Virus Y Fármacos Antivirales

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Virus Y Fármacos Antivirales

  1. 1. Manuel Alejandro Hernández Raúl Guevara Builes QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL
  2. 2. PRINCIPIOS GENERALES <ul><li>Actividad Antivírica in vitro VS Efectos adversos </li></ul><ul><li>Espectro reducido=Blanco específico </li></ul><ul><ul><ul><li>Polimerasas, transcriptasas, integrasas </li></ul></ul></ul><ul><li>Generación de resistencia: mutaciones </li></ul><ul><ul><ul><li>Indican un mecanismo de acción específico </li></ul></ul></ul><ul><li>Respuestas inmunitarias: indispensables para recuperación </li></ul>
  3. 3. PRINCIPIOS GENERALES <ul><li>Virus resistentes: de pacientes inmunodeprimidos </li></ul><ul><ul><ul><li>Carga vírica importante </li></ul></ul></ul><ul><li>No ataque a virus no replicativos </li></ul><ul><li>Eficacia depende de concentración intracelular </li></ul><ul><ul><ul><li>Enzimas y proteinas del huésped. </li></ul></ul></ul><ul><li>Efectividad in vitro </li></ul><ul><ul><ul><li>Depende de muchos factores… </li></ul></ul></ul><ul><li>Espectro reducido=Blanco específico </li></ul><ul><ul><ul><li>Polimerasas, transcriptasas, integrasas </li></ul></ul></ul><ul><li>Generación de resistencia: mutaciones </li></ul><ul><ul><ul><li>Indican un mecanismo de acción específico </li></ul></ul></ul><ul><li>Respuestas inmunitarias: indispensables para recuperación </li></ul>
  4. 4. PRINCIPIOS GENERALES <ul><li>Ciertas características </li></ul><ul><ul><li>Inhiben procesos específicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Objetivo preferido: síntesis del material genético </li></ul></ul><ul><ul><li>Poco eficaces en la fase latente </li></ul></ul>
  5. 5. PRINCIPIOS GENERALES <ul><li>Respuestas inmunitarias del huésped </li></ul><ul><ul><li>Profilaxis en inmunodeprimidos </li></ul></ul><ul><ul><li>Reducen exposición antigénica viral </li></ul></ul><ul><ul><li>Potencian respuesta inmune </li></ul></ul>
  6. 6. PRINCIPIOS GENERALES <ul><li>Resistencia farmacológica </li></ul><ul><ul><li>Mutaciones en genoma viral </li></ul></ul><ul><ul><li>Favorecen: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Elevada carga </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Presión selectiva </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Elevada tasa de mutación </li></ul></ul></ul>
  7. 7. PRINCIPIOS GENERALES <ul><li>Administración </li></ul><ul><ul><li>Estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Aplicación tópica </li></ul></ul><ul><ul><li>Combinaciones con diferentes MDA </li></ul></ul>
  8. 8. <ul><li>Virus del herpes simple </li></ul><ul><li>(VHS) </li></ul>
  9. 9. CICLO VIRAL
  10. 10. ACICLOVIR
  11. 11. ACICLOVIR <ul><li>ESPECTRO </li></ul><ul><ul><li>VHS1, VHS2>>>>>>>>>>VZV>>>>CMV </li></ul></ul><ul><ul><li>Infección ACTIVA del EBV </li></ul></ul><ul><ul><li>Bueno con IFNs. </li></ul></ul><ul><ul><li>No altera rtas inmunitarias </li></ul></ul>
  12. 12. ACICLOVIR <ul><li>MECANISMO DE ACCIÓN </li></ul>
  13. 13. ACICLOVIR <ul><li>MECANISMO DE ACCIÓN </li></ul><ul><ul><li>Aciclovir Monofosfato 2-3 fosfato </li></ul></ul><ul><ul><li>Trifosfato de Aciclovir: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>[ ] 40-100 veces mayor en células infectadas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fosforilacion facilitada por TK </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Termina la cadena de ADN </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe la polimerasa viral </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe ADN polimerasa </li></ul></ul>Timidincinasa (TK) viral Cinasas celulares
  14. 14. ACICLOVIR <ul><li>RESISTENCIA </li></ul><ul><ul><li>VHS (>2-3-ug/mL) </li></ul></ul><ul><ul><li>Baja producción de TK (> observado) </li></ul></ul><ul><ul><li>Especificidad de sustrato alterada </li></ul></ul><ul><ul><li>Alteración en ADN polimerasa (<<<<) </li></ul></ul>
  15. 15. ACICLOVIR <ul><li>RESISTENCIA </li></ul><ul><ul><li>Hasta de 14 % en inmunodeprimidos </li></ul></ul><ul><ul><li>Recurrencias: más común por virus sensibles </li></ul></ul><ul><ul><li>VVZ resistente (>20-40 concentraciones inhibitorias) </li></ul></ul>
  16. 16. ACICLOVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>CPmáx: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>5-8,5 mcg/ml : dosis de 1 y 2 gr en adultos.  </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta con edad (¿< aclaramiento renal?) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>F: 15-20 % </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>55% con Valaciclovir </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>BP: <20 % </li></ul></ul>
  17. 17. ACICLOVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>LCR: 20 % de la del suero. </li></ul></ul><ul><ul><li>[leche] = 3 x [suero materno] </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½: 2,5-3 horas. 19,5 horas en anúricos </li></ul></ul><ul><ul><li>Reducir si Cl renal<50 ml/min. </li></ul></ul>
  18. 18. ACICLOVIR <ul><li>INTERACCIONES </li></ul><ul><ul><li>+ Zidovudina: sueño, letargo </li></ul></ul><ul><ul><li>Probenecid: aumenta la exposición en 48% </li></ul></ul><ul><ul><li>Cimetidina: aumenta la exposición en 27% </li></ul></ul><ul><ul><li>Puede afectar Cl renal de otros fármacos </li></ul></ul>
  19. 19. ACICLOVIR <ul><li>TOXICIDAD </li></ul><ul><ul><li>Pocas reacciones tópicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Efectos secundarios: erupción, diaforesis, hematuria, N, C </li></ul></ul><ul><ul><li>Síntomas de neurotoxicidad: 1-3 día pos tratamiento. </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Con [>25 mcg/mL] => Reducir concentración </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Oral puede generar neutropenia en lactantes </li></ul></ul><ul><ul><li>Clasificación B del embarazo. </li></ul></ul>
  20. 20. FAMCICLOVIR-PENCICLOVIR (NO POS)
  21. 21. FAMCICLOVIR-PENCICLOVIR <ul><li>ESPECTRO </li></ul><ul><ul><li>Herpesvirus (potencia similar a Aciclovir) </li></ul></ul><ul><ul><li>Inactivo contra VHS/VVZ deficientes en TK </li></ul></ul><ul><ul><li>Activo contra algunos mutantes: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>VHS/VVZ resistentes con TK/ADN pol alteradas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Algunas cepas VHS resistentes a foscarnet </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Penciclovir+lamivudina: inhibe VHB </li></ul></ul>
  22. 22. FAMCICLOVIR-PENCICLOVIR <ul><li>MECANISMO DE ACCIÓN </li></ul><ul><ul><li>Penciclovir Penciclovir trifosfato </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe ADN pol y ya . </li></ul></ul><ul><ul><li>Respecto al Aciclovir, el Penciclovir es: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Menos potente, más duradero </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>(T ½ intracelular: 7-20 hrs) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Más concentrado en células infectadas </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Posología menos frecuente </li></ul></ul>Enzimas celulares
  23. 23. FAMCICLOVIR-PENCICLOVIR <ul><li>RESISTENCIA </li></ul><ul><ul><li>Mutaciones en TK/ADN pol virales </li></ul></ul><ul><ul><li>Observada en 0,3% con herpes orolabial </li></ul></ul><ul><ul><li>No relacionada con aplicación clínica </li></ul></ul><ul><ul><li>Es mayor en inmunocomprometidos </li></ul></ul>
  24. 24. FAMCICLOVIR-PENCICLOVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>FAMCICLOVIR </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Buena absorción vía oral </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Profármaco de Penciclovir </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Conversión mediante desacetilación y oxidación </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>En pared intestinal e hígado </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Poco detectable en sangre y orina </li></ul></ul></ul>
  25. 25. FAMCICLOVIR-PENCICLOVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>PENCICLOVIR </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>F: 77 % V.O. (Famciclovir) ¡¡<5%!! Penciclovir </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>BP < 20% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Vd +/- (Agua corporal) x 2 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cp máx: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>1,6-1,9  g/mL si dosis: 250 mg </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>IV: 12  g/mL con 10 mg/Kg de Penciclovir </li></ul></ul></ul></ul>
  26. 26. FAMCICLOVIR-PENCICLOVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>PENCICLOVIR </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>T ½ : 2-3 hrs. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eliminación: filtración y secreción tubular activa </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cl no renal: +/- 30% (heces) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Si ClCr <30 mL/min: exposición incrementa 10 veces </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Reducir dosis en IR moderada-avanzada </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Exposición en ancianos: 40% mayor (< ClCr) </li></ul></ul></ul>
  27. 27. FAMCICLOVIR-PENCICLOVIR <ul><li>INTERACCIONES </li></ul><ul><ul><li>No hay unas clínicamente relevantes </li></ul></ul><ul><ul><li>Interacciones farmacocinéticas no importantes: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cimetidina, teofilina, alopurinol, digoxina, zidovudina </li></ul></ul></ul>
  28. 28. FAMCICLOVIR-PENCICLOVIR <ul><li>TOXICIDAD </li></ul><ul><ul><li>FAMCICLOVIR </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>C, N, astenia, diarrea (poca frecuencia) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Adultos mayores: erupción, urticaria, alucinaciones, confusión </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Seguridad/eficacia no establecida en <18 años </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Categoría B del embarazo </li></ul></ul></ul>
  29. 29. FAMCICLOVIR-PENCICLOVIR <ul><li>TOXICIDAD </li></ul><ul><ul><li>PENCICLOVIR </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Concentraciones muy elevadas: mutagénicas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Excreción en leche materna </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tópico: reacciones locales (aproximadamente 1%) </li></ul></ul></ul>
  30. 30. VALGANCICLOVIR-GANCICLOVIR (NO POS)
  31. 31. VALGANCICLOVIR-GANCICLOVIR <ul><li>ESPECTRO </li></ul><ul><ul><li>Herpesvirus </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe potentemente replicación del CMV </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Retinitis por CMV </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Ganciclovir: impide desarrollo del VHB </li></ul></ul>
  32. 32. VALGANCICLOVIR-GANCICLOVIR <ul><li>MECANISMO DE ACCIÓN </li></ul><ul><ul><li>Inhibe síntesis de ADN viral </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Retrasa elongación de ADN (fragmentos inactivos) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inhibe preferentemente ADN pol viral </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Ganciclovir Monofosfato 2-3 fosfato </li></ul></ul><ul><ul><li>[infectadas con CMV] = 10 x [no infectadas] </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½ intracelular de 3 fosfato: 16,5-24 hrs </li></ul></ul>TK/PT Enzimas celulares
  33. 33. VALGANCICLOVIR-GANCICLOVIR <ul><li>RESISTENCIA </li></ul><ul><ul><li>CI > 1,5-3  g/mL </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutaciones fosfotransferasas CMV : menor fosforilación </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutaciones en ADN pol viral </li></ul></ul><ul><ul><li>CMV resistente: ambas mutaciones </li></ul></ul>
  34. 34. VALGANCICLOVIR-GANCICLOVIR <ul><li>RESISTENCIA </li></ul><ul><ul><li>Mayor riesgo: exposición muy larga, inmunodepreimidos </li></ul></ul><ul><ul><li>Asociada a enfermedad invasiva </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Retinitis, neumonía, enteritis </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Sensibles a foscarnet y cidofovir </li></ul></ul><ul><ul><li>VHS resistente x 40 = Cepas silvestres </li></ul></ul>
  35. 35. VALGANCICLOVIR-GANCICLOVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>F V.O. (ganciclovir): 6-9% (con alimentos) </li></ul></ul><ul><ul><li>Cp máx: 0,9-1,2  g/mL (100 mg/cada 8 h) </li></ul></ul><ul><ul><li>Valganciclovir Ganciclovir </li></ul></ul><ul><ul><li>F V.O. ganciclovir: 60% (con valganciclovir V.O.) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cp máx: 5,9-6,7  g/mL </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>5 mg/Kg IV Cp máx: 8-11  g/mL </li></ul></ul>Esterasas
  36. 36. VALGANCICLOVIR-GANCICLOVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>Implante </li></ul></ul><ul><ul><li>intravítreo </li></ul></ul>
  37. 37. VALGANCICLOVIR-GANCICLOVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>BP: 1-2% </li></ul></ul><ul><ul><li>[LCR]: 24-70% de la plasmática </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½ elim: 2-4 hrs </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>IR grave: 28-40 hrs </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Eliminación: filtración glomerular, secreción tubular activa </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>ClCr < 80 mL/min: reducir dosis </li></ul></ul></ul>
  38. 38. VALGANCICLOVIR-GANCICLOVIR <ul><li>INTERACCIONES </li></ul><ul><ul><li>Puede aumentar toxicidad de didanosina </li></ul></ul><ul><ul><li>Antagoniza actividad de didanosina y zidovudina </li></ul></ul><ul><ul><li>+ citotóxicos/nefrotóxicos: mayor riesgo de mielosupresión </li></ul></ul><ul><ul><li>Zidovudina antagoniza efecto de Ganciclovir </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pues compiten por fosforilación </li></ul></ul></ul>
  39. 39. VALGANCICLOVIR-GANCICLOVIR <ul><li>TOXICIDAD </li></ul><ul><ul><li>25% suspenden tratamiento por toxicidad </li></ul></ul><ul><ul><li>Mielosupresión (contra ADN pol de VHS) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neutropenia (24-40%): segunda semana de tratamiento </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reversible con cese de medicamento </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>SNC: cefalea, convulsiones, coma </li></ul></ul><ul><ul><li>Asociado a diarrea y nefrotoxicidad </li></ul></ul>
  40. 40. VALGANCICLOVIR-GANCICLOVIR <ul><li>TOXICIDAD </li></ul><ul><ul><li>Otros: anemia, erupciones, anomalías hepáticas </li></ul></ul><ul><ul><li>Categoría C del embarazo </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreción en leche materna </li></ul></ul>
  41. 41. IDOXURIDINA (NDEC)
  42. 42. IDOXURIDINA <ul><li>Contra hespervirus y poxvirus </li></ul><ul><li>Derivados fosforilados: intervienen en procesos enzimáticos </li></ul><ul><ul><li>3-fosfatos: inhiben síntesis de ADN viral </li></ul></ul><ul><ul><li>Incorporación a ADN viral y celular </li></ul></ul><ul><li>Resistencia relacionada con tratamiento </li></ul><ul><ul><li>Queratitis por VHS ( tópico ) </li></ul></ul><ul><li>Efectos adversos: inmunodepresión, teratogénesis </li></ul>
  43. 43. IDOXURIDINA <ul><li>Cp máx: 0,1-0,4 ppm con uso tópico </li></ul><ul><ul><li>Dimetilsulfóxido (DMSO) favorece penetración y acción </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Efectos teratogénicos del DMSO </li></ul></ul></ul><ul><li>EU: uso en queratitis por VHS </li></ul><ul><ul><li>Muy eficaz en estadíos iniciales </li></ul></ul><ul><li>Reacciones adversas: dolor, prurito, edema palpebral </li></ul><ul><ul><li>Otros: sedación, náuseas, dermatitis generalizada, cefalea </li></ul></ul>
  44. 44. VIDARABINA (NDEC)
  45. 45. VIDARABINA <ul><li>Suprime placas causadas por VHS/VVZ </li></ul><ul><ul><li>A dosis de 3  g/mL </li></ul></ul><ul><li>Vidarabina 3-fosfato ADN pol viral </li></ul><ul><li>Incorporación a ADN viral </li></ul><ul><li>Inhibe otros sistemas enzimáticos celulares </li></ul><ul><li>No hay evidencias clínicas de resistencia </li></ul><ul><li>Excreción renal </li></ul>Enzimas celulares Acción
  46. 46. VIDARABINA <ul><li>Aplicación ocular: reacciones de hipersensibilidad </li></ul><ul><ul><li>Otros descritos: fotofobia, queratitis, epífora </li></ul></ul><ul><li>IV: en infecciones potencialmente mortales </li></ul><ul><ul><li>Encefalitis por VHS, VHS neonatal </li></ul></ul><ul><ul><li>VEB (infección crónica), varicela en inmunodeprimidos </li></ul></ul><ul><li>Oftálmica: tratamiento de queratoconjuntivitis por VHS </li></ul><ul><li>Usar si alergia/resistencia a idoxuridina </li></ul>
  47. 47. VIRUS HERPES SIMPLE <ul><li>ESQUEMA DE TRATAMIENTO </li></ul>
  48. 48. VIRUS HERPES SIMPLE <ul><li>ESQUEMA DE TRATAMIENTO </li></ul>
  49. 49. VIRUS HERPES SIMPLE <ul><li>ESQUEMA DE TRATAMIENTO </li></ul>
  50. 50. VIRUS HERPES SIMPLE <ul><li>ESQUEMA DE TRATAMIENTO </li></ul>
  51. 51. VIRUS VARICELA ZÓSTER <ul><li>ESQUEMA DE TRATAMIENTO </li></ul><ul><ul><li>Varicela Zóster </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Niños sanos: Aciclovir V.O. (20mg/kg 4 v/ día) X 5 días </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Niños inmunodeprimidos: Aciclovir I.V. (10mg/kg/cada 8h) x 7-10 días </li></ul></ul></ul>
  52. 52. VIRUS VARICELA ZÓSTER <ul><li>ESQUEMA DE TRATAMIENTO </li></ul><ul><ul><li>Herpes zóster </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sanos: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Acilovir (800 mg/ 5 v/d)x 7-10d </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Valaciclovir (1-3 gr/d) x 7d </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Famciclovir (500 mg 3 v/d) x 7d </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Inmunodeprimidos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Aciclovir I.V. (10 mg/kg c/8h en infusión de 1 hora) x 7-10días </li></ul></ul></ul></ul>
  53. 53. INFECCIONES POR VEB <ul><li>ESQUEMA DE TRATAMIENTO </li></ul><ul><ul><li>Reposo </li></ul></ul><ul><ul><li>Prednisona 40-60 mg/día x 2-3 días </li></ul></ul><ul><li>Leucoplasia vellosa bucal: </li></ul><ul><ul><li>Aciclovir 400-800 mg 5 veces al día </li></ul></ul>
  54. 54. <ul><li>Influenza </li></ul>
  55. 55. CICLO VIRAL
  56. 56. AMANTADINA-RIMANTADINA (NDEC)
  57. 57. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>ESPECTRO </li></ul><ul><ul><li>Virus Influenza A (<1 mcg/mL) </li></ul></ul><ul><ul><li>Acción Amantadina x (4-10) = Rimantadina </li></ul></ul><ul><ul><li>Mayor efectividad en politerapia </li></ul></ul><ul><ul><li>Tripanocidas (1  g/mL) </li></ul></ul><ul><ul><li>Otros virus ( 10-50  g/mL ) </li></ul></ul>
  58. 58. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>MECANISMO DE ACCIÓN </li></ul>Rev. chil. infectol. v.22 n.2 Santiago jun. 2005
  59. 59. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>MECANISMO DE ACCIÓN </li></ul><ul><ul><li>Inhibe descapsidación viral – ciclo replicativo temprano </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibe proteína M2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Evita cambios de pH </li></ul></ul><ul><ul><li>A >s [ ]s, efecto lisosomal importante </li></ul></ul><ul><ul><li>Efectos contra p7 del VCH </li></ul></ul>
  60. 60. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>RESISTENCIA </li></ul><ul><ul><li>CI> 100 veces </li></ul></ul><ul><ul><li>Sustituciones de aas en sitios críticos </li></ul></ul><ul><ul><li>Riesgo en inmunodeprimidos </li></ul></ul><ul><ul><li>Transmisión del virus resistente por cercanía </li></ul></ul><ul><ul><li>< 1% no tratados: virus resistente </li></ul></ul>
  61. 61. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>AMANTADINA </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cp máx: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>0,5-0,8 mcg/mL: 100 mg/2v/d en adultos.  </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Mitad de dosis en adultos mayores </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>BP: 67 % </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Vd: 4-5 L/Kg </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>T ½ elim: 12-18 horas ( corregir… ) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Aumenta hasta 2 veces = IR, > edad D </li></ul></ul></ul></ul>
  62. 62. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>AMANTADINA </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>[LCR]: 52-96% de las plasmáticas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reducir si Cl renal<50 ml/min. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eliminación: filtración glomerular </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Excreción por leche materna </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>T ½ elim: 12-18 horas ( corregir… ) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Aumenta hasta 2 veces = IR, > edad </li></ul></ul></ul></ul>
  63. 63. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>RIMANTADINA </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cp máx: 0,4-0,5 mcg/mL </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Dosis menores en ancianos </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No cambios significativos con edad </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>BP: 40% aproximadamente </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Vd: 12 L/Kg </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>[moco nasal] = 1,5 x [plasma] </li></ul></ul></ul>
  64. 64. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>RIMANTADINA </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hidroxilación, conjugación, glucuronidación excreción renal </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>T ½ elim: 24-36 hrs </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Aumenta +/- 55% en IR grave </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Excreción por leche materna </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Recomendación: dosis/2, si: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>ClCr < 10 mL/min </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Insuficiencia hepática con disfunción hepatocelular relevante </li></ul></ul></ul></ul>
  65. 65. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>INTERACCIONES </li></ul><ul><ul><li>OjO: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>+ antimuscarínicos, antidepresivos, antihistamínicos: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Aumenta riesgo de Efecto adverso SNC </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><li>Con Rimantadina </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cimetidina: aumenta 15-20% la Cp </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>ASA, paracetamol: baja en 10% la Cp </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>+TMP-SMX, triamtereno: disminuye Cl renal </li></ul></ul>
  66. 66. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>TOXICIDAD </li></ul><ul><ul><li>AMANTADINA </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis-dependiente, efectos reversibles, primera semana </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>TGI: hiporexia, nauseas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>SNC: insomnio, confusión, nerviosismo ( Parkinson… ) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>5-33% de las personas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neurotoxicidad grave si > 1-5 mcg/mL </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Convulsiones, coma, arritmias </li></ul></ul></ul></ul>
  67. 67. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>TOXICIDAD </li></ul><ul><ul><ul><li>Mejor tolerancia con 100 mg/d. Ancianos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>OjO: convulsiones previas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>A largo plazo: </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Edema periférico, ICC, retención urinaria </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Pérdida de la visión </li></ul></ul></ul></ul>
  68. 68. AMANTADINA-RIMANTADINA <ul><li>TOXICIDAD </li></ul><ul><ul><li>RIMANTADINA </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dosis-dependiente, poco abandono </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Menor riesgo SNC ( Parkinson… ) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ancianos toleran mejor los 100 mg/día </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>OjO: mortalidad y convulsiones </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Actividad anticolinérgica (altera dinámica de catecolaminas) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Categoría C del embarazo </li></ul></ul></ul>
  69. 69. OSELTAMIVIR (NO POS)
  70. 70. OSELTAMIVIR <ul><li>ESPECTRO </li></ul><ul><ul><li>Virus Influenza A y B </li></ul></ul><ul><ul><li>Actúa en neuraminidasas </li></ul></ul><ul><ul><li>Contra cepas resistentes a inhibidores M2 </li></ul></ul><ul><ul><li>No es citotóxico </li></ul></ul><ul><ul><li>Uso combinado: mayor efectividad contra influenza A </li></ul></ul>
  71. 71. OSELTAMIVIR <ul><li>MECANISMO DE ACCIÓN </li></ul>
  72. 72. OSELTAMIVIR <ul><li>MECANISMO DE ACCIÓN </li></ul><ul><ul><li>Inhibe la enzima neuraminidasa </li></ul></ul><ul><ul><li>Formación de agregados virales </li></ul></ul><ul><ul><li>Limita liberación viral en células infectadas </li></ul></ul><ul><ul><li>Limita diseminación en tracto respiratorio </li></ul></ul>
  73. 73. OSELTAMIVIR <ul><li>RESISTENCIA </li></ul><ul><ul><li>Mutaciones: neuraminidasa y/o hemaglutinina </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hemaglutinina: resistencia cruzada con neuraminidasa </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neuraminidasa: disminuye sensibilidad 30-1000 veces </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Comparados con los silvestres, los resistentes: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Son menos activos y menos estables </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Riesgo en inmunodeprimidos nada más </li></ul></ul>
  74. 74. OSELTAMIVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>VO: metabolismo TGI, hígado, sangre: </li></ul></ul><ul><ul><li>F: 80% </li></ul></ul><ul><ul><li>Cp máx (2-4 hrs): 35  g/mL (dosis: 75 mg) </li></ul></ul><ul><ul><li>(Exposición en adultos) x 1,25 = Exposición en ancianos </li></ul></ul>Carboxilato
  75. 75. OSELTAMIVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>BP: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Profármaco: 42% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Carbosilato < 5% </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>[TRS]: similar a la plasmática </li></ul></ul><ul><ul><li>T ½ elim: 6-10 hrs </li></ul></ul><ul><ul><li>Eliminación: secreción tubular activa y filtración glomerular </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reducir dosis si ClCr < 30 mL/min </li></ul></ul></ul>
  76. 76. OSELTAMIVIR <ul><li>INTERACCIONES </li></ul><ul><ul><li>+ probenecid: reduce Cl renal un 50% </li></ul></ul><ul><ul><li>Con AINES, antibióticos, antiácidos: no importantes </li></ul></ul>
  77. 77. OSELTAMIVIR <ul><li>TOXICIDAD </li></ul><ul><ul><li>VO (10-15%): náusea, emesis, molestias epigástricas </li></ul></ul><ul><ul><li>Síntomas TGI mejoran con alimentos </li></ul></ul><ul><ul><li>En ancianos: cefalea </li></ul></ul><ul><ul><li>Categoría C del embarazo </li></ul></ul>
  78. 78. ZANAMIVIR (NO POS)
  79. 79. ZANAMIVIR <ul><li>ESPECTRO </li></ul><ul><ul><li>Virus Influenza A y B </li></ul></ul><ul><ul><li>Actúa en neuraminidasas </li></ul></ul><ul><ul><li>Contra cepas resistentes a inhibidores M2 </li></ul></ul><ul><ul><li>No es citotóxico </li></ul></ul><ul><ul><li>Uso combinado: mayor efectividad contra influenza A </li></ul></ul>
  80. 80. ZANAMIVIR <ul><li>MECANISMO DE ACCIÓN </li></ul><ul><ul><li>Inhibe la enzima neuraminidasa </li></ul></ul><ul><ul><li>Formación de agragados virales </li></ul></ul><ul><ul><li>Limita liberación viral en células infectadas </li></ul></ul><ul><ul><li>Limita diseminación en tracto respiratorio </li></ul></ul>
  81. 81. ZANAMIVIR <ul><li>RESISTENCIA </li></ul><ul><ul><li>Mutaciones: neuraminidasa y/o hemaglutinina </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neuraminidasa: sustituciones en sitio activo </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Comparados con los silvestres, los resistentes: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Son menos activos y menos estables </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Riesgo en inmunodeprimidos principalmente </li></ul></ul>
  82. 82. ZANAMIVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>F VO < 5% </li></ul></ul><ul><ul><li>Polvo seco: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>15% en TRI </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>85%: orofaringe </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>T ½ elim pulmonar: 2,8 hrs </li></ul></ul><ul><ul><li>Cp máx: 0,04-0,05  g/mL </li></ul></ul>
  83. 83. ZANAMIVIR <ul><li>FARMACOCINÉTICA </li></ul><ul><ul><li>IV: T ½ elim: 1,6 hrs </li></ul></ul><ul><ul><li>90% sin cambios en la orina </li></ul></ul><ul><ul><li>No requiere ajuste de dosis </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhalada: dificultades en uso </li></ul></ul>
  84. 84. ZANAMIVIR <ul><li>INTERACCIONES </li></ul><ul><ul><li>Ninguna clínicamente importante </li></ul></ul>
  85. 85. ZANAMIVIR <ul><li>TOXICIDAD </li></ul><ul><ul><li>Mejora algunos índices pulmonares (VEF1, FEM) </li></ul></ul><ul><ul><li>Riesgo potencial de complicaciones pulmonares </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Empeoramiento de EPOC </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Broncoespasmo agudo </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>No recomendado a personas con neumopatía previa </li></ul></ul><ul><ul><li>Categoría C del embarazo </li></ul></ul>
  86. 86. INFLUENZA-ESQUEMA DE TRATAMIENTO
  87. 87. INFLUENZA <ul><li>ESQUEMA DE TRATAMIENTO </li></ul><ul><ul><li>Sintomático: LEV, oxígeno, analgésico, antipirético </li></ul></ul><ul><ul><li>Influenza A </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Amantadina 200mg/d x 3-7d </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Rimantadina (100 mg 2 veces/día) x 5 días </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Influenza A y B </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Zanamivir (10mg 2 veces al día) x 5 días </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Oseltamivir (75 mg 2 veces al día) x 5 días. </li></ul></ul></ul>
  88. 88. Indicaciones de vacuna contra influenza <ul><li>>65 años </li></ul><ul><li>Personas que viven en asilos, residencias, así como sus cuidadores </li></ul><ul><li>Personas con enfermedad cardiaca, respiratoria y metabólica </li></ul><ul><li>Embarazadas </li></ul><ul><li>Trabajadores de la salud </li></ul>
  89. 89. Antivirales usados en Hepatitis viral
  90. 90. <ul><li>Familia Hepadnaviridae . Virus DNA. </li></ul><ul><li>300 millones de infectados en el mundo. Colombia prevalencia de 1-10%. </li></ul><ul><li>Pre-S1, S2: adherencia, penetración  HBsAg </li></ul><ul><li>P: Transcriptasa inversa, Pol, cebador </li></ul><ul><li>X: replicación </li></ul>VHB
  91. 91. Marcador Utilidad HBsAg Infección aguda o crónica Anti-HBc IgM Infección aguda Anti-HBs Inmunidad Anti-HBc Marcador de prevalencia de infección DNA-VHB Marcador de replicación viral
  92. 92. <ul><li>Aguda: </li></ul><ul><li>HBsAg (desde 15 días hasta 2 meses) </li></ul><ul><li>IgM-HBc </li></ul><ul><li>HBeAg (replicación viral): no sintetizado en virus mutado </li></ul><ul><li>  </li></ul><ul><li>Antigua: </li></ul><ul><li>HBsAg </li></ul><ul><li>IgG-HBs </li></ul><ul><li>IgG-HBc: inmunidad adquida </li></ul>
  93. 93. Hepatitis B <ul><li>  Clínica: </li></ul><ul><li>Aguda: 90% mejoran, 10% crónicos  1% Falla hepática fulminante </li></ul><ul><li>Crónica: Aumento ALT/AST, HBeAg, ADN HB </li></ul><ul><li>10% cirrosis  5-7% carcinoma </li></ul><ul><li>Tratamiento: </li></ul><ul><li>Aguda: sintomática </li></ul><ul><li>Crónica: Lamivudina con IFN </li></ul><ul><li>  </li></ul>
  94. 94. INDICACIONES DE VACUNACIÓN PARA HEPATITIS B <ul><li>Vacunación sistemática en el PAI </li></ul><ul><li>Recién nacidos hijos de madres portadoras. </li></ul><ul><li>Pre-exposición en grupos de alto riesgo: </li></ul><ul><li>– Personal de la salud </li></ul><ul><li>– Personal y residentes de instituciones de discapacitados. </li></ul><ul><li>– Personas con varias parejas sexuales o con historia reciente de enfermedad de transmisión sexual. </li></ul><ul><li>– Consumidores de drogas por vía parenteral </li></ul><ul><li>– Hemofílicos y receptores de transfusiones sanguíneas frecuentes  </li></ul>
  95. 96. VHC <ul><li>Familia flaviridae </li></ul><ul><li>175 millones de portadores crónicos </li></ul><ul><ul><li>Colombia: 0.8-1% </li></ul></ul>
  96. 97. Hepatitis C <ul><li>Clínica </li></ul><ul><ul><li>Aguda: <5% </li></ul></ul><ul><ul><li>Crónica: 85%  20% desarrollan cirrosis tras 20 años  5% Cáncer </li></ul></ul><ul><li>Diagnóstico: </li></ul><ul><ul><li>ELISA </li></ul></ul><ul><ul><li>PCR </li></ul></ul><ul><li>Tratamiento: </li></ul><ul><ul><li>Aguda: IFN α </li></ul></ul><ul><ul><li>Crónica : IFN α , ribavirina </li></ul></ul>
  97. 98. Interferones <ul><li>Antivirales </li></ul><ul><li>Inmunomoduladores </li></ul><ul><li>Antiproliferativos </li></ul>
  98. 99. Producción <ul><li>Estímulos: </li></ul><ul><ul><li>Microorganismos </li></ul></ul><ul><ul><li>IL-1,2 </li></ul></ul><ul><ul><li>TNF </li></ul></ul><ul><li>IFN α , β  CMH-I Homología 30% </li></ul><ul><li>IFN γ  CMH-II </li></ul>
  99. 100. Mecanismo de acción <ul><li>Producción de proteínas: >25 </li></ul><ul><ul><li>Inhibición síntesis proteínas virales </li></ul></ul><ul><ul><li>Penetración </li></ul></ul><ul><ul><li>Ensamblaje </li></ul></ul><ul><li>Estimulan CMH-I, LT, NK </li></ul><ul><ul><li>Diferenciación a Th1 </li></ul></ul>
  100. 101. Interacciones <ul><li>Metabolismo citocromo P-450 </li></ul><ul><ul><li>Baja depuración de teofilina </li></ul></ul><ul><li>Aumenta riesgo de anemia por ribavirina </li></ul>
  101. 102. Toxicidad <ul><li>Leve: < 5 MU/día  síndrome pseudogripal, vómito, prurito </li></ul><ul><li>Granulocitopenia, trombocitopenia </li></ul><ul><li>Disfunción tiroidea </li></ul><ul><li>Arritmias, miocardiopatía reversible </li></ul><ul><li>IRA </li></ul><ul><li>Aumenta ALT/AST, TGC </li></ul><ul><li>Categoría C en embarazo </li></ul>
  102. 103. Uso clínico <ul><li>IFN α : pegilados (polietilenglicol) </li></ul><ul><ul><li>VHB: 5 MU/d o 5-10 MU S.C. 3 veces/sem </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Remisión >80% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>No respuesta: IFN β </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>VHC: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aguda: 5 MU/d x 4 sem… 3 veces/sem x 20sem </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Crónica: 180 ug/sem x 48sem </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Más ribavirina 1.000-1.2000 mg/d </li></ul></ul></ul></ul></ul>
  103. 104. Otros usos <ul><li>VPH: condiloma acuminado. Regresión de verrugas </li></ul><ul><li>VIH: Sarcoma de Kaposi  respuesta 10-40% </li></ul><ul><ul><li>SIDA: inhibidor de IFN </li></ul></ul>
  104. 105. Lamivudina <ul><li>Inhibidor de transcriptasa reversa-ADN polimerasa del VHB </li></ul><ul><li>POS </li></ul>
  105. 106. Uso clínico <ul><li>VHB: crónica </li></ul><ul><ul><li>100 mg/d v.o. x 1 año  Baja concentración viral 95-99% </li></ul></ul><ul><ul><li>Niños: 3mg/kg/d x 1 año </li></ul></ul><ul><li>IFN 10MU 3veces/sem x 16 sem  mayor seroconversión a HBeAg </li></ul><ul><li>VIH </li></ul>
  106. 107. Resistencia <ul><li>Mutaciones ADN polimerasa </li></ul><ul><li>Administración continuada del medicamento </li></ul><ul><ul><li>1 año (32%), 2 años (38%), 3 años (53%), 4 años (67%) </li></ul></ul><ul><ul><li>VHB resistente a lamivudina, sigue siendo sensible a Adefovir, Entecavir </li></ul></ul><ul><ul><li>VIH/VHB: resistencia 50% a 2 años, 90% a 4 años </li></ul></ul><ul><li>Resistencia cruzada: emtricitabina, clevudina, famciclovir </li></ul>
  107. 108. Toxicidad <ul><li>Aumenta ALT/AST después de tratamiento </li></ul><ul><ul><li>>500UI/mL en el 15% </li></ul></ul><ul><li>En general, buena tolerancia </li></ul>
  108. 109. Adefovir <ul><li>Nucleótido fosfonato acíclico análogo del AMP </li></ul><ul><li>No POS </li></ul><ul><li>Espectro: </li></ul><ul><ul><li>VHB </li></ul></ul><ul><ul><li>VIH </li></ul></ul><ul><ul><li>Poxvirus </li></ul></ul>
  109. 110. Farmacocinética <ul><li>Vida media: 5-18 horas </li></ul><ul><li>Baja unión a proteínas: <5% </li></ul><ul><ul><li>Eliminación renal </li></ul></ul>
  110. 111. Mecanismo de acción <ul><li>Adefovir AMP  ADP  ATP </li></ul><ul><ul><li>Inhibidor competitivo de polimerasa de ADN </li></ul></ul><ul><ul><li>Terminador cadena ADN </li></ul></ul><ul><li>> Afinidad por polimerasa ADN viral que huésped </li></ul><ul><li>Resistencia: </li></ul><ul><li>Mutación de polimerasa ADN  3.9 pacientes tras 144 semanas </li></ul>
  111. 112. Uso clínico <ul><li>VHB: resistente a lamivudina  respuesta similar a terapia conjugada </li></ul><ul><ul><li>Crónica: 10mg/d v.o. x 48 sem </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>HBeAS+ </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>HBeAg- </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Baja ADN viral, normaliza enzimas hepáticas, seroconversión </li></ul></ul></ul>
  112. 113. Toxicidad <ul><li>Renal: </li></ul><ul><ul><li>Difosfato inhibe AC renal </li></ul></ul><ul><ul><li>Altas dosis </li></ul></ul><ul><ul><li>>60mg/d x 20 sem  Síndrome Fanconi: eleva creatinina, baja P-, CHO3, glucosuria, proteinuria </li></ul></ul><ul><li>Hepática: aumenta enzimas hepáticas </li></ul><ul><li>Categoría C en embarazo </li></ul>
  113. 114. Ribavirina <ul><li>Análogo de guanosina </li></ul><ul><li>Espectro: </li></ul><ul><ul><li>VSR </li></ul></ul><ul><ul><li>Flavivirus </li></ul></ul><ul><ul><li>Influenza </li></ul></ul><ul><ul><li>Parainfluenza </li></ul></ul><ul><ul><li>Poxvirus </li></ul></ul><ul><ul><li>Coronavirus </li></ul></ul><ul><ul><li>Retrovirus </li></ul></ul><ul><ul><li>Adenovirus </li></ul></ul>
  114. 115. Farmacocinética <ul><li>Alimentos aumentan absorción y concentración máxima </li></ul><ul><li>Vida media: 37-79 horas </li></ul><ul><li>[LCR] 70% del plasma </li></ul><ul><li>[Plasma] en pacientes con VHC: 1-4ug/mL (4sem </li></ul><ul><ul><li>Trifosfato GR 40:1 plasma </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminución de Hb </li></ul></ul><ul><li>Eliminación renal 30-60% </li></ul><ul><ul><li>ERC: Dep Creat <50mL/min </li></ul></ul>
  115. 116. Mecanismo de acción <ul><li>Monofosfato de ribavirina interfiere en síntesis de GTP </li></ul><ul><ul><li>Incorpora a ARN  Mutagénesis letal (VHC) </li></ul></ul><ul><ul><li>Baja síntesis de ácidos nucleicos y proteínas </li></ul></ul><ul><li>Trifosfato de ribavirina inhibe ARN polimerasa </li></ul><ul><li>Aumenta apoptosis de células mononucleares humana </li></ul><ul><ul><li>No afecta función de PMN </li></ul></ul>
  116. 117. Uso clínico <ul><li>VHC: crónica: 600mg 2 veces/d </li></ul><ul><ul><li>Con IFN: mejor respuesta </li></ul></ul><ul><li>VRS: bronquiolitis, neumonía </li></ul><ul><ul><li>Exposición 2h 3 veces/d x 5d (ó 18h/d x 3-6 d) </li></ul></ul><ul><ul><li>No recomendado completamente: baja producción de IgA, IgE </li></ul></ul><ul><li>Influenza: dosis altas </li></ul>
  117. 118. Toxicidad <ul><li>Anemia: hemólisis extravascular dependiente de dosis </li></ul><ul><ul><li>Supresión de M.O. </li></ul></ul><ul><ul><li>>800mg/d  baja Hb 2-4g/dL en 4 sem </li></ul></ul><ul><li>Náusea, erupciones, irritación (aerosol) </li></ul><ul><li>Aumenta bilirrubina, hierro y ácido úrico </li></ul><ul><li>Categoría X en embarazo </li></ul><ul><ul><li>Anticoncepción 6 meses tras tratamiento </li></ul></ul>
  118. 119. Interacciones <ul><li>Zidovudina: antagoniza efecto anti VIH </li></ul><ul><li>ART: aumenta riesgo de daño mitocondrial y acidosis láctica </li></ul><ul><li>Warfarina: inhibe efecto </li></ul>
  119. 120. Citomegalovirus (CMV) <ul><li>De familia H erpesviridae, Betaherpesvirinae </li></ul><ul><li>ARNm </li></ul><ul><li>Infecta macrófagos, células epiteliales, fibroblastos </li></ul><ul><li>Causa defectos congénitos </li></ul><ul><li>Se reactiva en inmunosupresión </li></ul>
  120. 121. Esquemas de tratamiento <ul><ul><li>Retinitis por CMV </li></ul></ul><ul><ul><li>Ganciclovir i.v. 5 mg/kg cada 12h, infusión 1h x 14-21d </li></ul></ul><ul><ul><li>Valganciclovir v.o. 900mg 2 veces/día x 21 días </li></ul></ul><ul><ul><li>Cidofovir i.v. 5 mg/kg 1 semana dos semanas, semanas alternas </li></ul></ul><ul><ul><li>Foscarnet i.v. 60 mg/kg cada 8h, infusión 1-2h x 14-21d </li></ul></ul>
  121. 122. Fomivirsen <ul><li>Oligonucleótido antisentido fosforotioato </li></ul><ul><li>Espectro: </li></ul><ul><ul><li>Pacientes VIH positivos con retinitis por CMV sin respuesta a otros tratamientos (ganciclovir, cidofovir, foscarnet) </li></ul></ul>
  122. 123. Mecanismo de acción <ul><li>Inhibe replicación del CMV: complementa una secuencia de ARNm de región 2 del virus </li></ul><ul><ul><li>Codifica proteínas de regulación de expresión génica viral </li></ul></ul>
  123. 124. Uso clínico <ul><li>Retinitis por CMV: </li></ul><ul><ul><li>Intravítrea: 330 ug cada 2 sem x 2 sem, cada 4 sem </li></ul></ul><ul><li>Vida media de 55 horas </li></ul><ul><li>Metabolismo en ojo por exonucleasas </li></ul>
  124. 125. Toxicidad <ul><li>Iritis, uveítis, vitritis </li></ul><ul><li>Aumenta presión intraocular </li></ul><ul><ul><li>Precaución si recibió cidofovir 4 semanas antes </li></ul></ul>
  125. 126. Bibliografía <ul><li>MANDELL, Douglas y Bennett. Enfermedades Infecciosas, Principios y practica sexta edición, 2006 </li></ul><ul><li>Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapeutica. 11 edición. 2007. </li></ul><ul><li>HARRISON. Principios de Medicina Interna. 16ª Ed. 2007 </li></ul><ul><li>RESTREPO MORENO, Ángela. Fundamentos de Enfermedades Infecciosas. Editorial Corporación Investigaciones Biológicas (CIB). Sexta edición. 2003. </li></ul><ul><li>HARRISON. Principios de Medicina Interna. 17ª Ed. 2009 </li></ul><ul><li>Ministerio de Protección Social, Gobierno de la República de Colombia. Registro de Medicamentos POS </li></ul><ul><li>INVIMA, Ministerio de Protección Social, Gobierno de la República de Colombia. Información sobre Registros Sanitarios . </li></ul>
  126. 127. <ul><li>GRACIAS </li></ul>

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