1.male factor 25-40% </li></ul><ul><li>2.female factor 40-55% </li></ul><ul><li>3.both fema...
Cause of female factor   <ul><li>1.ovulation dysfunction 30-40% </li></ul><ul><li>2.tubal or peritoneal factor 30-40% </li...
Diagnosis of anovulation <ul><li>ภาวะไม่ตกไข่  :  อาการของผู้ป่วย โดยจะมีลักษณะของ  irregular, unpredictable or infrequent...
Basal body temperature <ul><li>Measured each morning, on awakening and before arising </li></ul><ul><li>Measured with an o...
 
progesterone measurement <ul><li>Levels generally remain below 1 ng/ml during follicular phase </li></ul><ul><li>Rise slig...
urinary LH secretion <ul><li>LH has short half life and rapid clear in urine </li></ul><ul><li>Ovulation prediction kits o...
urinary LH secretion cont. <ul><li>Ovulation generally follow within 14-26 hr. after detection of urine LH surge and almos...
Evaluation before induction of ovulation <ul><li>ผู้ป่วยทุกคนที่มีปัญหาเรื่อง  anovulation  จะต้องทำการหาสาเหตุ สาเหตุอาจเ...
Classification of ovulation disorders   <ul><li>Group 1:hypothalamic-pituitary failure   : hypothalamic amenorrhea  ซึ่งอา...
<ul><li>Group 2:hypothalamic pituitary dysfunction   </li></ul><ul><li>amenorrhea or oligomenorrhea with or without associ...
Evaluation of other infertility factors <ul><li>Before  ovulation induction  should   screening semen analysis  because  i...
Evaluation of other infertility factors  cont. <ul><li>older women  :  rapidly narrowing window of opportunity   evaluate...
Evaluation of other infertility factors  cont. <ul><li>laparoscopy  when  abnormal HSG or signs and symptom of advanced pe...
Induction of ovulation   <ul><li>Clomiphene citrate   </li></ul><ul><li>Exogenous gonadotropins   </li></ul><ul><li>Exogen...
Induction of ovulation with Clomiphene citrate   <ul><li>Clomiphene citrate first synthesized in 1956  </li></ul><ul><li>a...
Pharmacology of Clomiphene   <ul><li>nonsteroidal triphenylethylene derivertive  โดยมีทั้ง  estrogen agonist and antagonis...
Mechanism of action <ul><li>compete  กับ  estrogen  เพื่อแย่งจับกับ  nuclear estrogen receptor   </li></ul><ul><li>จับกับ ...
Indications for Clomiphene treatment <ul><li>traditional drug of choice for ovulation induction  ใน  anovulatory infertile...
Indications for Clomiphene treatment  cont. <ul><li>Luteal phase deficiency : การ ใช้  clomiphene  จะช่วยรักษาภาวะดังกล่าว...
Clomiphene treatment regimen   <ul><li>Administer orally  เริ่มต้นวันที่  3-5  ของรอบเดือนที่เกิดขึ้นเอง หรือ  progestin i...
Monitoring Clomiphene treatment <ul><li>เหมือนกับที่ใช้ในการ  evaluate anovulation  </li></ul><ul><li>clomiphene induced o...
Results of Clomiphene treatment   <ul><li>successfully induce ovulation in approximately 80% of properly selected women </...
Results of Clomiphene treatment cont. <ul><li>ในการรักษา  luteal phase deficiency  จะช่วยเพิ่ม  luteal phase duration, ser...
Side Effects of Clomiphene <ul><li>Minor side effects are common   </li></ul><ul><li>transient hot flushes  เกิด  10%,vaso...
Peripheral Antiestrogenic effects of Clomiphene   <ul><li>มีผลที่  peripheral sites in reproductive system  ด้วย  :  endoc...
Risks of clomiphene treatment <ul><li>multiple pregnancy   : risk increased to 5-8 %   </li></ul><ul><li>congenital anomal...
Treatment options after clomiphene failure <ul><li>Clomiphene failure  คือ  failure to ovulate in response to clomiphene t...
<ul><li>Options include </li></ul><ul><li>1.longer duration of clomiphene treatment, (7-10 days VS standard 5 days treatme...
Extended course clomiphene treatment <ul><li>>50%  ของคนที่ไม่  response  ต่อ  standard 5 day treatment regimen(150 mg dai...
Clomiphene and glucocorticoids <ul><li>จากหลายการศึกษาพบว่า สามารถ  induce ovulation  ในคนที่เป็น  fail to response to clo...
Clomiphene and hCG <ul><li>Exogenous hCG  สามารถใช้แทน  LH surge  </li></ul><ul><li>โดยเฉพาะเมื่อจะทำ  IUI  ในคู่สมรสที่เป...
Clomiphene and hCG  cont. <ul><li>Combined treatment with clomiphene and IUI  จะทำ  insemination  เมื่อ  1  วันหลังจากที่ ...
Preliminary suppressive therapy   <ul><li>Anovulation  เกิดจากการที่มี   dysfunctional hypothalamic pituitary ovarian axis...
Insulin sensitizing agents <ul><li>Anovulation infertile women with  PCOS and hyperinsulinemia  มักจะไม่ตอบสนองต่อการใช้  ...
Insulin sensitizing agents  cont. <ul><li>การใช้  metformin alone  ในผู้ป่วยที่เป็น  PCOS  ที่ไม่ตกไข่ พบว่าสามารถทำให้ตกไ...
Letozole <ul><li>aromatase inhibitor  </li></ul><ul><li>may be another potential option for clomiphene resistant anovulato...
 
Laparoscopic ovarian drilling <ul><li>The technique involve multifocal ovarian cautery, diathermy, or laser vaporization  ...
Laparoscopic ovarian drilling cont. <ul><li>clomiphene resistant : ovarian drilling  พบว่าจะทำให้การตอบสนองต่อ  clomiphene...
Induction of ovulation with Exogenous gonadotropins <ul><li>Exogenous gonadotropin   have been used for more than 40 years...
Indications for exogenous gonadotropin treatment   <ul><li>1.hypogonadotropic hypogonadism   </li></ul><ul><li>2.clomiphen...
hypogonadotropic hypogonadism <ul><li>drug of choice is menotropins contain both FSH and LH  </li></ul><ul><li>LH is also ...
clomiphene resistant ovulation <ul><li>exogenous gonadotropin  is alternative choice </li></ul><ul><li>Clomiphene resistan...
unexplained infertility   <ul><li>วัตถุประสงค์เพื่อ   increase cycle fecundity  </li></ul><ul><li>ใช้เพื่อให้เกิด  superov...
Exogenous gonadotropin treatment regimen <ul><li>1.Step-up regimen   </li></ul><ul><li>2.Step-down regimen   </li></ul><ul...
1.Step-up regimen <ul><li>Use in  hypogonadotropic hypogonadism   และ  clomiphene resistant anovulation   </li></ul><ul><l...
1.Step-up regimen cont. <ul><li>Ovarian hyperstimulation  เป็นภาวะที่พบบ่อย สามารถป้องกันได้โดยใช้  low slow treatment reg...
2.Step-down regimen   <ul><li>เริ่มต้นที่   high dose  ( 150-225 IU daily )  and decrease gradually  </li></ul><ul><li>การ...
3.Sequential treatment with clomiphene and gonadotropins <ul><li>clomiphene resistant anovulation  ร่วมกับ  unexplained in...
4. Adjavant treatment with GnRH agonists <ul><li>clomiphene resistant anovulation with PCOS : premature follicular luteini...
5.Novel gonadotropin treatment regimens   <ul><li>normal ovulatory cycle : preovulatory follicular development are complet...
5.Novel gonadotropin treatment regimens cont. <ul><li>low doses of hCG or recombinant LH can selectively promote larger fo...
Monitoring gonadotopin therapy   <ul><li>To achieve ovulation but also avoid ovarian hyperstimulation and minimize the ris...
Serum estradiol level <ul><li>โดยทั่วไป  follicles  ที่มีขนาดเล็กกว่า  10 mm  จะสร้างปริมาณ  estrogen  ได้เล็กน้อย  </li><...
ovarian ultrasonography <ul><li>antral follicles can be identified by cycle day 5-7   </li></ul><ul><li>dominant follicle ...
<ul><li>กรณีที่ได้  exogenous gonadotropin stimulating cycles   : reach  maturity at a smaller mean diameter   </li></ul><...
<ul><li>Larger number of intermediate and small follicles also increase risk for ovarian hyperstimulation syndrome </li></...
Result of exogenous gonadotropin treatment <ul><li>successfully induce ovulation in >90% either hypogonadotropic hypogonad...
Result of exogenous gonadotropin treatment cont. <ul><li>Multiple pregnancy   </li></ul><ul><li>spontaneous   1.25%  </li>...
Risks of exogenous gonadotropin treatment   <ul><li>Multiple pregnancy   </li></ul><ul><li>Ovarian hyperstimulation syndro...
Multiple pregnancy <ul><li>risk   ต่อการเกิด   twin 1.older aged  2.use of exogenous gonadotropin for ovulation induction ...
cycle cancellation <ul><li>withholding hCG   เมี่อ   </li></ul><ul><li>1.serum estradiol level rise above 900-1,400 pg/ml ...
<ul><li>กรณีที่เกิด  high order multiple pregnancy   มีแนวทางเลือกอยู่  3  ทาง </li></ul><ul><li>1.termination of entire p...
Ovarian hyperstimulation syndrome   <ul><li>สาเหตุ เกิดจาก  </li></ul><ul><li>1.ovulation induction with exogenous gonadot...
Pathophysiology of  Ovarian hyperstimulation syndrome <ul><li>ovary  สร้างสารที่เป็น  vasoactive substance  เช่น  vascular...
Risk factor of  Ovarian hyperstimulation syndrome   <ul><li>young age </li></ul><ul><li>low body weight </li></ul><ul><li>...
symptom   <ul><li>Mild symptom   </li></ul><ul><li>Moderate symptom   </li></ul><ul><li>Severe symptom   </li></ul>
Mild symptom   <ul><li>characterized by ovarian enlargement, lower abdominal discomfort, mild nausea and vomiting, diarrhe...
Modarate symptom   <ul><li>persistent and worsening symptom or ascites  ซึ่งบอกถึง  progression of illness </li></ul><ul><...
Severe symptom   <ul><li>uncommom  เกิด  1%  </li></ul><ul><li>severe pain, rapid weight gain, tense ascites, hemodynamic ...
Risk factor of   ovarian hyperstimulation syndrome   <ul><li>1.rapid rising of serum estradiol >2,500 pg/ml </li></ul><ul>...
Induction of ovulation with exogenous GnRH   <ul><li>GnRH therapy  ต้องใช้  intravenous catheter for interval of 2-3 wk. o...
Pharmacology and physiology of exogenous GnRH treatment <ul><li>GnRH is administer in continuous pulsatile fashion using p...
Indication for exogenous GnRH treatment   <ul><li>anovulatory infertile women with hypogonadotropic hypogonadism </li></ul...
Exogenous GnRH treatment regimens   <ul><li>most effective when administered intravenously in low doses  ( 2.5-5.0 microgr...
Exogenous GnRH treatment regimens cont. <ul><li>Secondary idiopathic hypogonadotropic hypogonadism   เนื่องจากผู้ป่วยกลุ่ม...
<ul><li>หลังจากที่มีการ  ovulation  แล้วจะต้อง  support luteal phase  ต่อโดย </li></ul><ul><li>1.GnRH therapy  can continu...
Monitoring exogenous  GnRH  treatment <ul><li>ไม่ต้อง  monitor  เนื่องจากโอกาสเกิด  superovulation  น้อย  </li></ul><ul><l...
Results of exogenous GnRH treatment   <ul><li>Ovulation rate 50-80%  </li></ul><ul><li>Cycle fecundability 10-30%  </li></...
Induction of ovulation with dopamine agonists <ul><li>Two most common  bromocriptine  and  cabergoline   </li></ul><ul><li...
Mechanism of action of dopamine agonists <ul><li>hyperprolactinemia  จะทำให้  hypothalamic-pituitary-ovarian axis  ถูกกด  ...
Indications for dopamine agonist treatment <ul><li>drug of choice for hyperprolactinemic infertile women with ovulation dy...
Dopamine agonist treatment regimen <ul><li>เริ่มที่  dose  ต่ำก่อน และค่อยๆ เพิ่มขนาดยาจนกว่าจะ  euprolactinemia   </li></...
Result of dopamine agonist treatment <ul><li>normalizes and maintain normal prolactin level 60-85% of hyperprolactinemic w...
Side effects of dopamine agonist <ul><li>ส่วนใหญ่พบใน  2  สัปดาห์แรก  </li></ul><ul><li>Bromocriptine  จะ  stimulate D1 an...
Risks of dopamine agonist treatment <ul><li>No evidence that dopamine agonists pose any increase risk for spontaneous misc...
The end
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Induction Ovulation

5,167

Published on

Transcript of "Induction Ovulation"

  1. 1. จัดทำโดย นพ . ธีระยุทธ เต็มธนะกิจไพศาล อาจารย์ที่ปรึกษา รศ . นพ . กนก สีจร Seminar Induction of ovulation
  2. 2. <ul><li>Infertility : 1 year of unprotected intercourse without pregnancy </li></ul><ul><li>Primary infertility : no previous pregnancy has occurred </li></ul><ul><li>Secondary infertility : infertility + prior pregnancy, although not necessary a live birth </li></ul><ul><li>Fecundability is the probability of achieving pregnancy within a single menstrual cycle </li></ul><ul><li>Fecundity is the probability of achieving a live birth within a single cycle </li></ul><ul><li>Fecundability of the normal couple has 20-25% </li></ul><ul><li>90% of couples should conceive after 12 mo. Of unprotected intercouse </li></ul>
  3. 3. Cause of infertility <ul><li>1.male factor 25-40% </li></ul><ul><li>2.female factor 40-55% </li></ul><ul><li>3.both female and male factor 10% </li></ul><ul><li>4.unexplained infertility 10% </li></ul>
  4. 4. Cause of female factor <ul><li>1.ovulation dysfunction 30-40% </li></ul><ul><li>2.tubal or peritoneal factor 30-40% </li></ul><ul><li>3.unexplained infertility 10-15% </li></ul><ul><li>4.miscellaneous causes 10-15% </li></ul>
  5. 5. Diagnosis of anovulation <ul><li>ภาวะไม่ตกไข่ : อาการของผู้ป่วย โดยจะมีลักษณะของ irregular, unpredictable or infrequent menses </li></ul><ul><li>When anovulation is suspected but uncertain </li></ul><ul><li>-basal body temperature </li></ul><ul><li>-progesterone measurement </li></ul><ul><li>-urinary LH secretion </li></ul>
  6. 6. Basal body temperature <ul><li>Measured each morning, on awakening and before arising </li></ul><ul><li>Measured with an oral glass/mercury thermometer </li></ul><ul><li>Test of ovulation: based on thermogenic property of progesterone </li></ul><ul><li>Level of progesterone rise after ovulation so BBT increase </li></ul><ul><li>BBT in follicular phase 97.0-98.0 F then higher in luteal phase ( 0.4-0.8F ) and fall again to baseline just before or onset of mense </li></ul><ul><li>Call Biphasic pattern : ovulation </li></ul><ul><li>Thermogenic shift when progesterone > 5 ng/ml </li></ul><ul><li>Most fertile interval is 2 day after thermogenic shift </li></ul>
  7. 8. progesterone measurement <ul><li>Levels generally remain below 1 ng/ml during follicular phase </li></ul><ul><li>Rise slightly on the day of LH surge 1-2 ng/ml </li></ul><ul><li>Peak 7-8 day after ovulation then decline before mense </li></ul><ul><li>Level > 3 ng/ml  ovulation </li></ul>
  8. 9. urinary LH secretion <ul><li>LH has short half life and rapid clear in urine </li></ul><ul><li>Ovulation prediction kits or LH kits detect mid cycle LH surge in urine </li></ul><ul><li>Test positive in single day, occasionally on 2 consecutive days </li></ul><ul><li>Test must be done on daily, begin 2 or 3 days before surge </li></ul><ul><li>Logically, first morning void : ideal specimen </li></ul><ul><li>LH surge often begin in the early morning and are not detected in urine until several hr. later </li></ul>
  9. 10. urinary LH secretion cont. <ul><li>Ovulation generally follow within 14-26 hr. after detection of urine LH surge and almost always within 48 hr. </li></ul><ul><li>Interval of greatest fertility include the day of LH surge detection and following 2 days </li></ul><ul><li>The day after the first positive test is the one best day for times intercourse and artificial insemination </li></ul>
  10. 11. Evaluation before induction of ovulation <ul><li>ผู้ป่วยทุกคนที่มีปัญหาเรื่อง anovulation จะต้องทำการหาสาเหตุ สาเหตุอาจเกิดจาก thyroid disease, hyperprolactinemia, adrenal disease, pituitary or ovarian tumors, extremes of weight loss or exercise, polycystic ovary syndrome and obesity </li></ul><ul><li>chronic anovulation เพิ่ม risk ต่อการเกิด endometrial hyperplasia and neoplasm ดังนั้นควรทำ endometrial sampling กรณีที่มี irregular mense </li></ul>
  11. 12. Classification of ovulation disorders <ul><li>Group 1:hypothalamic-pituitary failure : hypothalamic amenorrhea ซึ่งอาจเกิดจาก stress, weight loss, exercise, anorexia nervosa and its variants, Kallmann syndrome and isolated gonadotropin deficiency แต่จะ ไม่รวม hypothalamic or pituitary mass lesion </li></ul><ul><li>Labs: low FSH and estrogen level และ normal prolactin concentration </li></ul>
  12. 13. <ul><li>Group 2:hypothalamic pituitary dysfunction </li></ul><ul><li>amenorrhea or oligomenorrhea with or without associated hyperandrogenism PCOS with anovulation </li></ul><ul><li>Labs: normal FSH, estrogen and prolactin concentration </li></ul><ul><li>Group 3:ovarian failure </li></ul><ul><li>amenorrhea </li></ul><ul><li>elevated serum FSH </li></ul>
  13. 14. Evaluation of other infertility factors <ul><li>Before ovulation induction should screening semen analysis because infertility จาก male factor พบมากถึง 20-40% และอาจพบเป็น coexist ร่วมกันได้ </li></ul><ul><li>preliminary evaluation with HSG or transvaginal ultrasonography when </li></ul><ul><li>- history of previous pelvic infection or surgery , ectopic pregnancy , inflammatory bowel disease , pelvic pain or other symptom of endometriosis or an abnormal physical examination </li></ul>
  14. 15. Evaluation of other infertility factors cont. <ul><li>older women : rapidly narrowing window of opportunity  evaluate all relevant infertility factors before treatment </li></ul><ul><li>induction ovulation ด้วย exogenous gonadotropin should preliminary evaluation </li></ul><ul><li>recommended : preliminary HSG and transvaginal ultrasonography when medical history or physical examination suspected coexisting uterine or tubal infertility factors, age over 35, and when ovulation induction required with exogenous gonadotropins </li></ul>
  15. 16. Evaluation of other infertility factors cont. <ul><li>laparoscopy when abnormal HSG or signs and symptom of advanced pelvic disease </li></ul>
  16. 17. Induction of ovulation <ul><li>Clomiphene citrate </li></ul><ul><li>Exogenous gonadotropins </li></ul><ul><li>Exogenous GnRH </li></ul><ul><li>D opamine agonists </li></ul>
  17. 18. Induction of ovulation with Clomiphene citrate <ul><li>Clomiphene citrate first synthesized in 1956 </li></ul><ul><li>approved for clinical use in United States in 1967 </li></ul><ul><li>anovulatory women who recieve clomiphene citrate : </li></ul><ul><li>-80% ovulation </li></ul><ul><li>-50% of ovulated conceived </li></ul>
  18. 19. Pharmacology of Clomiphene <ul><li>nonsteroidal triphenylethylene derivertive โดยมีทั้ง estrogen agonist and antagonist properties </li></ul><ul><li>Main act purely as an antagonist or anti-estrogen จะมี weak estrogenic action </li></ul><ul><li>metabolism ที่ตับ และขับออกทางอุจจาระ 85% จะถูกขับออกภายใน 1 สัปดาห์ </li></ul><ul><li>2 different stereoisomers : </li></ul><ul><li>1. enclomiphene 2.zuclomiphene </li></ul>
  19. 20. Mechanism of action <ul><li>compete กับ estrogen เพื่อแย่งจับกับ nuclear estrogen receptor </li></ul><ul><li>จับกับ receptor นานกว่า ทำให้ลดปริมาณ receptor โดยไป interfere receptor recycling </li></ul><ul><li>hypothalamus: การที่มี depletion ของ estrogen receptor ทำให้การ interpretation of estrogen level ผิดปกติไป โดยรับรู้ว่าลดลง ทำให้ลด estrogen negative feedback ไปกระตุ้นให้เกิด GnRH secretion  increase pituitary gonadotropin  drive ovarian follicular development </li></ul>
  20. 21. Indications for Clomiphene treatment <ul><li>traditional drug of choice for ovulation induction ใน anovulatory infertile women </li></ul><ul><li>มี evidence ของ endogenous estrogen production โดยดูจาก </li></ul><ul><li>1. clinical คือ oligomenorrhea, estrogen cervical mucus </li></ul><ul><li>2.serum estradiol determination (>40pg/ml) </li></ul><ul><li>3.normal menstrual response to progestational challenge </li></ul><ul><li>hypogonadotropic hypogonadism จะตอบสนองต่อ clomiphene ไม่ดี </li></ul>
  21. 22. Indications for Clomiphene treatment cont. <ul><li>Luteal phase deficiency : การ ใช้ clomiphene จะช่วยรักษาภาวะดังกล่าวได้โดยทำให้เกิด preovulatory follicular development ดีขึ้น </li></ul><ul><li>Unexplained infertility โดยเฉพาะคนที่อายุน้อยและมีระยะของ infertility สั้น ไม่ต้องการ aggressive treatment </li></ul><ul><li>Empiric clomiphene treatment จะมีประสิทธิภาพสูงขึ้นเมื่อใช้ร่วมกับ intrauterine insemination </li></ul>
  22. 23. Clomiphene treatment regimen <ul><li>Administer orally เริ่มต้นวันที่ 3-5 ของรอบเดือนที่เกิดขึ้นเอง หรือ progestin induced menses </li></ul><ul><li>amenorrheic women จะเริ่มให้ยาเมื่อพิสูจน์ได้ว่าไม่ตั้งครรภ์ </li></ul><ul><li>start dose 50 mg tablet daily 5 วัน และจะทำการเพิ่มอีก 50mg ใน cycle ถัดไปจนกว่าจะ ovulation </li></ul><ul><li>กรณีที่ dose ถึง 150 mg daily แล้วยังไม่ตกไข่ ควรพิจารณา aggressive therapeutic alternation </li></ul>
  23. 24. Monitoring Clomiphene treatment <ul><li>เหมือนกับที่ใช้ในการ evaluate anovulation </li></ul><ul><li>clomiphene induced ovulatory cycles ใน anovulatory women LH surge จะเกิดขึ้น 5-12 วัน หลังจากสิ้นสุดการรักษา </li></ul><ul><li>ส่วนใหญ่การตกไข่จะเกิดขึ้นในวันที่ 16-17 ของรอบเดือน </li></ul><ul><li>transvaginal ultrasound ช่วยในการบอกขนาด และจำนวนของ developing follicles และยังเป็น presumptive evidence ของ ovulation </li></ul><ul><li>combined treatment with clomiphene and IUI การใช้ transvaginal ultrasound : development of more than a single mature preovulatory follicles </li></ul>
  24. 25. Results of Clomiphene treatment <ul><li>successfully induce ovulation in approximately 80% of properly selected women </li></ul><ul><li>overall cycle fecundability is 15% ใน anovulation ที่ ovulate เมื่อได้รับ clomiphene treatment </li></ul><ul><li>Cumulative pregnancy rates of 70-75% can be expected over 6-9 cycles of treatment </li></ul><ul><li>clomiphene induce ovulation 3-6 cycles แล้วยังไม่ ovulate ควร infertility investigation ต่อ เพื่อ exclude any other infertility factors </li></ul>
  25. 26. Results of Clomiphene treatment cont. <ul><li>ในการรักษา luteal phase deficiency จะช่วยเพิ่ม luteal phase duration, serum progesterone concentration and cycle fecundability </li></ul><ul><li>Empirical clomiphene treatment has relatively little benefit, yielding cycle fecundability 5 % and only one additional pregnancy for every 40 cycles </li></ul><ul><li>Combined treatment with clomiphene and IUI achieves cycle fecundability between 8-10% and one additional pregnancy for every 15-20 treatment cycles </li></ul>
  26. 27. Side Effects of Clomiphene <ul><li>Minor side effects are common </li></ul><ul><li>transient hot flushes เกิด 10%,vasomotor symptoms, mood swing common, other mild or less common side effects include breast tenderness, pelvic pressure or pain, and nausea </li></ul><ul><li>Visual disturbance ( blurred or double vision, scotomata, light sensitivity ) are uncommon <2% but reversible </li></ul>
  27. 28. Peripheral Antiestrogenic effects of Clomiphene <ul><li>มีผลที่ peripheral sites in reproductive system ด้วย : endocervix, endometrium, ovary, ovum and embryo </li></ul><ul><li>Cervical mucus : cervical mucus production ลดลง </li></ul><ul><li>Endometrial growth and development : ยับยั้ง estrogen mediated endometrial growth แต่เป็นเพียง minor effect or ไม่เกิดผล </li></ul><ul><li>peak preovulatory endometrial thickness < 6mm ควรที่จะเปลี่ยนไปใช้ tamoxifen or letrozole </li></ul><ul><li>Ovary and embryo : ไม่พบว่ามีผลต่อ embryo หรือ ovum </li></ul>
  28. 29. Risks of clomiphene treatment <ul><li>multiple pregnancy : risk increased to 5-8 % </li></ul><ul><li>congenital anomalies: no substantial evidence to increases </li></ul><ul><li>miscarriage: no difference </li></ul><ul><li>ovarian hyperstimulation syndrome โดยทั่วไปอาการจะไม่รุนแรง เช่น transient abdominal discomfort, mild nausea, vomiting, diarrhea, and abdominal distention การรักษาเพียงแค่ supportive </li></ul><ul><li>breast and ovarian cancer: การใช้ fertility drug ใน nulliparous subfertile women จะ เพิ่ม incidence of borderline serous ovarian tumors but not with any invasive cancers </li></ul>
  29. 30. Treatment options after clomiphene failure <ul><li>Clomiphene failure คือ failure to ovulate in response to clomiphene treatment </li></ul><ul><li>Many clomiphene resistant anovulatory infertile women response to alternative or combination treatment regimen </li></ul>
  30. 31. <ul><li>Options include </li></ul><ul><li>1.longer duration of clomiphene treatment, (7-10 days VS standard 5 days treatment regimen) </li></ul><ul><li>2.adjuvant treatment with glucocorticoids or exogenous human chorionic gonadotropin </li></ul><ul><li>3.preliminary suppressive therapy(oral contraception) </li></ul><ul><li>4.insulin sensitizing agent(metformin) </li></ul><ul><li>5.aromatase inhibitors(letrozole) </li></ul><ul><li>6.combination treatment </li></ul><ul><li>7.surgery เช่น ovarian wedge resection </li></ul>
  31. 32. Extended course clomiphene treatment <ul><li>>50% ของคนที่ไม่ response ต่อ standard 5 day treatment regimen(150 mg daily) จะ ovulate after longer duration of clomiphene treatment (7-10 days) </li></ul>
  32. 33. Clomiphene and glucocorticoids <ul><li>จากหลายการศึกษาพบว่า สามารถ induce ovulation ในคนที่เป็น fail to response to clomiphene alone </li></ul><ul><li>most efficacious in women having elevated serum dehydroepiandrosterone sulfate ( DHAS ) concentration and also effective in those with normal DHAS and unselected populations of clomiphene resistant women </li></ul><ul><li>Mechanism of glucocorticoid action remain unclear </li></ul><ul><li>combined treatment 3-6 cycles แล้วยังไม่ได้ผล ควรหยุดการใช้วิธีดังกล่าว </li></ul>
  33. 34. Clomiphene and hCG <ul><li>Exogenous hCG สามารถใช้แทน LH surge </li></ul><ul><li>โดยเฉพาะเมื่อจะทำ IUI ในคู่สมรสที่เป็น unexplained infertility and with coexisting male factor </li></ul><ul><li>ใช้ transvaginal ultrasound เพื่อดูขนาดของ follicles ว่า mature for ovulation หรือยัง เพราะถ้าให้ hCG ไปโดยที่ follicles ยังไม่ mature follicles จะถูก induce atresia มากกว่า ovulation </li></ul><ul><li>peak preovulatory follicular diameter in successful clomiphene induced ovulatory cycles ranges between 18-30 mm(mean 25 mm) </li></ul><ul><li>Preovulatory follicle grows approximately 2 mm per day </li></ul>
  34. 35. Clomiphene and hCG cont. <ul><li>Combined treatment with clomiphene and IUI จะทำ insemination เมื่อ 1 วันหลังจากที่ detect ได้ว่ามี LH surge เนื่องจาก ovulation generally occurs 14-26 hrs after urinary LH surge detection </li></ul><ul><li>Exogenous hCG can be useful fail to detect the LH surge </li></ul><ul><li>Ovulation occurs 34-46 hrs after hCG injection ดังนั้น IUI usually performed approximate 36 hrs later </li></ul>
  35. 36. Preliminary suppressive therapy <ul><li>Anovulation เกิดจากการที่มี dysfunctional hypothalamic pituitary ovarian axis </li></ul><ul><li>long used oral contraceptive empirically to suppress the often elevated androgen level ในคนที่เป็น clomiphene resistant anovulatory women </li></ul><ul><li>จากการศึกษาพบว่า ovulation rate excess 70% and cumulative pregnancy rate over 50% </li></ul>
  36. 37. Insulin sensitizing agents <ul><li>Anovulation infertile women with PCOS and hyperinsulinemia มักจะไม่ตอบสนองต่อการใช้ clomiphene </li></ul><ul><li>การลดน้ำหนักอย่างเดียวมากกว่า 5% จะทำให้ ovulatory cycle กลับมาเป็นปกติ </li></ul><ul><li>ควรที่จะ screening for impaired glucose tolerance and diabetes </li></ul><ul><li>PCOS จะมี insulin resistance ดังนั้นการใช้ insulin sensitizing agent จึงมีบทบาทในการรักษา </li></ul><ul><li>Oral hypoglycemic drug การใช้ในคนไข้ที่เป็น DM จะช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือด ส่วนกรณีที่ไม่ใช่ ยาจะ ลดเพียงระดับ insulin level </li></ul>
  37. 38. Insulin sensitizing agents cont. <ul><li>การใช้ metformin alone ในผู้ป่วยที่เป็น PCOS ที่ไม่ตกไข่ พบว่าสามารถทำให้ตกไข่ได้สูงถึง 4 เท่า เมื่อเทียบกับไม่รักษา </li></ul><ul><li>metformin เป็น first line ในการรักษา PCOS with anovulation </li></ul><ul><li>adjuvant therapy ในคนที่เป็น clomiphene resistant anovulation </li></ul><ul><li>Metformin is commonly associated with gastrointestinal side effects including nausea, vomiting, abdominal clamp, and diarrhea </li></ul>
  38. 39. Letozole <ul><li>aromatase inhibitor </li></ul><ul><li>may be another potential option for clomiphene resistant anovulatory women </li></ul><ul><li>Mechanism of action: </li></ul><ul><li>Blocking action of enzyme aromatase to convert testosterone and androstenedione to estrogen </li></ul><ul><li>inhibit peripheral estrogen production and no direct peripheral antiestrogen effect </li></ul>
  39. 41. Laparoscopic ovarian drilling <ul><li>The technique involve multifocal ovarian cautery, diathermy, or laser vaporization ( approximate 10-20 sites per ovary ) </li></ul><ul><li>aimed to decreasing intraovarian and systemic androgen concentrations by ablating some of the hypertrophic stroma in polycystic ovaries </li></ul><ul><li>ผลเสียจากการทำ ovarian drilling คือ adhesion ทำให้ลด fertility function </li></ul><ul><li>40-90% of women have ovulated after laparoscopic ovarian drilling and at least half of those have conceived </li></ul>
  40. 42. Laparoscopic ovarian drilling cont. <ul><li>clomiphene resistant : ovarian drilling พบว่าจะทำให้การตอบสนองต่อ clomiphene and exogenous gonadotropin ดีขึ้น </li></ul><ul><li>treatment option in clomiphene resistant anovulatory infertile women </li></ul>
  41. 43. Induction of ovulation with Exogenous gonadotropins <ul><li>Exogenous gonadotropin have been used for more than 40 years to induce ovulation in gonadotropin deficient women and those who fail to respond to other </li></ul>
  42. 44. Indications for exogenous gonadotropin treatment <ul><li>1.hypogonadotropic hypogonadism </li></ul><ul><li>2.clomiphene resistant ovulation </li></ul><ul><li>3.unexplained infertility </li></ul>
  43. 45. hypogonadotropic hypogonadism <ul><li>drug of choice is menotropins contain both FSH and LH </li></ul><ul><li>LH is also required for normal steroidogenesis, luteinization, and ovulation </li></ul><ul><li>อาจมีปัญหา insufficient luteal phase support :premenstrual spotting, grossly short luteal phase, and endogenous LH less than 3 IU/L </li></ul><ul><li>การรักษาโดย luteal support : supplemental hCG ( 2,000-2,500 IU every 3-4 days ) or progesterone </li></ul>
  44. 46. clomiphene resistant ovulation <ul><li>exogenous gonadotropin is alternative choice </li></ul><ul><li>Clomiphene resistant anovulatory women with PCOS </li></ul><ul><li>Dose ที่ใช้ทั้ง hypogonadotropic hypogonadism และ clomiphene resistant anovulatory women with polycystic ovary syndrome generally respond to relatively low doses of gonadotropin level </li></ul><ul><li>luteal phase support in PCOS ไม่มีความจำเป็น </li></ul>
  45. 47. unexplained infertility <ul><li>วัตถุประสงค์เพื่อ increase cycle fecundity </li></ul><ul><li>ใช้เพื่อให้เกิด superovulation </li></ul><ul><li>ใช้ dose ยาในปริมาณที่สูง </li></ul><ul><li>luteal phase support นั้นไม่มีความจำเป็น </li></ul>
  46. 48. Exogenous gonadotropin treatment regimen <ul><li>1.Step-up regimen </li></ul><ul><li>2.Step-down regimen </li></ul><ul><li>3.Sequential treatment with clomiphene and gonadotropins </li></ul><ul><li>4. Adjavant treatment with GnRH agonists </li></ul><ul><li>5.Novel gonadotropin treatment regimens </li></ul>
  47. 49. 1.Step-up regimen <ul><li>Use in hypogonadotropic hypogonadism และ clomiphene resistant anovulation </li></ul><ul><li>เริ่มที่ dose ต่ำก่อนคือ 75 IU daily และค่อยๆเพิ่มจนกว่าจะได้ effective dose </li></ul><ul><li>หลังจาก 4-7 วันหลังได้ยา จะต้อง evaluate โดยดู serum estradiol level with or without transvaginal sonography </li></ul><ul><li>กรณีที่เป็น PCOS จะตอบสนองต่อ exogenous gonadotropin ได้ดีมาก แม้เพียงขนาดยาเล็กน้อย ดังนั้นจึงต้อง mornitor เร็วขึ้น </li></ul>
  48. 50. 1.Step-up regimen cont. <ul><li>Ovarian hyperstimulation เป็นภาวะที่พบบ่อย สามารถป้องกันได้โดยใช้ low slow treatment regimen </li></ul><ul><li>ปกติ gonadotropin stimulating span 7-12 วัน </li></ul><ul><li>PCOS จะใช้ low dose และ longer duration และการใช้ metformin ทั้งก่อนและขณะให้ gonadotropin จะช่วย improve response </li></ul>
  49. 51. 2.Step-down regimen <ul><li>เริ่มต้นที่ high dose ( 150-225 IU daily ) and decrease gradually </li></ul><ul><li>การใช้ regimen นี้จะทำเมื่อรู้ response threshold ของปริมาณยาแล้วจาก one or more previous stimulating cycles </li></ul>
  50. 52. 3.Sequential treatment with clomiphene and gonadotropins <ul><li>clomiphene resistant anovulation ร่วมกับ unexplained infertility จะมี benefit </li></ul><ul><li>Typical cycle involves a standard course of clomiphene treatment ( 50-100 mg daily ) followed by low dose FSH or hMG ( 75 IU daily ) beginning on the last day of clomiphene therapy or the next day </li></ul><ul><li>monitor คล้ายกับ standard gonadotropin stimulated cycles </li></ul>
  51. 53. 4. Adjavant treatment with GnRH agonists <ul><li>clomiphene resistant anovulation with PCOS : premature follicular luteinization during exogenous gonadotropin stimulation  higher incidence of spontaneous miscarriage </li></ul><ul><li>preliminary treatment with long acting GnRH agonist before exogenous gonadotropin stimulation : prevent premature luteinization </li></ul><ul><li>risk ในการเกิด poor luteal function เนื่องจากจะมี residual GnRH agonist induced LH suppression </li></ul>
  52. 54. 5.Novel gonadotropin treatment regimens <ul><li>normal ovulatory cycle : preovulatory follicular development are completed while FSH levels continue a steady decline </li></ul><ul><li>dominant follicle จะ highly sensitive ต่อ FSH ทำให้ development ดีขึ้น </li></ul><ul><li>smaller จะมี less FSH sensitivity follicle in cohort จะ atresia ไปในที่สุด </li></ul><ul><li>preovulatory phase : estrogen and FSH จะกระตุ้นให้มีการสร้าง LH receptor ที่ granulosa cell ที่ dominant follicle </li></ul>
  53. 55. 5.Novel gonadotropin treatment regimens cont. <ul><li>low doses of hCG or recombinant LH can selectively promote larger follicle growth </li></ul><ul><li>ประสบการณ์ในการใช้ remains quite limited </li></ul><ul><li>hypogonadotropic hypogonadism or PCOS : recombinant LH treatment (225-450 IU daily) during latter stages of follicular development can decrease the number of developing follicles </li></ul><ul><li>little effect on circulating progesterone and testosterone concentration and risk of causing premature luteinization or other adverse effect is low </li></ul>
  54. 56. Monitoring gonadotopin therapy <ul><li>To achieve ovulation but also avoid ovarian hyperstimulation and minimize the risk for multiple pregnancy </li></ul><ul><li>serial serum estradiol measurements and ovarian ultrasonography </li></ul>
  55. 57. Serum estradiol level <ul><li>โดยทั่วไป follicles ที่มีขนาดเล็กกว่า 10 mm จะสร้างปริมาณ estrogen ได้เล็กน้อย </li></ul><ul><li>estradiol จะสูงขึ้นเป็นแบบ exponential สูงขึ้นเป็น 2 เท่า ประมาณ 2-3 วันก่อนที่ follicle จะ mature </li></ul><ul><li>natural ovulatory cycle, estradiol peak 200-400 pg/ml just before LH surge </li></ul><ul><li>existing gonadotropin stimulation regimen, best results when estradiol concentration peak 500-1,500 pg/ml , pregnancy are rare at level below 200 pg/ml </li></ul>
  56. 58. ovarian ultrasonography <ul><li>antral follicles can be identified by cycle day 5-7 </li></ul><ul><li>dominant follicle emerges by day 8-12 </li></ul><ul><li>grows approximately 1-3 mm per day thereafter </li></ul><ul><li>most rapidly over 1-2 days immediately preceding ovulation </li></ul><ul><li>ขนาด follicle 20-24 mm จะเกิด LH surge </li></ul>
  57. 59. <ul><li>กรณีที่ได้ exogenous gonadotropin stimulating cycles : reach maturity at a smaller mean diameter </li></ul><ul><li>Follicle <14 mm rarely ovulate </li></ul><ul><li>15-16 mm ovulate 40% </li></ul><ul><li>17-18 mm ovulate 70% </li></ul><ul><li>19-20 mm ovulate 80% </li></ul><ul><li>all larger follicle will ovulate </li></ul>
  58. 60. <ul><li>Larger number of intermediate and small follicles also increase risk for ovarian hyperstimulation syndrome </li></ul><ul><li>ไม่ให้ hCG เมื่อมี risk ต่อ high multiple ovulation </li></ul><ul><li>goal of treatment is unifollicular ovulation </li></ul>
  59. 61. Result of exogenous gonadotropin treatment <ul><li>successfully induce ovulation in >90% either hypogonadotropic hypogonadism or clomiphene resistant anovulation </li></ul><ul><li>Hypogonadotropic hypogonadism </li></ul><ul><li>Cycle fecundity rate 25%, equal or greater than normal fertile women </li></ul><ul><li>Cumulative pregnancy rate after 6 mo. 90% </li></ul><ul><li>Clomiphene resistant anovulation </li></ul><ul><li>Cycle fecundity rate 5-15% </li></ul><ul><li>Cumulative pregnancy rate 30-60% </li></ul><ul><li>hyperandrogenic chronic anovulation have poorest prognosis </li></ul>
  60. 62. Result of exogenous gonadotropin treatment cont. <ul><li>Multiple pregnancy </li></ul><ul><li>spontaneous 1.25% </li></ul><ul><li>clomiphene induce 5-8% </li></ul><ul><li>gonadotropin 15-30% </li></ul><ul><li>Normal frequency of monozygotic twin 0.3-0.4%, increase 3 fold with exogenous gonadotropin </li></ul><ul><li>Incidence of spontaneous miscarriage in gonadotropin induced conception cycle is 20-25 %, moderately higher than general 15% </li></ul><ul><li>clomiphene and gonadotropin ไม่ทำให้เกิด congenital anomalies </li></ul>
  61. 63. Risks of exogenous gonadotropin treatment <ul><li>Multiple pregnancy </li></ul><ul><li>Ovarian hyperstimulation syndrome </li></ul>
  62. 64. Multiple pregnancy <ul><li>risk ต่อการเกิด twin 1.older aged 2.use of exogenous gonadotropin for ovulation induction 3.superovulation 4.ARTs </li></ul><ul><li>ภาวะแทรกซ้อน 1.preterm delivery 2.low birth weight 3.gestational diabetes 4.preeclampsia 5.associated with high infant morbidity and mortality </li></ul><ul><li>กรณีที่ ovarian stimulation มากเกินไป สามารถแก้ไขโดย </li></ul><ul><li>1.cycle cancellation </li></ul><ul><li>2.conversion to IVF and transvaginal aspiration of excess follicles </li></ul>
  63. 65. cycle cancellation <ul><li>withholding hCG เมี่อ </li></ul><ul><li>1.serum estradiol level rise above 900-1,400 pg/ml </li></ul><ul><li>2.ultrasonography reveals more than 4-6 follicles larger than 10-14 mm </li></ul>
  64. 66. <ul><li>กรณีที่เกิด high order multiple pregnancy มีแนวทางเลือกอยู่ 3 ทาง </li></ul><ul><li>1.termination of entire pregnancy แต่ไม่เป็นที่ยอมรับ </li></ul><ul><li>2.continuing pregnancy แต่ต้องยอมรับ risk ที่จะเกิด preterm birth, increase neonatal morbidity and mortality and long term disability </li></ul><ul><li>3.multifetal pregnancy reduction </li></ul>
  65. 67. Ovarian hyperstimulation syndrome <ul><li>สาเหตุ เกิดจาก </li></ul><ul><li>1.ovulation induction with exogenous gonadotropin </li></ul><ul><li>2.clomiphene induced cycle </li></ul><ul><li>3.spontaneous pregnancy associated with condition characterized by supraphysiologic concentration of hCG ( multiple gestation or molar pregnancy ) </li></ul>
  66. 68. Pathophysiology of Ovarian hyperstimulation syndrome <ul><li>ovary สร้างสารที่เป็น vasoactive substance เช่น vascular endothelial growth factor, element of renin-angiotensin system and other cytokine ทำให้เพิ่ม capillary permeability เกิด fluid shift from intravascular fluid to extravascular space </li></ul>
  67. 69. Risk factor of Ovarian hyperstimulation syndrome <ul><li>young age </li></ul><ul><li>low body weight </li></ul><ul><li>PCOS </li></ul><ul><li>higher dose of gonadotropin </li></ul><ul><li>previous episodes of hyperstimulation </li></ul><ul><li>increase with serum estradiol level and number of developing ovarian follicles </li></ul><ul><li>supplemental doses of hCG are administered after ovulation for luteal phase support </li></ul>
  68. 70. symptom <ul><li>Mild symptom </li></ul><ul><li>Moderate symptom </li></ul><ul><li>Severe symptom </li></ul>
  69. 71. Mild symptom <ul><li>characterized by ovarian enlargement, lower abdominal discomfort, mild nausea and vomiting, diarrhea, and abdominal distention </li></ul><ul><li>การรักษา oral analgesic and counselling to alert affected women to sign and symptoms of progressive illness </li></ul>
  70. 72. Modarate symptom <ul><li>persistent and worsening symptom or ascites ซึ่งบอกถึง progression of illness </li></ul><ul><li>การรักษา antiemetics and potent oral analgesics </li></ul><ul><li>สามารถดูแลได้เป็นแบบ OPD แต่ต้อง careful monitoring of daily weights and urinary frequency, serial examination to detect increase ascites, and laboratory evaluation of Hct., serum Cr. </li></ul>
  71. 73. Severe symptom <ul><li>uncommom เกิด 1% </li></ul><ul><li>severe pain, rapid weight gain, tense ascites, hemodynamic instability, respiratory difficulty, progressive oliguria and laboratory abnormality </li></ul><ul><li>Renal failure, ARDS, hemorrhage from ovarian rupture, and thromboembolic phenomenon are potential life threatening complication </li></ul><ul><li>การรักษา hospitalization : frequent evaluate of vital signs, daily weight, abdominal circ.,fluid intake and output and serial Hct., electrolytes, renal and liver function ให้การรักษาแบบ supportive treatment </li></ul>
  72. 74. Risk factor of ovarian hyperstimulation syndrome <ul><li>1.rapid rising of serum estradiol >2,500 pg/ml </li></ul><ul><li>2. พบว่ามี large number of small and intermediate sized ovarian follicles </li></ul><ul><li>fertility drugs use among nulliparous subfertility was associated with increase incidence of borderline serous ovarian tumor but not with any invasive cancer </li></ul><ul><li>no evidence that fertility drug use increases overall breast cancer risk </li></ul>
  73. 75. Induction of ovulation with exogenous GnRH <ul><li>GnRH therapy ต้องใช้ intravenous catheter for interval of 2-3 wk. or longer </li></ul><ul><li>pulsatile fashion </li></ul><ul><li>low risk ต่อการเกิด multiple pregnancy and ovarian hyperstimulation syndrome </li></ul>
  74. 76. Pharmacology and physiology of exogenous GnRH treatment <ul><li>GnRH is administer in continuous pulsatile fashion using portable, programmable minipump </li></ul><ul><li>IV or subcutaneous </li></ul><ul><li>IV form จะใช้ dose น้อยกว่า , less cost, more physiologic and more effective </li></ul><ul><li>rapid metabolized และมี terminal half-life 10-40 minutes after IV administration </li></ul><ul><li>IV form mimic pulsatile hypothalamic GnRH secretion </li></ul>
  75. 77. Indication for exogenous GnRH treatment <ul><li>anovulatory infertile women with hypogonadotropic hypogonadism </li></ul><ul><li>other ovulatory disorder แต่ประสิทธิภาพไม่ค่อยดี </li></ul><ul><li>PCOS </li></ul><ul><li>hyperprolactinemia กรณีที่ให้ dopamine แล้ว fail or can not tolerate </li></ul>
  76. 78. Exogenous GnRH treatment regimens <ul><li>most effective when administered intravenously in low doses ( 2.5-5.0 microgram/pulse ) at a constant interval ( every 60-90 min ) </li></ul><ul><li>กรณีที่ไม่ตอบสนองอาจจะ response ต่อ higher dose 10-20 microgram </li></ul><ul><li>เริ่มให้ที่ dose ต่ำๆ ก่อนแล้วค่อยๆเพิ่มขนาดยา </li></ul><ul><li>Primary hypogonadotropic hypogonadism : low dose 2.5 microgram/pulse ก็สามารถ induce ovulation ได้แต่ follicular phase LH concentration may remain lower than normal and luteal phase progesterone concentration are often reduced แต่ค่าทั้งสองจะกลับมาปกติเมื่อใช้ higher dose 5.0 micrgram/pulse </li></ul>
  77. 79. Exogenous GnRH treatment regimens cont. <ul><li>Secondary idiopathic hypogonadotropic hypogonadism เนื่องจากผู้ป่วยกลุ่มนี้จะ sensitive ต่อ GnRH therapy ดังนั้นควรเริ่ม GnRH ด้วย dose ต่ำก่อน </li></ul><ul><li>PCOS ควร pretreatment with long acting GnRH agonist ( daily subcutaneous administration ) for 6-8 wks. Immediately before starting pulsatile GnRH treatment </li></ul>
  78. 80. <ul><li>หลังจากที่มีการ ovulation แล้วจะต้อง support luteal phase ต่อโดย </li></ul><ul><li>1.GnRH therapy can continue at the same or slower pulse frequency every 120-240 min. </li></ul><ul><li>2.small dose of hCG : 2,000 IU every 3 days </li></ul><ul><li>3.exogenous progesterone </li></ul>
  79. 81. Monitoring exogenous GnRH treatment <ul><li>ไม่ต้อง monitor เนื่องจากโอกาสเกิด superovulation น้อย </li></ul><ul><li>อาจทำเพื่อดู time of ovulation </li></ul>
  80. 82. Results of exogenous GnRH treatment <ul><li>Ovulation rate 50-80% </li></ul><ul><li>Cycle fecundability 10-30% </li></ul><ul><li>Risk of multiple pregnancy in GnRH induced conception cycle is comparable to that associated with clomiphene treatment ( 5-8 %) </li></ul><ul><li>40-75% lower than that associated with exogenous gonadotropin therapy in anovulatory women (15%) </li></ul><ul><li>incidence of spontaneous miscarriage in exogenous GnRH induced conception cycles is 30 %, miscarriage rate are lowest in hypogonadotropic hypogonadism less than 20% and highest in PCOS >40% </li></ul>
  81. 83. Induction of ovulation with dopamine agonists <ul><li>Two most common bromocriptine and cabergoline </li></ul><ul><li>ergot alkaloid ที่ action mimic dopamine </li></ul><ul><li>Serum concentraton of bromocriptine peak 1-3 hr. after an oral dose of bromocriptine and very little remain in the circulation 14 hr. after administration </li></ul><ul><li>Cabergoline is a longer acting dopamine agonist with high affinity for dopamine receptor, A single dose of cabergoline effectively inhibit prolactin secretion 7 days or longer </li></ul>
  82. 84. Mechanism of action of dopamine agonists <ul><li>hyperprolactinemia จะทำให้ hypothalamic-pituitary-ovarian axis ถูกกด </li></ul><ul><li>Dopamine agonist จะ inhibit lactotrope prolactine secretion </li></ul>
  83. 85. Indications for dopamine agonist treatment <ul><li>drug of choice for hyperprolactinemic infertile women with ovulation dysfunction who wish to conceive </li></ul><ul><li>ภาวะ galactorrhea ที่มี normal serum prolactin level </li></ul><ul><li>>30% of PCOS can exhibit hyperprolactinemia การให้ dopamine agonist เป็น adjavant treatment ร่วมกับ exogenous gonadotropin treatment </li></ul><ul><li>pre-treatment ด้วย dopamine agonist ยังสามารถช่วยลด ovarian response ต่อ exogenous gonadotropin </li></ul>
  84. 86. Dopamine agonist treatment regimen <ul><li>เริ่มที่ dose ต่ำก่อน และค่อยๆ เพิ่มขนาดยาจนกว่าจะ euprolactinemia </li></ul><ul><li>begins with dose of 1.25-2.5 mg, administered at bedtime to more effectively suppress normal nocturnal increase in prolactine secretion </li></ul><ul><li>low dose ยังช่วยลด GI and cardiovascular side effect </li></ul><ul><li>Prolactin level decrease and stabilize shortly after treatment begin : ตรวจดูระดับ prolactin level อาจตรวจ 1 wk. after treatment </li></ul><ul><li>Cabergoline begins with dose 0.25 mg twice weekly, increase gradually thereafter about every 4 wk. until the effective dose is established </li></ul>
  85. 87. Result of dopamine agonist treatment <ul><li>normalizes and maintain normal prolactin level 60-85% of hyperprolactinemic women </li></ul><ul><li>Cyclic menses are restored 70-90%, usually within 6 wk. after treatment begin </li></ul><ul><li>Ovulatory cycle return 50-75% of treated women with or without tumors </li></ul><ul><li>Breast secretion typically diminish 6 wk. and complete cessation of galactorrhea generally takes about twice as long to achive </li></ul>
  86. 88. Side effects of dopamine agonist <ul><li>ส่วนใหญ่พบใน 2 สัปดาห์แรก </li></ul><ul><li>Bromocriptine จะ stimulate D1 and D2 receptor ส่วน cabergoline จะ highly affinity ต่อ D2 receptor </li></ul><ul><li>mild adrenergic side effects; dizziness, nausea, vomiting, nasal stuffiness, and orthostatic hypotension </li></ul><ul><li>ลดผลข้างเคียงของยาอาจจะ </li></ul><ul><li>1. low dose at start </li></ul><ul><li>2. taking medication with meal or snack </li></ul><ul><li>3. vaginal administration </li></ul>
  87. 89. Risks of dopamine agonist treatment <ul><li>No evidence that dopamine agonists pose any increase risk for spontaneous miscarriage or birth defects </li></ul>
  88. 90. The end

×