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Farmacocinética Farmacodinamia

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  • 1. Farmacodinamia yFarmacocinética
    Gabriel Arcenio Londoño Zapata
    Noveno Semestre
    Medicina
    U de A
  • 2. Interacción Droga-Biosistema
    FARMACODINAMIA
    FARMACOCINETICA
    Farmacología
    Estudio de las sustancias que interactúan con sistemas vivientes a través de procesos químicos por medio de la unión a moléculas regulatorias que llevan a activación o inhibición de procesos normales de dicho sistema
    FARMACOLOGIA
    MEDICA
    TOXICOLOGIA
    FARMACOGENOMICA
  • 3. Autores Principales
    Droga: Sustancia que produce un cambio en la función biológica a través de su acción química
    Receptor: Componente celular regulador del sistema biológico que interactúa con la droga iniciando una cadena de eventos que se traducen en el efecto de la misma.
  • 4.
  • 5.
  • 6. Biodisponibilidad (∫)
    Fracción de la droga no modificada que alcanza la circulación sistémica tras la administración por cualquier tipo de ruta. Depende de:
    Ruta de Administración
    Grado de Absorción (F)
    Eliminación de Primer Paso
    Tasa de Extracción (Te)
    (∫) = F x (1 – Te)
  • 7. Biodisponibilidad (∫)
    Rutas de Administración
  • 8.
  • 9. Es el porcentaje de la droga que del sitio de administración llega a la sangre
    Naturaleza de la Droga
    Hidrofílico – Lipofílico
    Capacidad Absorción de la Ruta de Admón..
    Flujo sanguíneo, Superficie, pH
    Mecanismo de transporte
    Mecanismos contraregulatorios
    Glucoproteína P (MDR)
    Biodisponibilidad (∫)
    Grado de Absorción (F)
  • 10. Difusión pasiva
    Filtración
    Difusión facilitada
    Transporte activo
    Mecanismos de Transporte
  • 11. Depuración Primaria que se realiza antes de que la droga alcance por primer vez el torrente sanguíneo. Se encargan de ello
    Pared Intestinal (CYP3A4 sistémica)
    Secreciones Intestinales
    Circulación Porta
    Hígado
    Biodisponibilidad (∫)
    Eliminación de Primer Paso (Te)
    Te = D/Q (20cc/Kg/min)
  • 12. A
    a
    Volumen de Distribución (Vd)
    Volumen aparentemente necesario para contener una cantidad de un soluto en concentración homogénea entre 2 compartimentos que contengan un liquido (Sangre, Plasma, Agua, etc.)
    A > Vd > [Extravascular] y a – Distribución no homogénea
    Entre mas cercano sea el Vd a el Vol. sanguíneo la [plasmática] será mayor.
    ACT = 0.6L/kg
    LEC = 0.2L/kg
    Vol. Sanguíneo = 0.08L/kg y Vol. Plasma = 0.04L/kg
  • 13. Volumen de Distribución (Vd)
  • 14. Vida Media (t½)
    Es el tiempo requerido para que la cantidad de droga en el cuerpo se disminuya a la mitad durante la eliminación.
    “Regla de Oro“ 4t½ deben transcurrir después de comenzar un régimen de dosificación de un medicamento antes de que se vean los efectos. (Alcanzar el Estado Estable).
    El Estado Estable se logra cuando la velocidad de administración de la droga es igual a su eliminación, manteniéndose constantes los niveles plasmáticos.
  • 15. Curva de Estado Estable
  • 16. Depuración (CL)
    Cantidad de líquido que es limpiado de un soluto por unidad de tiempo. Fisiológicamente es considerada como la tasa en que una sustancia es removida o depurada del cuerpo.
    La tasa de eliminación sistémica, depende de la realizada por el riñón, el hígado y los demás órganos (Pulmones, endotelio, musculo, etc.)
  • 17. Cinéticas de Depuración
    Eliminación de primer orden:
    La tasa de eliminación es directamente proporcional a la concentración, por lo cual no es saturable.
    Eliminación de orden cero (Michaelis-Menten):
    La depuración varia dependiendo de la concentración y es saturable a medida que aumente esta (Etanol, Fenitoina y Aspirina).
    Eliminación dependiente de flujo:
    El principal determinante es el flujo sanguíneo del órgano depurador de la droga, es conocida como de alta extracción (Lidocaina, Meperidina, Morfina, Amitriptilina, Imipramina, Labetalol, Verapamilo)
    Tasa de Eliminación = CL x [plasmática]
  • 18. Cinéticas de Depuración
  • 19. Depuración Renal
    Mayor órgano depurador de sustancias
    Depende del FSR y la TFG
    La TFG disminuye con la edad (1% / años luego 30a) y con entidades como (IRC, IRA, ICC, HC, HTA, DM)
  • 20. Calculo de Función Renal (TFG)
    x 0.85
    si
    Cockroft-Gault CrCL= (140 – edad) x peso ideal
    72 x [Crp]
    • Peso ideal 50Kg + 0.9Kg x cm después de 1.52
    45.5Kg + 0.9Kg x cm después de 1.52
    • Peso ideal ajustado:Si el peso real es >30% del ideal
    = Peso ideal [0.4 x (peso actual – peso ideal)]
    No recomendada para pacientes en estados de aumento de líquidos, perdidas de extremidades, extremos de peso, embarazo, etc.
    No estandarización en Afroamericanos
  • 21. Formula MDRD = 1.86 x [Crp]-1.154 x Edad-0.203
    x 1.212 si Afroamericano
    x 0.742 si
    Ideal en estadios iniciales de la IRC
    Difícil Manejo
    Calculo de Función Renal (TFG)
  • 22. Ajuste Renal
    Si ≈100% depuración renal
    Intervalo de dosis: Intervalo normal x CrCL normal
    Dosis de ajuste: Dosis normal x
    CrCL normal
    CrCL paciente
    CrCL paciente
  • 23. Ajuste Renal
    • Si <100% depuración renal
    • 24. Intervalo de dosis: Intervalo normal x 1
    • 25. Dosis de ajuste: Dosis normal x
    f: Fracción excretada por el riñón
    Kf: Relación entre CrCL paciente / CrCL normal
    f(Kf – 1) + 1
    [f(Kf – 1) + 1]
  • 26. Depuración HepáticaBiotransformación
    Proceso a través del cual varios sistemas enzimáticos modifican las estructuras moléculas de las drogas dando lugar a otros productos de transformación llamados metabolitos con o sin actividad biológica.
  • 27.
  • 28. Fase I
  • 29. Fase I
  • 30. Fase I
  • 31. Sistema Microsomal de las Monooxigenasas (CYP450)
  • 32. Subtipos de CYP450
    15%
    4%
    20%
  • 33. Subtipos de CYP450
    5%
    10%
    30%
  • 34. Fase II
  • 35. Depuración Biliar
    Cefoperazona
    Dizepam
    Doxiciclina
    Digoxina
    Estradiol
    Testosterona
    Espironolactona
    Lovastatina
  • 36. Recirculación Entero-Hepática
    ACO
    Morfina
    Imipramina
    Testosterona
    Leflunomida
    Indometacina
  • 37. Relevancia Clínica del Metabolismo hepático
    Diferencias individuales
    Factores Genéticos
    Edad (Fase II)
    Sexo ( &lt; )
    Dieta
    Ambiente
  • Concentración Blanco Aplicación Clínica
    Ventana Terapéutica – Estado Estable (ss)
    Dosis de mantenimiento
    Ss: Velocidad de Admón. = Tasa de Eliminación
    Según Ruta de Admón.
    VAss= CL x Cb
    Tasa de Eliminación = CL x [plasmática]
    VAruta= VA / ∫
    Dm = VA x Intervalo
  • 51. Dosis de Carga Aplicación Clínica
    Para medicamentos con T½ largas en donde el estado estable se demora en alcanzar
    Lograr la Cb en un tiempo 0
    Depende de la Vd
    Si es única dosis
    Si es dosis intermitente
    Dc = Vd x Cb
    Dc = VA x FA
    FA = 1 / fracción perdida en un intervalo de dosis
    1 - Fracción que permanece
  • 52. Ejercicio 1
    1 tableta de 300 mg de carbonato de litio contiene 8.12 mEq de litio.
    CL= 0.35 mL/min x kg. Vd=0.66 L x kg. T½=22 horas. ∫= 100%.
    Pte 45 años, 1.75 m, 70 kg, Dx TAB fase maniaca requiere carbonato de litio.
    ¿Dm cada 12 horas para obtener [1 mEq/L]ss?
    ¿Tiempo de espera para determinar litemia?
    ¿Dc para obtener una [1 mEq/L]?
    Transcurrido un tiempo admón. la dosis calculada de una litemia de 0.7 mEq/L; ¿cuál es la CL del pte y cuál debe ser la Dm corregida para [1mEq/L]ss?
  • 53. Ejercicio 1
    1 tableta de 300 mg de carbonato de litio contiene 8.12 mEq de litio.
    CL= 0.35 mL/min x kg. Vd=0.66 L x kg. T½=22 horas. ∫= 100%.
    Ejercicio 1
    Dm = VA x intervalo
    Dm = CL x Cb x Intervalo
    Dm = 24.5 mL/min x 1 mEq/L x 12h
    1.47 L/h
    Dm = 17.64 mEq 2.17 tabs de 300mg de Litio
    “Regla de Oro”
    Dc = Vd x Cb
    Dc = 46.2L x 1mEq/L
    Dc = 46.2mEq 5.7 tabs de 300mg de Litio
  • 54. 1 tableta de 300 mg de carbonato de litio contiene 8.12 mEq de litio.
    CL= 0.35 mL/min x kg. Vd=0.66 L x kg. T½=22 horas. ∫= 100%.
    Ejercicio 1
    Dm = CL x Cb x Intervalo
    CL = Dm
    Cb x Intervalo
    CL = 17.64 mEq
    = 2.1 L/h = 35mL/min
    8.4 mEq x h/L
    Dm = 2.1L/h x 1 mEq/L x 12h
    Dm = 25.2mEq 3.1 tabs de 300mg de Litio
  • 55.
  • 56.
  • 57.
  • 58.
  • 59. FARMACODINAMIA
  • 60. Mecanismos de Señalización
  • 61. Receptores intracelulares
    Ligando: Derivados Esteroles
    R acoplados a proteínas reguladoras (Hsp90 )
    Proteínas de choque térmico
    R-L: Unión a ADN
    Regiones promotoras
    Activación transcripcional
  • 62. Receptores con actividad enzimática
    Dimerizados en su mayoría
    Actividad Cinasa contra moléculas internas
    “Segundos mensajeros”
    Activación Transcripcional
    • Mecanismo de acción de citoquias, factores de crecimiento, etc.
  • Receptores con actividad enzimática
    Dimerizados en su mayoría
    Actividad Tirosina-Treonina-Cinasa contra región interna del receptor
    Regulación transcripcional, enzimática
    • Mecanismo de acción de factores de crecimiento, insulina, etc.
  • Canales Iónicos
    Unión de cadenas proteicas dando lugar a un poro en la membrana celular que media el transporte de aniones (Cl-),cationes (K+, Ca+, Na+)
    • Principal mecanismo de acción de neurotransmisores de SNC (5-HT, GABA, AChn, etc.)
  • Receptores asociados a Proteinas G
    Principal Mecanismo de acción de los receptores del organismo humano
    Complejo sistema activador intracelular
    Sistema efector diferente al receptor
    Adenilciclasa – AC
    Guanilciclasa – GC
    Efecto por medio de
    Segundos Mensajeros
    SNA (adrenérgicos α-β, AChm)
  • 63. Segundos Mensajeros
  • 64. Regulación de Señalización
    Autofosforilación de región interna unidora de proteína G que es secuestrada por la β-arrestina
  • 65. Regulación de Señalización
    Endocitosis del receptor para degradación o desensibilización por caveolina, clatrina, etc.
  • 66. Lugares de Unión
    Receptores
    Sitios de unión inerte
    Albumina (Fenitoína, Salicilatos, Disopiramida)
    α1 Glicoproteína Acida (quinidina, lidocaína, propanolol)
    Globulinas unidoras de hormonas (Tiroideas, esteroideas)
    Tejidos
    Vesículas de almacenamiento
    Depósitos (Graso, Magro)
  • 67. Ligando
    Antagonista
    Químico
    Fisiológico
    Farmacológico
    Competitivo
    No competitivo
    Irreversible
    Reversible
    Agonista
    Parcial
    Total
    Inverso
  • 68. Interacción Ligando-Receptor
    Caracteristicas Individuales
    Selectividad-Afinidad
    Tipo de Unión
    Covalente
    Electrostática
    Interacción iónica
    Puentes de Hidrógeno
    Van derWaals
    Hidrofóbica
  • 69. Curva Dosis-Respuesta
  • 70. Curva Dosis-Unión a Receptor
  • 71. Curvas Logarítmicas Graduales
    Receptores de Reserva:
    Si Kd&gt;EC50
  • 72. Interacción Droga-Droga Efecto
    Agonista + Antagonista Competitivo
    Agonista + Antagonista no Competitivo
    Agonista Parcial
  • 73. Antagonismo Competitivo
  • 74. Antagonismo no Competitivo
  • 75. Agonista Parcial
  • 76. Agonista Parcial
    Su Eficacia es siempre menos que la de un total
    Su Potencia por el contra-
    rio puede ser igual, menor o
    Mayor que la de un total.
    Mecanismo de acción de
    Propanolol
  • 77. Curva Dosis-Respuesta Gradual
    Potencia:
    B&gt;A&gt;C&gt;D
    Eficacia:
    A=C=D&gt;B
    Sensibilidad:
    D&gt;C=A=B
  • 78. Curva Dosis-Respuesta Cuantal(Curva Dosis-Porcentaje)
    Índice Terapéutico:
    TD50
    Ventana Terapéutica:
    ED0 – TE0
    ED50
    Percent requiring dose for a toxic effect
    TD50
  • 79. Interacciones Medicamentosas
    Modificación de la acción en un sistema biológico de una droga por otra sustancia, en dicho caso, de un medicamento a otro, tanto en su farmacodinamia como en su farmacocinética
    In vitro se habla de incompatibilidad farmacológica
    Hay mayor riesgo en la adultez mayor tanto por la edad como por la “polifarmacia”.
  • 80. Tipos de Interacciones
    Aditivas: El efecto de 2 drogas es igual a la suma de sus efectos por separado
    Antagónicas: El efecto de 2 drogas es menor a la suma de sus efectos por separado
    Sinérgicas: El efecto de 2 drogas es mayor a la suma de sus efectos por separado
  • 81. Interacciones farmacocinéticas
    Absorción:
    Unidores de drogas
    Resinas (Esteroles, Leflunomida)
    Antiácidos (Glucósidos, Imidazoles, Quinolonas, Tetraciclinas)
    Ca++ (Antibioticos, Vitaminas, Minerales)
    Moduladores de motilidad intestinal
    Metoclopramida
    Antimuscarinicos
    Bombas (Glucoproteina P)
    Jugo de Toronja
  • 82. Interacciones farmacocinéticas
    Distribución:
    Desplazamiento de Proteínas plasmáticas
    Sulfas (Metotrexate, Fenitoína, sulfonilureas, warfarina)
    Desplazamiento del Tejido de Unión
    Quinidina (Digoxina)
    Cambio de Vd
    Diuréticos (Aminoglicósidos, Litio)
    Función Renal:
    Disminución de FSR (β-Bloqueadores)
    Inhibición de Mecanismo de transporte
    Aspirina (Acido Úrico)
  • 83. Depuración:
    Inducción Metabolismo
    RFP, CBZ, FNT, FBT
    Inhibición Metabolismo
    CMT, IMDZ, DSF, Macrólidos, Sulfas, antirretrovirales)
    Disminución del flujo sanguíneo
    Propanolol (Morfina, Verapamilo
    Aumento de Almacenamiento
    IMAOs (Anfetaminas, fenilpropanolona)
    Interacciones farmacocinéticas
  • 84. Interacciones farmacodinámicas
    Efecto Opuesto:
    β-Bloqueadores (FC) – (Broncoconstricción) β2-Ago
    β-Adrenérgicos (↑FC) – (↓FC) Colinérgicos muscarínicos
    AINEs (HTA - antinatriuresis) – (anti-HTA) IECAs
    Efecto Aditivo:
    ADT + Anti-H 1ra generación (Anti-colinérgicos)
    Sedante-Hipnótico + Alcohol (Depresión SNC)
    Warfarina + ASA (anti-plaquetario); Quinidina (anti-trombinémico); trombolíticos (act. plasminógeno); T4 (catabolismo de fcs de coagulación)
    Sinergismo terapéutico (TMP+SMX; β-Lactámico + β-Lactamasa)